盐酸氟桂利嗪胶囊一致性技术报告20170526.doc

广西南宁科冠医药科技开发有限公司技术开发 技术转让 临床试验 注册申报盐酸氟桂利嗪胶囊一致性评价技术报告技术项目编号: 2016H09YX13-Y我们专注于促进技术创新和提升竞争力我们专注于解决技术和生产领域实际问题我们专注于实现产品的附加值和市场价值提升 广西南宁科冠医药科技开发有限公司 制 作目 录1.工作计划32.工作内容52.1 项目概况52.2 API性质52.2 原研及参比制剂情况62.3 原研/参比制剂处方分析62.4 生物等效性豁免信息72.4.1 解离常数72.4.3 BCS分类72.4.3 BE豁免分析72.5 文献分析82.5.1 质量研究文献82.5.2 不同来源溶出度测定方法82.5.3 日本橙皮书溶出曲线92.5.4 有关物质/杂质方法92.5.5 含量测定方法（制剂）93.准备工作103.1分析用品清单103.2 原料药用量（按盐酸小檗碱二水合物计）103.3 原研/参比制剂、对照品用量114.技术难点分析11盐酸氟桂利嗪胶囊 项目报告1. 工作计划试验内容工作方案时间计划1、参比制剂研究1.1参比制剂购买3批约1个月1.2文献调研 制剂处方组成及辅料信息。 PMDA等评审报告、文献、总结生物学数据。1.3外观/性状参数 片形、颜色、刻字/刻痕、片重、厚度等 包装材料类型、是否有棉花或干燥剂等。1.4特征参数通过显微分析、X射线等进行粒度、晶型信息、晶癖、特定辅料分析1.5溶出曲线参考JP、CP标准中溶出方法，比较四种介质溶出行为（溶出介质暂定：pH1.2盐酸溶液、pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液及水）1.6有关物质、含量自拟标准或参考JP、CP标准中方法进行杂质普分析和含量测定。2、原料药研究2.1理化性质 性状、吸湿性、熔点、流动性、溶解性、干燥失重、粒度等 pKa、分配系数、旋光性、溶液稳定性、BCS分类1530天2.2破坏性试验(预实验)强酸、强碱、氧化、高温、光照等破坏实验，确定破坏条件，如已确定可不再进行。2.3 pH-溶解度实验暂定：pH1.2、pH 2.0盐酸溶液、pH4.0、pH4.5、pH5.0、pH6.0、pH6.8、pH8.0磷酸盐/醋酸盐缓冲液中溶解情况。不同pH缓冲液配制方法参考中国药典2015版。2.4晶型/粒度研究通过显微分析、X射线等手段，进行粒度、晶型信息、晶癖分析3、处方/工艺研究3.1辅料选择 参比制剂处方参考 原辅料相容性：高温(60)、高湿(75%RH或92.5%RH)、光照(总照度不低于1.2106Luxhr)。主要考察有关物质、含量变化情况。23个月3.2处方研究填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等的种类和比例，评估不同辅料用量对关键质量属性的影响。3.3工艺研究 制粒搅拌切刀转速、时间；颗粒粒度分布；颗粒干燥工艺参数及水分的控制；总混时间考察；压片硬度控制，确定合适的工艺参数范围。考察是否需要加入干燥剂及干燥剂规格、用量等。3.4处方确定 不同介质溶出行为/曲线研究对比 杂质谱变化情况4、小试样品4.1质量检验、质量标准验证 质量检测：有关物质、含量、溶出曲线等。 制剂影响因素预实验：高温(60)、高湿(92.5%RH)、光照(总照度不低于1.2106Luxhr)，带包装及不带包装，30天。考察项目：性状、鉴别、有关物质、含量、溶出度等。 稳定性研究初步考察：两种包装（加入干燥剂和不加干燥剂）加速1个月约1个月5、放大样品5.1工艺验证制粒、干燥、总混、包衣等工艺参数的验证、优化约1个月5.2质量验证比较四种介质中制剂溶出行为 5.3分析方法开发及验证有关物质、含量、溶出度、微生物限度方法的开发和初步验证5.4质量标准起草确定鉴别、有关物质、含量、溶出度方法，起草质量标准草案6、中试研究6.1工艺验证工艺验证及中间产品（颗粒、总混、成品等）质量控制样品制备约15天6.2质量研究 性状、鉴别（紫外、色谱等） 有关物质、含量、溶出度方法学验证主要验证内容：系统适用性试验、专属性（破坏性试验）、滤膜吸附验证、检测限、定量限、线性、精密度、回收率、溶液稳定性、耐用性12个月6.3质量标准起草根据前期试验及质量研究结果对质量标准进行起草、修订。6.4全检+质量对比 全检：中试样品质量检测 质量对比：自制样品与参比制剂在不同溶出介质中的溶出曲线对比（标准介质3批，其他3个介质1批），及有关物质、含量对比等510天6.5影响因素试验高温(60)、高湿(75%RH或92.5%RH)、光照(总照度不低于1.2106Luxhr) (带包装与不带包装)考察项目：性状、鉴别、有关物质、含量、溶出度等。30天6.6稳定性研究 样品：三批中试样品与一批参比制剂进行稳定性研究 试验条件：加速试验（402/75%RH5%RH）：6个月中间条件（302/60%RH5%RH）：6个月长期试验（252/60%RH5%RH）：至少6个月 考查内容：性状、鉴别、溶出度/溶出曲线、有关物质、含量、微生物（选点）、晶型（选点）至少6个月7、CTD申报资料的整理和撰写2. 工作内容2.1 项目概况目标制剂盐酸氟桂利嗪胶囊规格5、10mg 英文名Flunarizine Hydrochloride Capsules性状/适应症用于典型(有先兆)或非典型(无先兆)偏头痛的预防性治疗。由前庭功能紊乱引起的眩晕的对症治疗。储存条件遮光，密封保存执行标准中国药典2015版二部药代动力学本品口服24小时达血浆峰值，T1/2为2.45.5小时,体内主要分布于肝、肺、胰、并在骨髓、脂肪中积蓄。连服56周达稳态血浓度，90与血浆蛋白结合，可通过血脑屏障，并可随乳汁分泌。绝大部分经肝脏代谢，并由消化道排泄。经胆汁进入肠道，经大便排泄。2.2 API性质化学结构中文/英文/日文名盐酸氟桂利嗪/Flunarizine Hydrochloride/塩酸别名盐酸氟桂嗪分子式C26H26F2N22HCl分子量477.42 （g/mol）CAS号30484-77-6理化性质性质描述性状白色或类白色结晶或结晶性粉末；无臭。熔点188190溶解性在甲醇或乙醇中略溶，在三氯甲烷中微溶，在水中极微溶解。溶液pH约为1.53.0（水，12mg/ml）解离常数未查到相关数据酸稳定性未查到相关数据碱稳定性未查到相关数据湿稳定性未查到相关数据热稳定性未查到相关数据光稳定性未查到相关数据储存条件密封、避光保存2.2 原研及参比制剂情况国内：目前国内约有56个文号，无进口制剂，有进口本地化胶囊产品上市，为西安杨森制药有限公司生产（西比灵），国药准字H10930003。目前国内西安杨森制药申请为参比制剂；另有19家企业对该盐酸氟桂利嗪胶囊（5mg）参比制剂进行了备案，其中18家均选择西安杨森制药的5mg胶囊，1家选择Janssen Cilag AG,Zug，ZG的5mg片剂。国外：盐酸氟桂利嗪于1968年由Janssen研制成功，目前在欧洲有胶囊剂和片剂上市（商品名均为Sibelium），没有在美日市场上市。参比制剂制剂信息厂家西安杨森制药有限公司Janssen Farmacutica Portugal, Lda.,Barcarena,Portugal商品名西比灵（胶囊）Sibelium（胶囊）规格5mg（以氟桂利嗪计）5mg（以氟桂利嗪计）性状内容物为白色至微黄色粉末/处方组成乳糖、玉米淀粉、二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉、明胶空心胶囊一水乳糖、玉米淀粉、胶体无水二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、二氧化钛（E171）、黑色氧化铁（E172）、红霉素（E127）、红色氧化铁（E172）、黄色氧化铁（E172）、明胶储存条件遮光，密封保存/有效期36个月/2.4 生物等效性分析2.4.1 BCS分类世界卫生组织发布的BCS分类（2005年）无NICHD和美国食品药品管理局研究归纳的BCS分类（2011年）无BDDCS分类2类（氟桂利嗪，10mg）tsrlinc网站无2.4.2 BE分析（参考）健康男性志愿者受试者20名，年龄为（22.52.4）岁，身高（175.85.4）cm，体重（67.06.6）kg，体重指数19.220.7，无继往病史和药物过敏史，精神状态良好，试验前2周内未服用任何药物。试验前接受全面体检（包括血常规、肝、肾功能及心电图检查）。试验采用两制剂两周期双交叉设计，将20名健康男性受试者随机分为2组，每组10人，试验前禁食10h，于次日早7时在室温条件下空腹服用受试试剂或参比制剂20mg，用200ml温开水送服，一组先口服受试试剂，后口服参比制剂，另一组相反。2次给药间隔为7d。根据预实验结果和有关文献报道设计采血点。2组分别于服药前（0h）和服药后0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、5.0、6.0、8.0、12和24h，由肘正中静脉取血5ml，并立即移入肝素处理的离心试管中，离心5min（3000rpm），分离血浆，于-20冰箱中保存待测。2.5 文献分析2.5.1 质量研究文献类别中国药典美国药典英国药典日本药典欧洲药典原料2015版二部无BP2017无EP9.0制剂（片剂）2015版二部无无无无2.5.2 不同来源溶出度测定方法标准来源中国药典2015版二部溶出方法第一法（篮法）溶出介质盐酸溶液（取稀盐酸24ml加水至1000ml），600ml其他介质参考pH1.2、pH4.5、pH6.8、水转速100rpm取样时间30min检测方法HPLC法（同含量）标准限度标示量的80%2.5.4 有关物质/杂质方法标准来源检测方法计算方法限度原料ChP2015HPLC法，等度，253nm，流动相中含有三乙胺自身对照法总杂1.0%（未规定单杂）BP2015HPLC法，C18（10cm，3um），梯度，230nm系统适用性对照品自身对照法（样品避光，临用新制）杂质A0.1%；杂质B0.5%；杂质C0.25%；杂质D0.1%；其他单杂0.1%；总杂1.0%EP同BP2015制剂ChP2015无有关物质检测项国外未收载该制剂2.5.5 含量测定方法（制剂）标准来源中国药典2015版二部溶液配制样品溶液：取20粒内容物适量（约相当于氟桂利嗪10mg）置100ml量瓶中，加乙醇10ml，振摇使溶解，加盐酸溶液（同溶出介质）稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液5ml置50ml量瓶中，用上述盐酸溶液稀释至刻度，摇匀。对照品溶液：同法配制（10mg/ml）。色谱条件检测器HPLC（紫外检测器）色谱柱十八烷基硅烷键合硅胶流动相甲醇-磷酸盐缓冲液取磷酸二氢钾1.36g，加水溶解并稀释成1000ml，加三乙胺4ml，用磷酸调节pH值至3.5（75:25）检测波长253nm进样量20ul标准限度按氟桂利嗪算，90.0%-110.0%3. 准备工作3.1分析用品清单名称规格/型号生产厂家备注参比制剂5mg盐酸氟桂利嗪胶囊5mg盐酸氟桂利嗪原料盐酸氟桂利嗪对照品ODS C18柱BDS C18柱100*4.6mm，3um系统适用性对照品溶出度仪CAS：1