（应用化学专业论文）钳形类肽分子及金属配合物的合成与性质研究.pdf

南开大学硕士掌位论二毛 摘要 具仿生功能的化合物的设计合成及识别性能研究是超分子化学前沿领域富于挑战性 的课题之一。钳形( c l e f tt y p e ) 化合物以它们在分子识别方面的特殊性质，近年来引起了1 泛地的研究兴趣。主要由天然氨基酸组成的类肽是一类特殊的主体分子，因其生命相关的 特性从发现至今已在离子识别和自组装方面取得了意义重大的研究成果。本文尝试将钳形 化台物和类肽的优势结合起来，设计将天然氨基酸引入钳形化合物体系，合成了一类新型 主体分子，并初步研究了它们对离子的识别效果。另外，合成了以上主体分子的过渡金属 配合物，通过顺磁手段进行了研究。取得了一些初步的研究成果。 本文主要包括以下内容： 一设计合成了4 个含不同l 一氨基酸的双s 系列钳形类肽化合物1 a 一1 d ；5 个含不同l 氨基酸的双n 系列钳形类肽化合物2 a 一2 e ，主要化合物均经过了h n m r 鉴定和质谱、 元素分析的测试。另外，合成了7 个上述主体分子化合物的过渡金属配合物4 a 4 ， 配合物用i r 、m s 进行了鉴定分析。同时，我们在肽合成过程中，优化了反应方法， 简化了反应路线，达到了提高产率，减少污染的目的。 _ ：用紫外可见光谱滴定法研究了1 a 1 d 及2 a 一2 e 在乙腈溶液中对卤素负离子、磷酸 二氢根负离子及过渡金属阳离子的识别能力。发现：双s 、双n 两系列钳形类肽对负 离予没有识别能力；双s 系列中1 b 能高度选择性的识别过渡金属中的铜离子：双n 系列钳形类肽均对过渡金属中铜、镍离子有识别能力，但是和钴离子没有作用。不能 u 别负离子可能是由于主体分子中骨架有定柔性，所以多个氢键不能形成对客体负 离子的协同作用。双n 系列与双s 系列相比对过渡金属离子有较强的络合能力，可见 杂原子氮在主体分子识别过渡余属离子过程中起着重要作用，它们首先络合金属离 子，稳定主体分子构型后，其它络合位点协同作用，完成了对金属离子的识别。 三我们用顺磁手段对合成的顺磁性过渡金属铜( | | ) 配合物进行了研究，结果发现双n 系列钳形类肽金属配合物的顺磁谱基本相同，显现正常轴对称特征的e s r 谱，g ，gn 可判定为平面正方形铜( 1 1 ) 配合物。而双s 系列中l b 与铜离子形成的金属配合物顺磁 谱有与其他金属配合物不同的顺磁信号，观测得到典型的倒置谱，即平行弱峰出现于 高场部位，而垂直强峰出现在波谱的低场部位，其g ，g 上，可判定为压缩畸变八面体 铜配合物。 关键词：分子钳类肽分子识别紫外滴定顺磁 南开大掌硕士掌位论文 a b s t r a c t t h es t u d yo nm o l e c u l a rr e c o g n i t i o no fc o m p o u n d sw i t hb i o n i c sf u n c t i o ni so n eo ft h e f r o n t i e r si ns u p r a m o l e c u l a rc h e m i s t r y m o l e c u l a rt w e e z e r sr e c e i v ei n t e r e s tf r o maw i l dr a n g eo f c h e m i s t sd u et ot h e i rp a r t i c u l a r p r o p e r t i e s i nm o l e c u l a rr e c o g n i t i o n p s e u d op e p t i d e si sa p a r t i c u l a rf a m i l yo fh o s tm o l e c u l e sw h i c hi sm a i n l ym a d eu po fn a t u r a la m i n oa c i d d u et o t h e i rb i o r e l e v a n c e ，g r e a ta c h i e v e m e n t so fp s e u d op e p t i d e sh a db e e nm a d ei ni o nc o m p l e x a t i o n a n ds e l f - a s s e m b l y ，i nt h i sw o r k ，w ea r e t r y i n gt oc o m b i n e t h ea d v a n t a g e so fm o l e c u l a rt w e e z e r s a n d p s e u d op e p t i d e s w es y n t h e s i z e dan o v e l f a m i l y o fh o s tm o l e c u l e sb yi n c o r p o r a t i n g l - a m i n oa c i di n t ot h em o l e c u l a rt w e e z e r s ，a n di n v e s t i g a t e dt h e i rb i n d i n ga b i l i t yt o w a r d sv a r i o u s g u e s tm o l e c u l e s i na d d i t i o n ，w es y n t h e s i z e d af a m i l yo ft r a n s i t i o nm e t a lc o m p l e x e sa n d i n v e s t i g a t e dt h e i re s ra b i l i t y t h em a j o r c o n t e n t sa r ef o l l o w s 1 w ed e s i g n e da n ds y n t h e s i z e d4l a m i n oa c i db e a r i n gd o u b l e sm o l e c u l a rt w e e z e r s ，la - ld ； a n d5l a m i n oa c i db e a r i n gd o u b l e nm o l e c u l a rt w e e z e r s ，2 a - 2 e t h em a i nc o m p o u n d s w e r ea l lr e c o g n i z e db y1 h n m r s p e c t r u ma n de x a m i n e dt h r o u g hm ss p e c t r u ma n d e l e m e n t a l a n a l y s i s 1 1 1a d d i t i o n ，w es y n t h e s i z e daf a m i l yo f t r a n s i t i o nm e t a lc o m p l e x ，w h i c hw e r ea l l e x a m i n e dt h r o u g hi rs p e c t r u ma n dm ss p e c t r u m t h e s y n t h e t i c m e t h o d so ft a r g e t c o m p o u n d sh a v eb e e ns y s t e m i c a l l yi n v e s t i g a t e d ，a n dt h es u i t a b l ec o n d i t i o n sw e r ec h o s e n a s i m p l er o u t e ，w i t hh i g hy i e l da n df r i e n d l yt oe n v i r o n m e n t ，h a db e e n o b t a i n e d 2 t h ec o o r d i n a t i o na b i l i t yo f t h en i n em o l e c u l a rt w e e z e r st o w a r d si ，b r ，c 1 ，h 2 p 0 4 一a n dc u 2 + ， c o ”n i hw a si n v e s t i g a t e du s i n gu v - v i s i b l es p e c t r at i t r a t i o nm e t h o di na c e t o n i t r i l e w e f o u n d ：b o t ht h ed o u b l e sa n dd o u b l e - nc o m p o u n d sh a v en oi n t e r a t i o nt o w a r d s a n i o n ；d u r i n g d o u b l e s c o m p o u n d s ，o n l y lbh a v e h i g h l y s e l e c t i v e r e c o g n i t i o na b i l i t y t o w a r d sc u 2 + ； d o u b l e nc o m p o u n d sa l lh a v ec o o r d i n a t i o na b i l i t yt o w a r d sc u 2 + a n dn i ”t h er e a s o no fn o c o o r d i n a t i o na b i l i t yt o w a r d sa n i o ni st h ef l e x i b i l i t yo fs p a c e r a l lt h eh b o n d sc a nn o tb i n d t o w a r d sa n i o nt o g e t h e r d o u b l e - nc o m p o u n d sh a v es t r o n gr e c o g n i t i o na b i l i t yf o rc u ”a n d n i ”c o m p a r e i n gw i t hd o u b l e - s ，s ot h ea t o mnp l a y si m p o r t a n tr o l ew h e nr e c o g n i z i n g ：t h e d o u b l enf i r s tc o o r d i n a t ew i t hc u 2 + a n dn i 2 + t h e no t h e ra t o n l sb i n dt o w a r d st h e m t o g e t h e r 3 t h et r a n s i t i o nm e t a lc o m p l e x e sw e r ei n v e s t i g a t e db ye s r s p e c t r a w ef o u n dt h ed o u b l e - n t r a n s i t i o nm e t a lc o m p l e x e sh a da l m o s tt h es a m ee s r s p e c t r u m ，g g 。l t h ec u ”c o m p l e x s h o u l db ec o n f i r m e dt h a tf o u rc o o r d i n a t i n ga t o m sa r o u n dc u 2 + c a t i o nf o r mas q u a r ep l a n a r “ 南开大掌硕士掌位论文 c o n f i g u r a t i o n b u tlbc u 2 + c o m p l e xh a dd i f f e r e n ti n v e r t e de s rs p e c t r u m ，g 1 0 m 。这主要是由于嵌于寡糖中的硫脲功能团被锚在能与羧酸酯键合的位置，糖 将酰胺键控制于优势构象，从而提高了识别配合性能。 。n 。 s 文卢s 握：封 o ac o a 2 42 5 最近，m a z i k 。”3 等又设计了一类对吡喃半乳糖苷具有较佳识别作用的分子钳化合物2 6 、 2 7 、2 8 。以l ，5 一二氮杂萘酰胺为手臂替代吡啶及嘧啶环得到的分子钳2 6 与吡喃半乳糖形 成配合物的k a = 2 6 5 0 0m 。同时，通过以苯环为手臂的化合物2 7 、2 8 对吡哺半乳糖识别性 能的比较表明，化合物2 7 手臂吡啶环上的氮原子在稳定受体一糖配合物中起着重要作用。 薛殳”- q ” 上= u c l 。 k 火。 - o m j v w o - c h l 0 2 8 b u r r o w s 和k i n n e a r y ”t ”3 先后合成了以刚性的苯二胺作隔离基，将两分子胆酸键连起 来形成的二聚胆甾的化合物2 9 、3 0 、3 l 。在与客体的分子识别研究中发现，其与糖类化合 物可形成包结配合物，核磁滴定及计算机模拟计算都表明，客体进入了胆甾受体的v 型裂 穴内，和裂穴内的极性基团一0 h 通过氢键产生识别配合作用。 9 p，蹲。奂。 c o o 哪一等 将0 3 7 9l 。2 - 二( 3 - 酰氯基苯巯基) 乙烷溶于适量精制氯仿，在氮气保护和冰盐浴下 加入0 4 6 9 酪氨酸甲酯盐，然后加入0 5 6 m l 的三乙胺，反应两小时后，升至室温，过夜。 反应液用水、1 0 碳酸氢钠和水洗涤。点板显示已经为纯产物。熔点1 8 0 c 。与方法一的核 磁一致。 7 1 ，2 一二( 3 一甲酰甘氨酸乙酯苯硫基) 乙烷l d 的合成 方法同l ，2 一二( 3 一甲酰甘氨酸甲酯苯硫基) 乙烷的合成，将对应反应原料换成甘氨酸 乙酯盐酸赫。熔点：9 7 9 8 ，产率6 7 8 2 3 双n 系列钳形类肽的合成 审( ! 9 一 一 c 2、j 轨hr9 审 k 。孑扯人丫9 i 犬￥ ( 我们将双s 钳形类肽进行了识别研究，发现其对与金属离子及各种负离子的识别不像 我们想象中的那么理想，除了合色氨酸的钳形类肽能高选择性地识别金属铜离子外，其它 几个设计的主体分子对于各种过渡金属阳离子以及卤素负离子、磷酸二氢根负离子都没有 识别作用。考虑到s 原子位于设计主体分子的中心的重要部位，并且络合能力不是很强， 4 i 能以较强的作用力络合客体分子，使得整体主体分子的氢键、n n 重叠作用等无法协 同作用，这可能是造成其识别能力弱的主要原因。我们决定将原来双s 隔离基的s 杂原予 替换成络合能力更强的n 原子，以期达到更好的识别效果。 含n 双苯环骨架的合成中，我们采用问氨基苯甲酸作为初始原料。我们拟采用卤代乙 烷作为连接两分子的原料，完成骨架的合成。这一反应属于胺的n 一烷基化，胺是强的亲核 试剂，胺的n 一烷基化是亲核取代反应。卤代烷和胺、氨作用来制取伯胺和仲胺，通常产率 不离，经常有相当多的进一步烷基化的胺。这是因为烷基化后的胺碱性更强， n h ： r n h ： c 。我们选用反应活性较强的l ，2 一二溴乙烷进行此反应， 既可以使反应较快进行又可以适当的加以控制。同时烃基对反应速度也有重要影响：离子 化的速度随着碳正离子的稳定性而增加，空间因素不利于从背后进攻中心碳原子。假设间 氨基苯甲酸与一分子的1 ，2 一二溴乙烷反应生成仲胺，若想进一步反应则会受到更大的空间 排斥，并且间氨基苯甲酸的氨基受到间位羧基拉电子的影q 遍而惰化，加之羧基产生的空间 排斥等也决定了此芳香胺应该只与一个卤代烷反应。应该说此反应有一定的理论可行性。 在此双苯环的两个自由羧基上接入氨基酸单元的反应属于典型的接肽反应，在比较 d c c 法和混合酸酐法之后，我们采用后者能使产率得到保证。由于骨架分子属于仲胺，而 酰氯化反应都是在酸性环境下进行，会使仲胺成盐沉淀，无法使反应向下进行，所以不能 采用先将羧基酰氯化，然后接氨基组分的路线。 1 1 ，2 一二( 3 一羧基苯氨基) 乙烷3 a 的合成 + b r c h 2 c h 2 b r 8 尝虢 h 2 ，4 m l 水中加入0 6 9 9 ( 5 r e t 0 0 1 ) 问氨基苯甲酸，慢慢加入0 2 7 9 ( 2 5 m m 0 1 ) 无水碳酸 钠，调整p h 值为8 - 9 ，过滤得到澄清滤液，油浴加热，控制温度在8 0 一9 0 。c ，然后在2 h 内缓慢滴加0 4 7 9 ( 2 5 m m 0 1 ) l ，2 一二溴乙烷，反应2 4 h 。原来下层的l ，2 - 二溴乙烷消失，大 量淡红色沉淀生成。抽滤，用蒸馏水、无水乙醚洗涤，真空干燥。熔点2 8 0 。c ，产率8 5 。 2 2 审 、驯彳 h审 南开大掌硕士掌位论二屯 2 1 ，2 一二( 3 一甲酰甘氨酸甲酯苯氨基) 乙烷2 a 的合成 剐獬埘。画 冰盐浒一2 0 0 = e= 0 年”2e 1 1 2 将0 2 5 9 甘氨酸甲酯盐酸盐悬浮于1 0 m lt h f 中，加入0 2 8 m l 无水三乙胺，室温搅拌 1 h 。将0 3 91 ，2 一二( 3 - 羧基苯氨基) 乙烷溶于1 8 m lt h f 中，冷至一2 5 ，依次加入0 2 8 m l 无水三乙胺和0 2 7 m l 氯甲酸异丁酯，混合物于一2 0 。c 搅拌l o m i n ，然后加入甘氨酸甲酯的 t h f 溶液。混合物在0 搅拌l h ，室温放置过夜，减压除去t h f 后，加入水和乙酸乙酯各 5 0 m l ，充分振荡后分出乙酸乙酯，依次用1 0 n a ：c o ：。( 3 x 2 0 m 1 ) 、水( 3 2 0 m 1 ) 洗涤，减压除 去乙酸乙酯，残留物用二氯甲烷石油醚( 1 ：i ) 重结晶，得1 ，2 一二( 3 一甲酰甘氨酸甲酯苯 氨基) 乙烷粗产品。过硅胶柱，洗脱液为乙酸乙酯甲醇( 5 0 ：2 ) ，得到纯产物。熔点为1 5 8 ， 产率为5 5 。此产物经过核磁、质谱、元素分析。 3 1 ，2 一二( 3 一甲酰色氨酸甲酯苯氨基) 乙烷2 b 的合成 9 “” 矿c o o h c 0 0 。+ 印哪一”器邺i 静c = o 卜。爿 b 将0 5 l g 色氨酸甲酯盐酸盐悬浮于1 0 m lt h f 中，加入0 2 8 m i 无水三乙胺，室温搅拌 l h 。将0 3 91 ，2 - 二( 3 - 羧基苯氨基) 乙烷溶于1 8 m lt h f 中，冷至一2 5 。c ，依次加入0 2 8 m l 无水三7 j l 妍u0 2 7 m 1 氯甲酸异丁酯，混合物于一2 06 c 搅拌l o m i n ，然后加入色氨酸甲酯的 t h f 溶液。混合物在0 搅拌l h ，室温放置过夜，减压除去t h f 后，加入水和氯仿各5 0 m l ， 充分振荡后分出氯仿，依次用i o n a ：c o ：，( 3 2 0 m 1 ) 、水( 3 2 0 m 1 ) 洗涤，减压除去氯仿，得 到固体。过硅胶柱，洗脱液为乙酸乙酯甲醇( 1 0 ：1 ) ，得到纯产物。熔点为1 5 8 。c ，产率 为3 5 。此产物经过核磁、质谱、元素分析。 堇|蚕l 一 审咖 、州厂州 9 一 4 1 ，2 - 二( 3 - 甲酰酪氨酸甲酯苯氨基) 乙烷2 c 的合成 + h o “删m 一州。罴票” h。： = 0 9 0 妒龟。+ c h c c h 州州去警”蕊 审一 八一 9 一 南开大学硕士学位论文 2 4 金属化合物的合成 i 金属化合物4 a 的合成 将0 7 4 9 配体1 b 溶于精制氯仿，再将0 1 4 9 的无水氯化铜溶于少量甲醇。将两溶液 混合，混合液磁子搅拌2 4 h 。旋至有固体析出，再加入无水乙醚，出现大量固体粉末沉淀， 拙滤，州死水乙醚、水反复洗涤，干燥，得到相应金属化合物浅绿色固体4 a 。 2 金属化合物4 b 的合成 将0 7 4 9 配体1 b 溶于精制氯仿，再将0 2 7 9 的无水高氯酸铜溶于少量甲醇。将两溶 液混合，混合液磁子搅拌2 4 h 。旋至有固体析出，再加入无水乙醚，出现大量固体粉末沉 淀，拙滤，用无水乙醚、水反复洗涤，干燥，得到相应金属化合物桔红色固体4 b 。 3 金属化合物4 c 的合成 将o 4 4 9 配体2 a 溶于精制氯仿，再将o 1 4 9 的无水氯化铜溶于少量甲醇。将两溶液 混合，混合液磁子搅拌2 4 h 。旋至有固体析出，再加入无水乙醚，出现大量固体粉末沉淀， 抽滤，用无水乙醚、水反复洗涤，干燥，得到相应金属化合物黑色固体4 c 。 4 金属化合物4 d 的合成 将0 4 8 9 配体2 e 溶于精制氯仿，再将0 2 7 9 的无水高氯酸铜溶于少量甲醇。将两溶 液混合，混合液磁子搅拌2 4 h 。旋至有固体析出，再加入无水乙醚，出现大量固体粉末沉 淀，抽滤，用无水乙醚、水反复洗涤，干燥，得到相应金属化合物黑色固体4 d 。 5 金属化合物4 e 的合成 将0 4 4 9 配体2 a 溶于精制氯仿，再将0 2 6 9 的无水高氯酸镍溶于少量甲醇。将两溶 液混合，混合液磁子搅拌2 4 h 。旋至有固体析出，再加入无水乙醚，出现大量固体粉末沉 淀，抽滤，用无水乙醚、水反复洗涤，干燥，得到相应金属化合物浅绿色固体4 e 。 6 金属化合物4 f 的合成 将0 7 9 配体2 b 溶于精制氯仿，再将o 2 7 9 的无水高氯酸铜溶于少量甲醇。将两溶液 混合，混合液磁子搅拌2 4 h 。旋至有固体析出，再加入无水乙醚，出现大量固体粉末沉淀， 抽滤，用无水乙醚、水反复洗涤，干燥，得到相应金属化合物黄绿色固体4 f 。 7 金属化合物4 9 的合成 将0 7 9 配体2 b 溶于精制氯仿，再将0 2 6 9 的无水高氯酸镍溶于少量甲醇。将两溶液 混合，混合液磁子搅拌2 4 h 。旋至有固体析出，再加入无水乙醚，出现大量固体粉末沉淀， 拙滤，用无水乙醚、水反复洗涤，干燥，得到相应金属化合物浅绿色固体4 9 。 8 金属化合物4 h 的合成 2 s 南开大掌硕士学位论文 将0 6 6 9 配体2 c 溶于精制氯仿，再将0 2 7 9 的无水高氯酸铜溶于少量甲醇。将两溶 液混合，混合液磁子搅拌2 4 h 。旋至有固体析出，再加入无水乙醚，出现大量固体粉末沉 淀，抽滤，用无水乙醚、水反复洗涤，干燥，得到相应金属化合物深绿色固体4 h 。 9 金属化合物4 i 的合成 将0 7 4 9 配体2 c 溶于精制氯仿，再将0 2 6 9 的无水高氯酸镍溶于少量甲醇。将两溶 液混合，混合液磁子搅拌2 4 h 。旋至有固体析出，再加入无水乙醚，出现大量固体粉末沉 淀，抽滤，用无水乙醚、水反复洗涤，干燥，得到相应金属化合物浅绿色固体4 i 。 2 5 一些重要原料及中间体的合成 1 三氯乙腈的合成”1 a 三氯乙酸乙酯的合成 在装有回流冷凝器和温度计的2 5 0 m l 三口烧瓶中，依次加入1 4 0 9 三氯乙酸、5 0 m l 无 水乙醇、5 m l 浓硫酸和一粒沸石。油浴缓慢加热使三氯乙酸完全溶解后再加热使瓶内反应 物沸腾回流，此时液温达1 0 0 c 左右。反应4 h 后停止加热，得一无色透明液体，自然冷却 至室温，将反应物倾入盛有l o o m 冷蒸馏水的烧杯中，使体系中未反应的物料溶于水相与 牛成的酯分离。用 o o m l 蒸馏水和l o g 碳酸氢钠中和酯中含有的酸，分出酯层后再用l o o m l 蒸馏水洗涤、分液漏斗中静置、分离出水、常压下蒸馏、收集1 6 4 c 1 6 6 c 的馏份，得三 氯乙酸乙酯1 2 2 7 9 ，收率7 4 6 。折光率1 4 5 3 2 ( 1 5 c ) ( 文献值r i l l 2 0 1 4 5 1 0 ) 。 b 三氯乙酰胺的合成 在装有搅拌装置与温度计的2 5 0 m l 三口烧瓶中加入l o o m l 三氯乙酸乙( 1 3 6 8 9 ) 与 1 5 0 m l 浓氨水( 比重0 9 0 ，n h 。含量2 5 2 7 ) 。室温下激烈搅拌，约5 m i n 后液温逐渐上升 至5 0 ，同时析出大量白色结晶。继续搅拌1 h 停止反应，放置室温后抽滤，所得固体用 l o o m l 蒸馏水洗涤，得到产品，8 0 。c 烘箱内干燥。最后得到三氯乙酰胺9 0 8 9 ，收率7 8 2 ， 熔点1 3 8 1 4 0 ( 文献值1 3 9 1 4 1 ) 。 c 三氯乙腈的合成 往带有常压蒸馏装置的5 0 0 m l 单口烧瓶内加入混合均匀的三氯乙酰胺和五氧化二磷各 1 5 0 9 ，油浴加热，当浴温升至2 0 0 。c 2 2 0 c 时，瓶内物料液化丌始有液体馏出。收集8 5 8 6 c 的馏份，得三氯乙腈1 2 3 3 9 ，此过程需3 h 4 h ，收率8 2 2 ，折光率1 4 4 1 9 ( 1 8 ) ( 文献值1 3 。2 n 1 4 4 0 9 ) 。 2 1 ，2 - - 二( 3 - - 酰氯基苯巯基) 乙烷3 b 的合成 肃开大掌硕士掌位论文 l i p k p c c h c n 将0 3 4 9 的1 ，2 二( 3 - 羧基苯硫基) 乙烷溶于少量d 埘f 。加入0 4 4 9 的三氯乙腈。在 氮气保护下滴加0 7 9 9 的三苯基磷的d m f 饱和溶液。反应液很快出现大量沉淀，室温下反 应一小时后将沉淀过滤， j j i 少量无水乙醚洗涤，真空干燥。整个反应点板检测。熔点1 3 0 ，产率9 3 。 3 氨基酸甲酯盐的合成通用方法“1 n h 2 c h 2 c o o h + c h 3 0 h 嚣n h j c h 2 c o o c h 州c l 印叫州“尬删h 器耵h 嗽州h 2 ) 呻 i c l 一。c 删删+ c n 瓣s o c l 2m 训c 将1 0 0 m l 无水甲醇倒入2 5 0 m l 的圆底烧瓶，磁子搅拌，在冰赫浴下冷却至一1 0 。c 。然 后在2 小时内缓慢滴加5 i m l s o c i ：，并且保持原来温度，滴加完毕后，再反应1 5 分钟。 然后加入2 0 r e t o o l 甘氨酸，将反应液升至室温。搅拌两天，旋转浓缩至有固体产生，加入 5 0 m l 无水甲醇，再旋至有固体产生，如此三次。加入无水乙醚产牛大量针状晶体，抽滤， 真空干燥。得到2 3 5 克晶体，产率9 3 。熔点为1 7 3 1 7 5 。c ( d e c ) 。 色氨酸甲酯盐( 产率5 6 ) 熔点2 1 8 2 2 0 酪氨酸甲酯盐( 产率7 0 ) 熔点1 9 3 1 9 4 甘氨酸乙酯盐酸盐( 产率9 0 ) 熔点1 4 5 1 4 6 。c 双s 、双n 系列产物核磁、质谱及元素分析数据如下： c o m p o u n d l a ：y i e l d ，6 5 ；m p = l1 9 1 2 0 。c ：1 h n m r ( 3 0 0 m h z ，p p m ，c d c l 。) ：7 7 1 ( d ，1 h 。a r h ) ， 7 5 9 ( d ，1 h ，a r h ) ，7 4 4 ( d ，1 h ，a r h ) ，7 3 0 ( d ，1 h ，a r h ) ，6 9 6 ( s ，1 h ，n h ) ，4 2 4 ( d ，2 h ，n c h 。c o ) 3 8 1 ( s ，3 h ，o c h 。) ，3 1 4 ( s ，2 h ，s c h 2 ) ；f a b m s ：4 7 7 5 ( c 2 ：h 。0 。n 2 s 一1 ) ；f o u n d ：c 5 5 4 0 ( 5 5 4 6 ) h 5 0 j ( j 0 4 ) ：n 6 0 0 ( 5 8 8 ) c o m p o u n d i b ：y i e l d ，1 5 ：m p = 1 7 9 1 8 04 c ；1 h n m r ( 3 0 0 m h z ，p p m ，c d c i 。) ：8 3 7 ( s ，l h ，n h ) ，7 2 7 审嘶 9 一 亭 声 h窜 苎耍查兰! 圭兰苎竺查 5 5 ( d 2 h ，a r h ) ，7 4 5 ( d ，1 h ，a r h ) ，7 3 2 ( d ，2 t l ，a r h ) ，7 2 2 ( d ，1 h ，a r h ) ，7 1 2 ( d ，2 ，a r h ) ， 6 9 8 ( d ，2 h ，a r h ) ，6 6 6 ( s ，1 h ，n h ) ，5 1 3 ( d ，1 h ，n c h c o ) ，3 7 5 ( s ，3 h ，o c h 0 ，3 4 5 ( m 2 h c h 。a r ) ，2 9 9 ( s ，2 h ，s c h z ) ：f a b m s ：7 3 5 5 ( c h g n s 2 + i ) ：f o u n d ：c ，6 3 ，5 5 ( 6 5 4 ) ：h ，6 0 5 ( 5 2 ) ：n ，8 5 4 ( 7 6 ) c o m p o u n d l c ：y i e l d ，3 3 ；m p 2 1 0 4 一1 0 5 。c ；h n m r ( 3 0 0 m h z 。p p m ，c d c i 。) ：7 6 7 ( s ，1 h ，a r o h ) 7 5 0 ( d ，1 h ，a r h ) ，7 3 5 ( d ，1 h ，a r h ) ，7 3 1 ( d ，i h ，a r h ) ，7 15 ( d ，1 h ，a r h ) ，6 9 2 ( d 。2 h ，a r h ) 6 - 7 i ( d ，2 h ，a r h ) ，6 6 9 ( s ，1 h ，n h ) ，5 1 8 ( d ，1 h ，n c h c o ) ，3 8 7 ( s ，3 h ，o c h 。) ，3 1 8 ( s 。2 h c h ：a r ) ，3 0 7 ( s ，2 t 1 ，s c t i ：) ：e s i m s ：6 8 7 3 ( c 。o n ：s ：一1 ) c o m p o u n d l d ：y i e l d 7 5 9 ( d ，1 h ，a r h ) n c h ：c o ) ，4 2 3 ( q 6 8 ；m p 2 9 7 9 8 c ：。h n m r ( 3 0 0 m h z ，p p m ，c d c i ) ：7 ，6 9 ( d ，1 h ，a r h ) ， 7 4 5 ( d ，i t l ，h r h ) ，7 3 3 ( d ，l h ，a r h ) ，7 ，o o ( s ，1 h ，n h ) ，4 2 8 ( d 2 h 2 h ，o c h 。) ，3 1 5 ( s ，2 h ，s c h 。) ，1 3 3 ( t ，3 h ，c h 。) c o m p o u n d 2 a ：y i e l d ，5 5 ：m p 2 1 5 7 1 5 8 9 c ；1 h n m r ( 3 0 0 m h z ，p p m ，c d c l ，) ：7 2 6 ( d ，0 5 h ，a r h ) ， 7 1 8 ( d ，1 h ，a f h ) ，6 7 6 ( d ，0 5 h ，a r h ) ，6 7 3 ( d ，0 5 h ，a r h ) ，4 2 3 ( d ，1 h ，n c h c o ) ，3 7 8 ( s 。 3 i - i ，o c 助，3 4 7 ( s ，2 r ，n c h z ) ；e s i m s ：4 6 5 ( c ：如0 。n + + n a ) f o u n d ：c ，5 9 6 0 ( 5 9 7 ) ：h 。5 9 7 ( 5 9 ) ：n ，1 2 8 9 ( 1 2 7 ) c o m p o u n d 2 b ：y i e l d ，3 5 ：i n p 2 1 5 7 1 5 8 。c ；1 h n m r ( 3 0 0 m h z ，p p m ，c d c i ：；) ：8 5 0 ( s ，i h ，n h ) 7 - 5 5 ( d ，i h ，a r h ) ，7 3 1 ( d ，1 h ，a r h ) ，7 i o ( d ，3 h ，a r h ) ，6 9 7 ( d ，2 h ，a r h ) ，6 8 4 ( d ，1 h ，a r h ) 6 6 7 ( d ，1 h ，a r h ) ，6 6 6 ( s ，1 h ，n h ) ，5 1 1 ( d ，i h ，n c h c o ) ，3 7 1 ( s ，3 1 - t ，o c h ，) ，3 4 3 ( s 2 h n c h ：) ，3 2 5 ( s ，2 h ，c h ：a r ) ；e s i m s ：7 0 1 ( c 。n h 一1 ) f o u n d ：c ，6 8 5 6 ( 6 8 6 ) ；h ，6 8 2 ( 5 7 ) n ，1 2 0 9 ( 1 2 0 ) c o m p o u n d 2 c ：y i e l d ，1 5 ；m p 2 1 7 9 1 8 0 。c ：1 h n m r ( 3 0 0 m h z ，p p m ，c d 。o d ) ：7 1 3 ( d ，1 h ，a r h ) ， 7 0 6 ( d ，2 h ，a r h ) ，6 9 4 ( d ，2 h ，a r h ) ，6 7 9 ( d ，i h ，h r h ) ，6 7 0 ( d ，2 h ，a r h ) ，4 7 4 ( d ，i h ， n c h c o ) ，3 6 9 ( s ，3 h ，o c h a ) ，3 3 1 ( s ，2 h ，n c h z ) ，3 0 7 ( m ，2 h ，c h ：a r ) ：e s i m s ：6 5 3 ( c 。h 。0 。n 。 一1 ) f o u n d ：c ，6 5 9 8 ( 6 6 1 ) ：h ，5 6 0 ( 5 8 ) ：n ，8 4 8 ( 8 6 ) o m p o u 17 ( d 2 3 ( d n d 2 d ：y i e l d ，3 5 ；m p = 1 1 5 1 1 6 ；。h n m r ( 3 0 0 m h z ，p p m ，c d c 。) ：7 2 2 ( d ，2 h ，a r h ) 2 h ，a r h ) ，6 8 5 ( d ，i h ，a r h ) ，6 7 6 ( d ，3 h ，a r h ) ，6 7 2 ( s ，1 h ，n h ) ，6 3 3 ( s ，1 h ，n h ) n c i i ) ，1 8 0 ( s ，4 h ，c h ：) ，1 5 1 ( s ，9 h ，c h ：) ， 6 0 0 ( c 。h 0 ；n 5 + n a ) ：f o u n d ：c ，6 6 5 0 ( 6 6 6 ) 8 0 ( s ，3 h ，o c h ，) ，3 4 5 ( s ，4 h ，n c h ：) ，2 0 3 ( d ，2 h 1 2 1 ( s ，7 h ，c 也，) ，0 8 8 ( s ，2 h ，c h ：) ；e s i m s ： ：h ，7 4 3 ( 7 5 ) ：n ，1 1 9 7 ( 1 2 1 ) c o m p o u n d 2 e ：y i e l d ，4 5 ；m p - 1 4 51 4 6 。c ：1 h n m r ( 3 0 0 m h z ，p p m ，c d c i ) ：7 2 2 ( d ，1 h ，a r h ) ， 7 0 9 ( d ，2 h ，a r h ) ，6 7 5 ( d ，1 h ，a r h ) ，6 7 4 ( s ，1 h ，n h ) ，4 2 7 ( d ，2 h ，n c h c o ) ，4 2 1 ( m ，2 1 o c h 。) ，3 4 2 ( d ，2 h ，n c h ：) ，i 3 1 ( t ，3 h ，c h ，) ： c o m p o u n d 3 a ：y ie l d ，8 5 ：m p = 2 7 9 2 8 0 。c ；。h n m r ( 3 0 0 m h z ，p p m ，d m s o ) ：1 2 7 1 ( s ，1 h a r c o o f l ) ，7 2 9 ( d ，3 h ，a r h ) ，6 8 3 ( d ，i h ，a r h ) ，5 9 7 ( s ，l h ，n h ) ，3 2 5 ( s ，2 h ，n c h ：) c o m p o u n d 3 b ：y i e l d ，9 3 ：m p = 1 2 9 1 3 0 。c ；1 h n m r ( 3 0 0 m h z ，p p m ，c d c i 。) ：8 o l ( d ，2 h ，a r h ) 7 6 2 ( d ，1 h ，a r h ) ，7 5 9 ( d ，1 h ，a r h ) ，3 1 8 ( s ，2 h ，s c h 。) 2 6 结果与讨论 2 6 1 合成方法的研究 我们对双s 系列采用经典d c c 法接肽结果表明此法非常适合双s 骨架接入甘氨酸的反 应并且能达到6 0 以上的产率。而对于接入色氨酸和酪氨酸的反应，则很难得到理想的 产率，一般不超过3 0 ，有时甚至得不到产物。用混合酸酐法产率有所提高但是仍不够理 想。 我们从文献”1 得到启发，采用温和的酰氯化反应，使双s 骨架中的自由羧基被酰氯化， 同时s 原子处的共价键不被破坏。经过尝试，选用各种溶剂进行反应，由双s 骨架分子的 溶解性等多种因素考虑，我们选取d m f 进行试验取得成功。反应为常温反应，在高纯氮保 护下进行反应迅速彻底，产物由溶液中析出，后处理方便。过滤后产物进行核磁分析， 纯度很高，并且产率在9 0 以上。由于酰氯非常活泼，很难进一步提纯。而接肽反应又要 求原料纯度较高，所以这一酰氯化反应非常适合合成肽的反应。产物t l c 检测，纯度很高， 无需进一步提纯，并且产率在9 0 以上。 南开大掌硕士学位论文 双n 系列钳形类肽合成的难点在双n 骨架的合成上，由于间氨基苯甲酸用l ，2 一二溴乙 烷链接的反应属于氨基的亲核取代反应。很难停留在仲胺阶段，但是考虑到我们采用的原 料的特殊性，氨基受到间位羧基的吸电子影响而被钝化，并且羧基的存在也造成进一步反 应的空问障碍。所以反应应该能一步进行，而没有必要上保护基再反应，然后再去保护基 这复杂路线。实践证明这一反应可行，产率很高，纯度也很高，通过了核磁测试。 2 6 2 金属配合物的分析 我们通过红外、质谱、核磁、e s r 等手段对合成的金属配合物进行了结构分析( 红外 典型谱图对照见后附图1 、2 ，核磁谱图对照见后附图3 ) ： 配体1 b 与高氯酸铜作用的金属配合物官能团的i r 特征谱带变化如下 出表中看出受体1 b 中酰胺键n h 振动吸收峰”。“”1 向高波数移动了1 1 5 c m ，吲哚 环的n 一 l 振动”“”向高波数移动1 0 6 c m l 。而c s 振动“”消失。明显看出是酰胺键的氮原子、 吲哚环的氮原子以及杂原子s 参加了配位。配位原子附近的酰胺键的c = o 峰。“”1 、 亚甲基的c l 峰2 “、酰胺键中羰基的c - o 变形振动都受其影响，产生了3 - 9 c m “的位移。 由于是六个原子参加了配位所以很可能出现八面体结构的配位产物。 配体2 a 与高氯酸铜、高氯酸镍作用的金属配合物官能团的i r 特征谱带变化如下： 两种金属配合物的谱图变化基本相似。由于v 。与v 。重合，很难区分。配体与金 属络合后从表中看数值虽然变化不大，但是图中看出峰明显加宽，并且在附近的低波数处 出现明显肩峰。仲胺氮氢的变形振动。“。“1 消失。可见，是酰胺键的氮原子和仲胺的氮原 子参加配位。同时，配位原子附近的v 。v 。v 。特征谱带都相应的有所移动。另外， 在l l o o c m “附近出现很强且尖锐的新特征峰。所以此配合物的是两个酰胺氮和两个仲胺氮 与铜离子配位，可能会出现平面正方形的构型。 3 0 其它双n 系列类肽配体的金属配合物特征谱带变化与2 a 非常相似，并且也在1 l o o c m 附近出现很强且尖锐的新特征峰。现将变化列表如下 配合物 v r n i i 6 m 这里还要特别指出的是配体2 b 的金属配合物的红外谱图中没有像配体1 b 的金属配合 物在高波数3 4 3 1 c m “处出现明显特征峰。这个峰我们根据前人经验归属为吲哚环氮氢振动 谱带受余属离子配位影响产生的特征谱带。所以可以认定2 b 中吲哚环的氮氢没有参加配 位。所以整个双n 系列类肽配体都是两个酰胺氮与两个仲胺氮参加配位，形成四配位平面 了f 方形构型。 由于铜配合物为顺磁性，其核磁谱图峰形与原配体相比都大大加宽，而镍配合物则为 抗磁性，峰的位置与原配体相比有所变化，现列表如下 配合物 6 c 5 吲喙5 ， 但2 c 的镍配合物核磁