不良反应发生机理及处理原则PPT课件.ppt

不良反应发生机理及处理原则,CDC结核病防治临床中心北京结核病胸部肿瘤研究所,1,内容,1.药物不良反应概念2.超敏反应发生机理3.毒性反应发生机理4.不良反应临床表现5.不良反应的临床处理原则,2,药物不良反应概念,SFDA：合格药品在正常用法、用量下，出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。副作用毒性反应过敏反应特异质反应致畸作用,3,超敏反应发生机理(1),结核药物(半抗原)+蛋白质全抗原特应机体特异性抗体或致敏淋巴细胞当再次接触同种药物即可产生超敏性反应。,4,1型变态反应（速发型）图,5,型反应（细胞毒型）（1）,在这一类型反应中IgG、IgM类抗体与靶细胞表面相应抗原结合后，在补体、吞噬细胞和细胞参与作用下，引起的以细胞溶解或组织损伤为主的病理性免疫反应,6,型反应（细胞毒型）（2）,药物血细胞膜蛋白（血浆蛋白）免疫原性机体特异性抗体再次与药物接触抗原抗体复合物RBC,WBC,PLTRBC,WBC,PLT溶血性贫血、粒细胞减少症和血小板减少性紫癜,7,3型反应（免疫复合物型）图,8,型反应（免疫复合物型）,临床表现血清病样反应，有发热、关节痛、荨麻疹、淋巴结肿大、腹痛、蛋白尿、嗜酸性粒细胞增多等，药物热有人认为也属型过敏反应。一般在用药10天内发生，热型为稽留热型或弛张型，可同时伴有皮疹。,9,型反应（细胞介导或迟发型）,临床表现主要是接触性皮炎，一般发生在与药物接触3-12个月内，在两手手臂、眼睑、颈等处，表现为皮肤搔痒、发红丘疹、眼睑水肿、湿疹等，停止接触可逐渐消退。,10,毒性反应发生机制,毒性反应是由于药物剂量过大或用药时间过长对机体产生的有害作用。毒性反应可分为急性和慢性。减少剂量和缩短用药时间可以防止毒性反应的发生。毒性反应一般是可逆的。,11,常用药物的主要不良反应异烟肼,1）周围神经炎：四肢感觉异常，肌肉痉挛等。2）中枢症状：欣快感，兴奋，记忆力减退，抑郁，中毒性脑病，癫痫发作等。3）肝脏损害：转氨酶升高，极少有黄疸出现，发生急性肝坏死或肝萎缩者更为罕见。4）内分泌失调：男性乳房增大，柯兴氏综合症，月经不调，阳萎等。5）血液系统：贫血，白细胞、血小板减少等。6）过敏反应：皮疹，药物热。7）胃肠道反应：恶心，呕吐，腹泻，便秘等。,12,常用药物的主要不良反应利福类,1肝损害：多为一过性转氨酶升高，可出现黄疸，亦可引起急性坏死性肝炎。2）胃肠道反应：恶心，呕吐，腹痛，腹泻等。3）过敏反应：用于间歇疗法或治疗间断后再用药时易发生过敏反应。表现为流感样综合征等。4）血液系统反应：骨髓抑制，白细胞、血小板减少；急性溶血性贫血。5）神经系统：头晕，头痛，疲倦等。6）其它副反应：血压升高，心律失常，关节肿胀，,13,常用药物的主要不良反应吡嗪酰胺,1）肝损害：PZA的肝毒性与剂量、疗程有关。用量大、疗程长不良反应较多见。表现为肝肿大，压痛，转氨酶升高，偶可因肝坏死而造成死亡。2）关节痛：PZA的代谢产物吡嗪酸能抑制肾小管对尿酸的清除作用，使尿酸升高，停药48小时内恢复正常。3）胃肠道反应：食欲不振，恶心，呕吐。4）过敏反应：偶见发热、皮疹、对光过敏、皮肤暴露部位呈鲜红色。,14,常用药物的主要不良反应乙胺丁醇,1）视神经炎：是EMB最多见的副反应。表现为：视力下降，视野缩小，眼球运动疼痛，干燥感，异物感，辨色力减弱等。2）其他神经系统反应：周围神经炎，表现为下肢麻木，异物爬行感，感觉过敏及活动障碍，个别可出现听神经损害，听力障碍，声带麻痺等。3）过敏反应：皮疹，严重可到剥脱性皮炎，血小板减少性紫癜，支气管痉挛导致呼吸困难、过敏性休克等。4）其他副反应：关节痛，低钙血症，消化道反应，阿斯综合征，帕金森氏病等。,15,常用药物的主要不良反应卡那及丁卡,1）耳毒性：很少损害前庭器，主要损害耳蜗，听力减退，耳聋多为双侧，少数为永久性耳聋。2）肾毒性：KM应用早期即可出现，常持续存在，停药后可迅速消失。3）过敏反应：嗜酸细胞增多多见，药物热、皮疹不常见，偶可见过敏性休克。4）其他副反应：KM可暂时损害舌咽神经，表现为舌后1/3味觉丧失，也有可能阻滞神经肌肉接头，偶可引起白细胞减少，凝血酶时间延长。,16,常用药物的主要不良反应卷曲霉素,1）听神经损害：耳鸣，听力下降，耳聋，很少影响前庭功能。2）肾毒性：表现为蛋白尿、血尿、尿中白细胞增多、BUN、肌酐升高，肾损害为可逆性。3）电解质紊乱：低血钾，低血镁，低血钙，碱中毒。4）其他副反应：麻木，恶心，呕吐，食欲减退，一过性转氨酶升高，皮疹，过敏性休克，神经肌肉接头阻滞作用等。,17,常用药物的不良反应对氨基水杨酸钠,1）胃肠道反应：恶心，呕吐，食欲不振，上腹疼痛或灼热感，腹胀，腹泻，甚至胃溃疡及出血。2）过敏反应：皮疹，药物热，剥脱性皮炎，流感样综合征，淋巴结肿大，过敏性肺炎，过敏性休克，嗜酸细胞增多，白细胞增多或类白血病反应，肺结核病灶周围炎等。3）肝、肾损害：转氨酶轻、中度升高，严重可引起急性肝坏死。蛋白尿，腰痛，尿频，尿痛，少数出现肾功能衰竭4）内分泌障碍：甲状腺机能减退，粘液性水肿，甲状腺代偿性肥大，血糖降低，男性乳房肥大。,18,常用药物的主要不良反应丙硫异烟胺,1）消化道反应：口腔有金属味道，恶心，呕吐，腹泻，口角炎，舌炎及肝功能障碍。2）精神神经系统副反应：抑郁，自杀企图，失眠，皮肤蚁走感，周围神经炎，复视。3）皮肤黏膜副反应：痤疮，脱发，皮疹，色素沉着。4）内分泌改变：男性乳房女性化，甲状腺增生，月经紊乱，低血钾，阳萎。5）其他：体位性低血压，粒细胞减少。,19,常用药物的主要不良反应氟喹诺酮类药物,1）胃肠道反应：恶心，呕吐，腹部不适或腹痛、腹泻等。2）神经系统反应：头痛，头晕，失眠等。3）超敏反应：皮疹，瘙痒，药物热等。4）骨骼肌肉系统：主要表现为肌肉酸痛、肌腱疼痛，甚至断裂：影响骨骺形成，故儿童、孕妇禁用。5)光敏反应,20,常用药物的主要不良反应环丝氨酸,外周神经炎精神症状抑郁症惊厥,21,不良反应处理原则,1.立即停用所有正在服用的药物2.判定不良反应的程度3.激素的应用4.抗组胺药5.解毒，对症6.补液促进排泄,22,激素应用原理（1）,1.抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理2.小剂量细胞免疫大剂量B细胞浆细胞抗体3.激素具有阻断抗原抗体复合物形成，抑制肥大细胞组织胺细胞膜通透性过敏介质形成,23,激素应用原理（2）,4.激素的强大抗炎作用，抑制白细胞和巨噬细胞移行至血管外，降低其游走、吞噬和消化等功能，因而减弱对炎症区域的浸润5.激素尚能抑制磷酸酯酶A2，减少磷脂释放花生四烯酸，从而减少前列腺素，白三烯的形成,24,激素的使用方法,原则：早期适量短程,25,抗组胺药物的应用,原理：H1受体阻断药与组胺竞争靶细胞上的H1受体而发挥抗组胺作用，其主要药理作用为：抑制血管渗出和减少组织水肿；抑制平滑肌收缩，从而拮抗组胺引起的支气管、胃肠道等平滑肌收缩以及毛细血管扩张和通透性增加；抗胆碱、止痛、麻醉作用。,26,解毒、对症处理,原方案中含有INH，则应选用大剂量B6来解救INH中毒PZA引起的尿酸升高可以应用别嘌呤醇或丙磺舒加速尿酸排泄其他对症治疗：胃肠道、镇静。,27,补液促进排泄,根据患者心肾功能状况，要适量增加静脉补液量，促进药物排泄，尽可能降低损害药物的血药浓度。每日补液量应在30005000ml，注意出入量平衡，注意水、电解质平衡，严防心功能不全。,28,不良反应处理程序与方法：恶心、呕吐,是否药物引起？复查肝功能：排除药物性肝损害调整用药时间：分次服用、睡前服用对症治疗：止吐药物、镇静药物、补充电解质,29,不良反应处理程序与方法：腹泻,是否药物引起：食物因素？肠结核？便常规检查腹泻程度处理：轻者无需处理重者止泻剂、补充电解质、调整用药,30,不良反应处理程序与方法：头痛,是否由结核药物引起？排除结核性脑膜炎：腰穿、核磁、CT排除其他中枢神经系统疾患：腰穿、核磁、CT对症处理：非甾体抗炎药物：对已酰氨基酚适当剂量维生素B6三环类抗抑郁药：阿米替林,31,不良反应处理程序与方法：低钾血症,应用卷曲霉素是应监测电解质呕吐剧烈、进食差的患者应监测电解质顽固性低钾血症时应注意补镁补钾指征口服静脉,32,不良反应处理程序与方法：胃炎,既往病史？严重程度？有否溃疡和出血？对症治疗：抑制胃酸分泌：H2受体拮抗剂改变用药时间或减少抗结核药物剂量，调整抗结核治疗方案,33,不良反应处理程序与方法：外周神经炎,是否由抗结核药物引起？其他原因及高危人群：糖尿病、酒精中毒对症治疗：对已酰氨基酚或其他非甾体类解热镇痛药物严重者神经科会诊调整结核药物,34,不良反应处理程序与方法：抑郁症,家族史个人性格特征注意宣教，主动发现与甲状腺功能低下鉴别精神专科医生会诊抗抑郁治疗调整抗结核药物,35,不良反应处理程序与方法：过敏反应,临床表现处理：急性：肾上腺素0.20.5mg皮下注射皮质类固醇激素抗组胺类药物补充血容量，纠正休克气管插管，开放气道,36,不良反应处理程序与方法：惊厥,排除结核性脑膜炎：腰穿、核磁、CT排除其他中枢神经系统疾患：腰穿、核磁、CT电解质紊乱？酗酒？神经科医生会诊指导治疗调整抗结核药物急性发作时的应急处理,37,不良反应处理程序与方法：甲状腺功能减退症,引起的药物：乙硫异烟胺、PAS症状：疲劳、甲状腺肿大、乏力、虚弱、抑郁、便秘、畏寒、注意力不集中、食欲减退、体重减轻、皮肤干燥、头发干枯检查TSH与抑郁症鉴别左旋甲状腺素替代治疗继续抗结核治疗TSH监测：每月复查,38,不良反应处理程序与方法：肝脏毒性,高危人群：高龄、酗酒、病毒性肝炎、慢性疾患、营养不良调整抗结核治疗方案监测：用药前评价、用药后监测,39,不良反应处理程序与方法：肾毒性,高危人群：高龄、糖尿病、脱水状态、其他损害肾脏的药物同用引起肾损害的药物：氨基糖苷类、利福类、EMB监测：用药前评估、用药后监测尿常规、肾功能处理：停用肾毒性药物，或所有药物；激素治疗；维持体液平衡，纠正电解质紊乱；透析：血透、腹膜透析抗结核药物：更换无肾毒性药物，根据肌酐清除率，调整所有药物剂量,40,血系液统损害处理原则,除遵循总原则外，当出现严重造血功能障碍时需少量输新鲜血或成分血，以尽快达到缓解症状。,41,（一）粒系细胞受损,1、白细胞34109/L：可维持原治疗方案，在严密监测下继续抗结核治疗（每周复查一次或两次血常规）；2、白细胞23109/L：停用利福类及氟喹诺酮类药品，并应用升白细胞药品，如利血生20mg，一日三次，口服，每周复查一次血常规；3、白细胞2109/L：停用所有可能引起骨髓抑制的药品，积极给予升白细胞治疗，如利血生等，每周复查两次血常规；4、白细胞1109/L：停用所有结核药品，并给予集落刺激因子。皮下注射集落刺激因子2g/kg(或50g/m2)，每日1次。如皮下注射有困难，可改为静滴，成人5g/kg(或100g/m2)，儿童2g/kg(或100g/m2)；5、当白细胞恢复至4109/L，且中性白细胞恢复至2109/L以上时才可逐步恢复抗结核治疗，尽量避免使用可能引起骨髓抑制的药品。,42,2019/12/13,43,（二）血小板受损,1、血小板80100109/L：可维持原治疗方案，在严密监测下继续抗结核治疗（每周复查一次或两次血常规）；2、血小板5080109/L：停用利福类药品，并应用升血小板药品；3、血小板50109/L：应停用所有可能引起血小板减少的药品；4、血小板30109L以下：应密切监测出、凝血时间。有出血倾向时，应及时给予输注血小板或新鲜全血。,44,（三）贫血,血红蛋白很少受药品影响，一旦发生溶血性贫血时可危及患者的生命安全。有些结核病患者尤其是重症结核病患者在抗结核治疗前由于结核菌毒素的作用，或因食欲不振长期处于营养不良状态，存在不同程度的贫血，因此观察血红蛋白的变化应与患者治疗前水平或前次复查结果比较，当血红蛋白较前下降30g/L时，在排除其它原因引起的血红蛋白下降后，应该考虑为抗结核药品引起的骨髓抑制或溶血，应停用利福类药品。,45,其他系统,1.神经精神症状：停药，如严重可加用抗抑郁或躁狂的药物。2.末梢神经炎：可补充B族维生素，腺苷谷胺等对症治疗。是否停用抗结核药可根据患者耐受程度，停药后可自行缓解。3.喹诺酮类致肌肉、肌腱疼痛：需停药，严重者可以芬必得对症治疗。,46,肝脏损害的治疗原则,抗结核药物对肝脏造成损伤的机理总体来说是毒性作用与变态反应，究竟属于哪一种反应在临床上尚缺乏简洁的鉴别手段，由于患者多表现为重症肝损害，病情进展快，变化多，因此临床毋须区别而要积极进行综合治疗。,47,肝脏本身的特点,结构特点：肝为竇状结构、肝内膜为有孔内膜血流特点：肝血流量约占心输出量的25%，口服给药时，药物经胃肠道吸收后必须经过肝的首过代谢才能进入体循环，此外药物进入体循环后可再次通过肝，故肝脏比其他器官更多地暴露于药物的高浓度下分布特点：药物进入肝后，很快与肝的转运蛋白结合，从而限制了药物像肝外的反向扩散而被转运至肝内质网代谢或经肝小管膜分泌入胆汁。因大多数药物为亲脂性，必须经肝转变为亲水性物质才能经尿液和胆汁排泄，这种转变过程使药物对肝产生潜在的毒性作用遗传因素：,48,药物在肝脏的代谢,药物口服/肌注/静脉肝脏P450(相期)代谢产物药理作用毒性作用谷光苷肽,硫酸葡萄胺(相期)水溶性物质排泄,49,药物致肝脏中毒的原理,药物P450内质网线粒体亲电物质自由基脂质过氧化物Aa代谢失调抑制蛋白合成谷胱苷肽缺乏抑制甘油三脂破坏细胞膜影响解毒过程脂肪聚集释放溶酶体酶溶酶体崩溃水解酶释放肝细胞受损,50,肝损害诊断依据,合理的时间关系：初次应用相关抗结核药后5天至用药结束；再次用药开始至结束期间发生的肝损害。怀疑的药品类型：已知对肝脏有损害的抗结核药物或药物组合。停药或减量后，不良反应消失或减轻的标准：停药或减量后30天内ALT或/和TB降低50%。再次使用后再次激发肝损害。,51,肝损害定义：,1、间隔2周以上、连续2次检测ALT40U/L（正常值上限）或TB19mol/L（正常值上限），2、单次检测ALT80U/L（正常值上限2倍）或TB38mol/L（正常值上限2倍），凡符合其中之一即可定义为肝损害。如转氨酶/碱性磷酸酶5时，提示肝细胞损害，转氨酶/碱性磷酸酶2时，提示胆管损害，25间时，为混合性损害。,52,肝损害严重程度分级：,1、肝功能异常：40U/LALT80U/L，患者无相关症状和体征。2、轻度肝损害：80U/LALT120U/L，或38mol/LTB57mol/L，或间隔2周以上、2次检测ALT40U/L（正常值上限）或TB19mol/L（正常值上限），病人无症状或仅有轻微症状。3、中度肝损害：120U/LALT200U/L，或57mol/LTB95mol/L；或80U/LALT120U/L和TB38mol/L（或伴有肝损害症状和体征）。4、重度肝损害：ALT200U/L（正常值上限5倍），或TB95mol/L（正常值上限5倍），病人出现明显肝损害症状和体征。,53,肝衰竭：,（1）ALT200U/L（正常值上限5倍）；（2）胆红素上升1mg/天；（3）凝血酶原活动度60%；（4）病人极度乏力、厌食、呕吐；（5）肝脏进行性缩小，黄疸进行性加深；（6）出现腹水、浮肿、出血倾向；（7）发病7-10天内出现精神症状；（8）肝性脑病，肝肾功能衰竭。以上客观检查（1）（2）（3）及临床表现（4）（5）（6）（7）（8）中各具备两条。,54,临床表现：,药物性肝炎，7080%发生在用药后2个月内，可表现为乏力、食差、恶心、呕吐、上腹不适、胀痛、肝肿大、压痛，尿色加深，如伴有黄疸可有皮肤、巩膜黄染。肝功能检查异常。急性、亚急性肝衰竭，病情迅速进展，极度乏力、厌食、呕吐、肝脏进行性缩小，黄疸加深，出现腹水、出血倾向，可发生肝性脑病，肝肾功能衰竭，如不及时抢救可引起死亡。肝内胆汁淤积，全身一般情况尚好，主要表现黄疸加深持续时间长，尿色深，皮肤痒、胆汁酸明显增高。单纯肝功能异常，转氨酶超过正常值，但在上限2倍以内，无明显症状。,55,高危因素：,老年人乙肝病毒携带者及肝炎史者嗜酒营养不良肝脏病患者等。,56,药物性肝损害的临床对策,1.去除病因2.促进黄疸的消退3.加速肝细胞解毒，促进肝细胞恢复甘草酸二胺类应用还原型谷胱甘肽因治疗方案中含有INH,故需应用大剂量的维生素B6来解救促进肝细胞再生4.对症处理,57,1.去除病因,停药指征单纯转氨酶异常或轻度肝损害，转氨酶3ULN，无明显症状，无黄疸，可在密切观察下保肝治疗观察，如肝功能异常加重或出现明显症状应停用有关抗结核药物。转氨酶3ULN，有症状或伴有血胆红素增高，应停止有关抗结核药，保肝治疗密切观察。转氨酶5ULN，有明显症状或黄疸，应立即停用抗结核药，积极保肝治疗，严重肝损害应住院采取综合治疗措施，有肝衰竭表现应积极采取抢救措施去除一切加重肝脏负担的因素,58,2.促进黄疸的消退,黄疸的出现代表肝脏损害严重，在总胆红素持续升高，特别是每日上升1mg/dl往往提示重症肝损害，预后不佳黄疸的危害：胆汁淤积造成的肝细胞进一步缺氧坏死,59,2.促进黄疸的消退,早期短程应用激素治疗。防止因胆汁淤积造成的肝细胞缺氧性坏死。激素治疗时间不宜过长，其用法强的松60mg每日一次，三天后减为60mg隔日一次，黄疸消退后强的松逐渐减量，一般在二三周内停用。茵栀黄口服液等退黄治疗。,60,3.加速肝细胞解毒，促进肝细胞恢复,强力宁等甘草酸二胺类药物治疗应用还原型谷胱甘肽因治疗方案中含有INH,故需应用大剂量的维生素B6来解救促进肝细胞再生,61,对症处理（1）,1.一般治疗：卧床休息，每日补充足够的液量和热量，每日补夜3000ml左右，及大量维生素C,B等。,62,对症处理（2）,2.积极处理腹胀。方法（1）酸化结肠：（2）增加消化酶：（3）促进胃肠蠕动：,63,对症处理（3）,3.补充蛋白质。患者肝功能受损，蛋白合成受影响，重症患者可出现低蛋白血症，可静脉补充支链氨基酸，饮食中以蛋、奶等优质蛋白为宜。饮食补充蛋白质以不腹胀为原则。,64,全球基金耐多药项目药物不良反应的监测和处理,65,治疗方案,1、使用标准化的治疗方案；6ZKm(Cm)LfxPtoPAS/18ZLfxPtoPAS方案制定的依据：,66,抗结核药物分组,一线口服抗结核药物,HRZE,注射用抗结核药物,SMKMCMAMK,氟喹诺酮类药物,CPXOFXLFXMFXGFX,二线口服抗结核药物,疗效不确切的抗结核药物,PASCS环丝氨酸Eto/Pto,未被推荐为常规用药(氨苄青霉素/克拉维酸,氨苯吩嗪,克拉霉素),67,6ZKm(Cm)LfxPtoPAS/18ZLfxPtoPAS,2、标准化治疗方案分为两个阶段：第一阶段为注射期，包括5种药物，每日用药，持续时间一般为6个月，或痰培养阴转后至少4个月；第二阶段为非注射期，每周用药6次，时间为18个月；,68,6ZKm(Cm)LfxPtoPAS/18ZLfxPtoPAS,3、药物的剂量应根据患者体重而定，采用下限为宜；EMB:400mg/片；1321Th:250mg/片；PZA500mg/片；PAS4.0g/代4、治疗全程使用直接面视督导下治疗（DOT），DOT人员应经过培训；5、及时发现并正确处理药物不良反应。,69,6ZKm(Cm)LfxPtoPAS/18ZLfxPtoPAS,用药注意事项：Lfx，EMB：每日用药1次、晨顿服，Z，Pto：每日用药1次，或根据患者耐受情况分2-3次服，Pto应从小剂量（250mg）开始使用，35天后逐渐加大至足量（750mg）PAS：每日用药1-2次，宜用橙汁、酸奶等酸性饮料送服,为颗粒肠溶剂型，载体原形排出体外Km：前3个月每日用药1次，3个月后可改为每周用药3次；,70,药物替代,耐多药肺结核患者治疗过程中，如果出现不良反应或耐药情况、必须更换标准方案中的药物时，需经地市专家小组讨论确定。药物替代方案原则如下：1.卡那霉素需替代时，使用卷曲霉素。卷曲霉素使用前应做皮试；2.标准方案中的口服药物需替代时，在项目提供的药物中选择敏感或可能敏感的药物，如乙胺丁醇。,71,临床特殊情况的化疗调整与监测,妊娠妊娠不足3个月，应终止妊娠。继续妊娠者使用三种或四种敏感的口服药物，产后密切观察病情变化适当增加治疗药物妊娠期间禁用氨基糖苷类及氟喹诺酮类药物，如必须使用注射剂，卷曲霉素虽然可能有耳毒性的风险但尚可选择。应尽量避免对妊娠患者使用丙硫异烟胺。,72,临床特殊情况下的化疗与监测,儿童应避免使用氟喹喏酮类药物。儿童可选用丙硫异烟胺、PAS应参考患儿体重决定抗结核药物剂量，每月应监测患儿的体重，根据体重增长调整剂量。抗结核药物剂量应使用推荐范围的上限，但乙胺丁醇的儿童剂量应为15mg/kg,因为对儿童难以进行视神经毒性监测。,73,临床特殊情况下的化疗与监测,糖尿病血糖对结核病的影响：疗效，不良反应结核病对血糖的影响：RI需求增加，糖尿病恶化建议以RI控制血糖，且血糖应控制在良好水平选药注意：EMB，氨基糖甙类不良反应增多，密切监测（糖尿病血管、神经病变相关）,74,亚太地区2型糖尿病政策组20