ACG药物性肝损伤PPT课件.ppt

解读ACG临床指南特异质性药物性肝损伤的临床诊治,李建英福建医科大学附属协和医院消化科,1,背景,药物诱导性肝损伤(DILI)已成为临床用药及药物研发过程中一个越来越引起重视的问题目前临床医师对DILI的相关概念、诊断策略、治疗原则和治疗手段等的理解及把握均较困惑2014年6月美国胃肠病学会(ACG)发布了ACG临床指南:特异质性药物诱导性肝损伤(IDILI)的诊断和处理,2,背景,针对DILI的诊断策略、因果关系评估及治疗措施,指南共提出13条建议建议的强度分“强”和“有条件”,证据的质量分为高、中、低和很低。大部分建议的强度为强,而证据质量均为低或很低,这说明关于DILI合理诊治亟需开展更多、更深入、更有说服力的研究,3,关于DILI的分类,按发病机制,DILI传统上常分为固有型和特异质型（IDIL）。然而,近年这两种DILI的区分正在逐渐模糊由于固有型肝损伤的临床表现相对易于识别,因此ACG的这份最新指南主要是针对更多样、更难诊断和治疗的IDIL,4,可预测性剂量依赖性首次应用肝毒性物质和发生肝损伤之间的间隔常是固定和短暂的暴露人群中肝损伤发病率高在实验动物模型上可复制代表药物：对乙酰氨基酚(扑热息痛)、四氯化碳,固有型特点,5,特异质型特点,不可预测性仅发生在某些人或人群（特异体质），或有家族集聚现象与用药剂量和疗程无关在实验动物模型上常无法复制具有免疫异常的指征可有肝外组织器官损害的表现,6,发生DILI的相关因素,宿主固有因素：年龄、性别、妊娠、营养不良、肥胖、糖尿病、基础肝病环境因素：吸烟、饮酒、感染等药物因素：种类、用量、代谢特点、交叉致敏作用、药物间相互作用、复方制剂等均与IDILI的发病风险相关,7,DILI的临床特点,潜伏期：DILI多有一定的潜伏期。用药2周内发病者占5070%；8周内发病者达8090%；3个月以上发病者很少临床特点：发热为早期症状，约5775%的患者用药后723天（平均14天）出现不规则的发热，随后出现消化道症状（约60%），皮肤瘙痒（约3565%），黄疸（约2560%），皮疹（约3045%），末梢血象常有白细胞总数和嗜酸粒细胞总数增加，后者增加10%以上者约占1530%。淤胆型肝炎较多见,8,急性肝细胞损伤胆汁淤积型慢性肝炎肝血管病变脂肪肝肝磷脂病肉芽肿性肝炎肝脏肿瘤特发性门脉高压,DILI的临床类型I,9,DILI的类型,当ALT上升至正常上限3倍以上时，ALT/ALP5，为肝细胞损伤型当ALP上升至正常上限2倍以上时，ALT/ALP2，为胆汁淤积型ALT和ALP均升高，ALT/ALP在25之间，为混合型肝损害,10,DILI的诊断,多数临床药DILI不能明确地区分，而且常常被误诊或漏诊，因此有关DILI的诊断，必须引起充分地重视一方面DILI发病时间存在很大差异，临床表现与用药的关系也常较隐蔽，容易被医师忽视另一方面，目前大多数肝病医师的诊断兴奋点在常见的病毒性肝炎，或所谓的病因未定的病毒性肝炎，常忽视DILI的存在,11,DILI的诊断,DILI诊断难点在于某些临床表现不典型的病例，如药物用于治疗的疾病本身会导致肝脏异常；以及药物处方难以分析的病例。因此诊断DILI需仔细了解用药史，以往有无药物过敏史或过敏性疾病史，除用药史外，发现任何有关的过敏反应如皮疹和嗜酸性细胞增多对诊断DILI是十分重要,12,DILI的诊断,逻辑上,建立DILI诊断的必要条件首先是确认肝损伤的存在;其次,经因果关系判定肝损伤归因于可疑药物的应用而非其他病因需注意的是,不同药物可引起相同类型的肝损伤,同种药物在不同个体中也可能引起不同类型的肝损伤,13,治疗与症状出现的时间关系(02)停药反应(-23)危险因素(02)伴随用药(0-3)除外其他非药物因素(-32)药物肝毒性的已知情况(02)再用药反应(-23)评分(-8to14)非常可能8很可能68可能35不大可能12无关0评分3分认为是肝损伤发生与药物作用有相关性,JClinEpidemiol1993;46:1323-1330,药物相关性肝损伤因果关系评价方法RUCAM评分系统,14,RUCAM简化评分系统,1.药物治疗与发生肝损伤的时间初次治疗590d；后续治疗115d+2初次治疗90d；后续治疗l5d+1停药时间15d+12撤药反应停药后8d内ALT从峰值下降50+3停药后30d内ALT从峰值下降50+2停药30d后，ALT从峰值下降500停药30d后，ALT峰值下降50%-2,15,RUCAM简化评分系统,3.危险因素饮酒或妊娠+1无饮酒或妊振0年龄55岁+1年龄2倍正常值上限，但同时合并使用其他药物)+1阴性(再用药后ALT升高8，极有可能；68很可能有关；35，可能有关；12，可能无关；0，无关,18,建议1：对疑似肝细胞损伤型或混合型DILI者应采用标准的血清学和HCVRNA检测,以排除急性病毒性肝炎(甲型、乙型和丙型)和自身免疫性肝炎(强/很低)由于目前可用的商业试剂不稳定,因此不推荐常规进行抗戊型肝炎病毒IgM抗体检测，但近期有流行区旅游史等高度可疑的临床病史时,应考虑检测(条件/很低),19,如典型的病毒性肝炎已被排除或临床表现为非典型性的淋巴细胞增多和淋巴结病,提示病毒感染为潜在病因时建议进行急性巨细胞病毒，急性E-B病毒或急性单纯性疱疹病毒感染的检测(强/很低)有相关临床表现时,应考虑排除Wilsons病和Budd-Chiari综合征的可能性(强/低),20,建议2：对疑似胆汁淤积型DILI患者:应常规进行超声或CT扫描等腹部影像学检查,以排除胆道病变(强/低)腹部影像学检查未发现明确胆道疾病证据的患者,应作原发性胆汁性肝硬化的血清学检测(强/低)内镜逆行胆管造影应仅限于常规影像学检查无法排除嵌顿型胆总管结石、原发性硬化性胆管炎或胰胆管恶性肿瘤患者(强/很低),21,建议3：何时进行肝脏活组织检查:当自身免疫性肝炎仍为可能病因,且考虑使用免疫抑制剂治疗时,应行肝脏活组织检查(强/低)以下几种情况时可考虑肝脏活组织检查:尽管停用可疑药物,但肝脏生化指标仍继续上升或出现肝功能恶化征象时(强/很低),22,尽管停用可疑药物,但肝细胞损伤型DILI在起病后3060dALT水平降低幅度未超过峰值的50%以上,胆汁淤积型DILI在起病后180dALP水平降低幅度未超过峰值的50%以上(有条件/很低)DILI存在继续使用或再次暴露于可疑药物的情况(强/很低)如肝脏生化指标异常持续超过180d,则应行肝脏活组织检查以评估是否存在慢性肝病或慢性DILI(条件性/很低),23,单纯依靠肝脏活组织检查,尚无法作出DILI的诊断对临床疑似DILI的患者,开展肝脏活检主要是用以证实其他诊断或排除其他可能的原因,以最终确认临床疑似DILI当然,通过肝脏活组织检查也可提供病变严重程度的重要信息,对预后判断有重要价值,24,建议4：除非原发疾病威胁患者生命且无其他合适的替代药物,应禁止或避免肝损伤药物再暴露,尤其是初始肝损伤时氨基转移酶显著升高者(如5ULN,符合Hys法则或伴黄疸)(强/低),25,建议5：疑似DILI患者,特别是当肝脏生化指标迅速升高或有肝损伤证据时,应立即停用可疑药物(强/低)发生DILI后,最主要的治疗措施是停用相关可疑药物。但早期停药是否可阻止肝损伤向ALF进展,目前尚无证据支持肝损伤达到下列任何一项指标,临床上应考虑立即停用可疑药物（FDA建议）,26,血清ALT或AST8ULNALT或AST5ULN,持续2周ALT或AST3ULN,且总胆红素2ULN或INR1.5ALT或AST3ULN,伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐,右上腹痛或压痛,发热,皮疹和(或)嗜酸性粒细胞5%,27,建议6：对IDILI,无论是否伴有ALF,尚无确定的治疗药物。但对伴有早期ALF的成人患者,可考虑应用N乙酰半胱氨酸（NAC）,其安全性良好,一些证据显示对伴有早期肝性脑病的患者有效(条件性/低)建议7：对严重DILI导致ALF的儿童患者,不推荐使用NAC(强/低),28,关于HDS引起的肝损伤,近年,草药和膳食补充剂（HDS）引起的肝损伤越来越受到关注来自美国药物性肝损伤临床协作网络(DILIN)的数据显示,HDS导致肝损伤的比例显著增加,至2012年已增至20%,成为引起DILI的第二大原因,尤其是健美塑身保健品(常含促蛋白合成类固醇成分)和减肥保健品(可能含西布曲明、酚酞等成分),29,关于HDS引起的肝损伤,与一般化学结构明确的药物不同,HDS往往成分复杂,通常很难鉴别出导致DILI的成分而且,草药中的固有成分、污染物、微生物以及重金属等均可能成为引起肝损伤的原因,30,建议8：应鼓励患者告知医师HDS的应用史,同时提醒患者膳食补充剂并非如处方药那样经过严格的安全性和有效性试验(强/低)建议9：对疑似HDS引起的肝损伤,可采用与DILI相同的方法进行诊断,即必须通过详细的病史采集以及适当的实验室检查和肝胆影像学检查除外其他原因引起的肝损伤。如排除其他病因,且近期有应用HDS史，则有助于作出HDS引起肝损伤的诊断(强/低),31,建议10：疑似HDS肝损伤时,应停用所有HDS,并监测肝损伤恢复情况(强/低)与国外HDS一词相对应的国内术语,应至少包括中药、天然药和保健品。尽管国内尚缺乏中药、天然药和保健品导致DILI的系统性流行病学数据,但也应引起我们的关注和重视,32,慢性DILI定义为:在DILI发生6个月后,肝酶、胆红素水平和/或进展性肝病的相关症状和体征(腹水、肝性脑病、门脉高压、凝血异常)未能恢复至发生DILI之前的水平临床表现:(1)慢性肝炎,伴或不伴肝硬化;(2)药物诱导的自身免疫性肝病,包括AIH,PBC和PSC;(3)慢性肝内胆汁淤积;(4)肝血管病变,如肝紫斑病;(5)肝良性或恶性肿瘤,33,另有资料显示：急性DILI约15%20%可发展为慢性DILI,慢性DILI约占所有DILI的13.6%。胆汁淤积型较肝细胞损伤型更易发展为慢性DILI,34,关于慢性肝病(CLD)患者的DILI,建议11：在CLD患者中建立DILI的诊断需持高度可疑态度,并应排除其他更常见的引起急性肝损伤的病因,包括基础肝脏疾病发作(强/低)建议12：CLD患者使用潜在肝毒性药物时,应根据具体案例对推荐治疗方法进行全面的风险获益权衡(强/低),35,建议13：CLD患者接受具有潜在肝损伤风险的药物时