ACEI机制之我见(南昌)PPT课件.ppt

ACEI机制之我见,吴平生南方医科大学南方医院,1.PericoIntJClinPractSuppl111;14,对RAAS的传统认识,缓激肽释放,血管扩张NO生成凋亡激肽释放,RAAS中血管紧张素和醛固酮是发挥生物作用的效应分子,血管紧张素,是强大的血管收缩物质（仅次于内皮素）是强大的促细胞增殖物质（通常在血压升高前引起血管和心肌肥厚）是重要的生理物质（生长发育、水电平衡等生理功能的必需物）等,醛固酮,保钠排钾，水钠储留促细胞增殖反射性抑制肾素分泌等,PlasmaReninActivityLevelsinHypertensivePersons:(10.1016/j.amjhyper.2003.08.015,ESH/ESC2013RASI药物优先适用的情况,这些与血压高/细胞增殖有关常见的合并症,8.G.Manciaetal.JournalofHypertension2013;31:1281-1357,左心室肥厚微量白蛋白尿肾功能不全既往卒中既往心肌梗死,心衰预防房颤ESRD/蛋白尿代谢综合征糖尿病,RASI对血管收缩和细胞增殖的靶点,应用ACEI之后,血管紧张素原,血管紧张素I,肾素,血管紧张素II,ACEI,AT3,AT1,AT2,ACE,Leeetal.NeurohormonalreactivationinheartfailurepatientsonchronicACEinhibitortherapy:alongitudinalstudy.EuropeanJournalofHeartFailure11999401406,卡托普利导致AngII逃逸,血管紧张素原,血管紧张素,血管紧张素,AT2,AT1,肾上腺素释放,炎症反应,VAP释放,凋亡,NO生成,血管扩张,肾素,ACE,PericoIntJClinPractSuppl111;14,Ang-(1-7),缓激肽,ARB,对RAAS的传统认识,醛固酮生成,缓激肽释放,培哚普利显著降低AngII，而ARB升高AngII,p0.001.,p=0.008.,58%,300%,24例非糖尿病CKD患者，随机接受DRI或ARB治疗，并检测RAAS不同组成的浓度，分析验证ARB治疗可能会升高AngII的假设。,通过动物研究，分析培哚普利治疗对血管内皮功能的影响，同时检测不同RAAS成分的浓度。,FrontiersinPharmacology,2017,8.AnnMed.2017Apr17:1-9.,ACEI治疗前后AngII水平fmol/ml,ACE2的发现,1898年Tigerstedt发现,血管紧张素原,血管紧张素I,肾素,血管紧张素II,ACE,AT3,AT1,AT2,Ang(1-7),2000年Donoghue等发现,Ang(1-9),ACE2,在病理情况下，ACE/ACE2升高,倍数差异,NDM：非糖尿病1MDM：诱导出现糖尿病后1个月,实时反转录-聚合酶链式反应（RT-PCR）分析RAS系统视网膜mRNA的表达情况,糖尿病vs.非糖尿病，ACE/ACE2比值升高10倍,JournaloftheAmericanSocietyofGeneTherapy,2012,20(1):28-36.,血管紧张素II和血管紧张素-(1-7)的平衡调节,如图所示为RAS受体调节轴：ACE-AngII-AT1受体和ACE2-Ang-(1-7)-Mas受体。ACEs在平衡这些轴的活动中发挥关键作用。当ACE抑制Ang形成Ang时，ACE2水解Ang产生Ang-(1-7)AVE0991,HPCD/Ang-(1-7),CGEM856和CGEM857是Ang-(1-7)类似物，Mas激动剂和XNT是ACE2催化剂,Hypertension.2010February;55(2):207213.,ACE2和Ang-(1-7)在RAS中扮演血管保护的角色,2016ESH,培哚普利增加ACE2活性具有RASS调节作用,HuangML,LiX,MengY,XiaoB,MaQ,YingSS,WuPS,ZhangZS.Upregulationofangiotensin-convertingenzyme(ACE)2inhepaticfibrosisbyACEinhibitors.ClinExpPharmacolPhysiol.2010;37(1):e1-6.Chao-ShengLo,*FangLiu,*YixuanShietal:DualRASblockadenormalizesangiotensin-convertingenzyme-2expressionandpreventshypertensionandtubularapoptosisinAkitaangiotensinogen-transgenicmice.AmJPhysiolRenalPhysiol2012,302:F840F852.,RamiprilnotaugmentedcardiacACE2expression,Ramiprilandvalsartanimprovedremodelling(P0.05),withnoadditionaleffectofdualtherapy.AlthoughramiprilinhibitedACE,andvalsartanblockedtheangiotensinreceptor,neithertreatmentalonenorincombinationaugmentedcardiacACE2expression.BurchillLJ,VelkoskaE,DeanRG,GriggsK,PatelSK,BurrellLM.Combinationrenin-angiotensinsystemblockadeandangiotensin-convertingenzyme2inexperimentalmyocardialinfarction:implicationsforfuturetherapeuticdirections.ClinSci(Lond).2012Dec;123(11):649-58.,关于醛固酮逃逸,1.PericoIntJClinPractSuppl111;14,RAASI治疗后醛固酮水平应该下降,缓激肽释放,血管扩张NO生成凋亡激肽释放,Afteraninitialsuppression/blockadeofAngII/aldosterone,theplasmalevelsofthese2compoundsoftenreturntonormalorevenriseabovepretreatmentlevels:theso-calledAngII/aldosteroneescape.GiventheAngII/aldosteroneescapeduringRAASblockertreatment,usuallyoccurringwithindays-weeksafterdruginitiation,formanyyearsitwasarguedthatthemoreblockade,thebetter,tokeepthelevelsoftheseactivecomponents(ortheiractivity)low.,在启动抑制AngII/醛固酮之后,这两个成分的血浆水平往往恢复正常,甚至超过治疗前的水平:所谓AngII/醛固酮逃逸。RAAS阻滞治疗期间AngII/醛固酮逃逸通常发生在药物启动后的数天至数周内,多年来，人们在争论阻滞越多，使这些活性成分(或他们的活性)越低越好。,ANGII/醛固酮逃逸的定义,LuukteRiet,JoepH.M.vanEsch,AntonJ.M.et.Al.HypertensionReninAngiotensinAldosteroneSystemAlterations.CircRes2015;116:960-975,不仅是血浆还有组织的ANGII/醛固酮逃逸,Effectsoflong-termenalaprilandlosartantherapyofhypertensiononcardiovascularaldosterone.LiS1,WuP,ZhongS,GuoZ,LaiW,ZhangY,LiangX,XiuJ,LiJ,LiuY.AuthorinformationPlasmaaldosteroneescapeisfoundduringlong-termangiotensin-convertingenzymeinhibitortherapy.Evidenceforaldosteroneproductionincardiovasculartissuesraisedthequestionofwhetherornotaldosteroneescapeoccursinthesetissues.CONCLUSION:Thisstudyprovidesthefirstevidencethatlong-termangiotensin-convertingenzymeinhibitiontherapyinducesaldosteroneescapeinhypertensivecardiovasculartissues.HormRes.2001;55(6):293-7.,Brugts.JJ.etal.ExpertRev.Cardiovasc.Ther.2009;7(4),345-360.,DD5010-11,组织亲和力*,培哚普利高脂溶性充分抑制组织RAAS活性,*组织亲和力：决定ACEI对组织ACE的抑制作用,10%的RAAS分别在循环，90%分布在组织,培哚普利独特的调节作用,组织渗透，AngII逃逸少，醛固酮逃逸少（兼利尿作用）缓激肽/AngII增加(包括组织中)激活ACE2活性，降解AngII，增加Ang-(1-7),缓激肽通过活化B2受体发挥心血管保护效应,Curr.Med.Chem.Cardiovascular351:169397FoliaPharmacologicaJaponicaVol.82(1983)No.2P159-169,培哚普利8mg重建RAAS-KKS平衡-抑制AngII、升高缓激肽至正常水平,PERTINENT研究，入选45例健康对照和EUROPA研究中的87例CAD患者，测量受试者在基线和安慰剂或培哚普利8mg治疗1年时的血浆缓激肽水平，评价培哚普利对缓激肽的影响。,培哚普利抑制AngII至正常,培哚普利升高缓激肽至正常,CardiovascRes.2007Jan1;73(1):237-46.,+20%,雅施达8mg显著升高Ang1-7，带来更多的获益,p0.001,95%,通过动物研究，分析培哚普利治疗对血管内皮功能的影响，同时检测不同RAAS成分的浓度。,FrontiersinPharmacology,2017,8.,培哚普利8mg重建RAAS-KKS平衡-显著升高Ang1-7，带来更多的获益,ACEI治疗前后Ang1-7水平（fmol/ml）,培哚普利8mg重建RAAS-KKS平衡，确保更卓越心血管保护,FrontiersinPharmacology,2017,8(183).中华心血管病杂志,2012,40(8):697-701.,58%,ConditionalknockoutofcollectingductbradykininB2receptorsexacerbatesangiotensinII-inducedhypertensionduringhighsaltintake,ClinExpHypertens.2016;38(1):19,KnockoutofAngiotensin17ReceptorMasWorsenstheCourseofTwo-Kidney,One-ClipGoldblattHypertension:RolesofNitricOxideDeficiencyandEnhancedVascularResponsivenesstoAngiotensinII,KidneyBloodPressRes2010;33:476488,缓激肽和Ang1-7对组织局部作用更重要,培哚普利改善中膜厚度最佳,MassimilianoMancini,AngelaScavone,CarmemLuizaSartorioetal.Effectofdifferentdrugclassesonreverseremodelingofintramuralcoronaryarteriolesinthespontaneouslyhypertensiverat.Microcirculation.2017;24:e12298.,2013ESCguidelinesonthemanagementofstablecoronaryarterydisease,EuropeanHeartJournal(2013)34,29493003,培哚普利改善冠脉血流,MassimilianoMancini,AngelaScavone,CarmemLuizaSartorioetal.Effectofdifferentdrugclassesonreverseremodelingofintramuralcoronaryarteriolesinthespontaneouslyhypertensiverat.Microcirculation.2017;24:e12298.,pre-arterioles(200-500m),largearterioles(100-200m),Smallerarterioles(40m),midium-sizeArterioles(40-100m),冠脉微血管调节机制,34,1.HerrmannJ,etal.EurHeartJ.2012Nov;33(22):2771-2782b.,冠状动脉血流量是由主动脉和毛细血管床之间的压力差驱动，并通过各种影响微循环的物理和神经因素进一步调节微循环中最重要的生理机制在于通过心脏代谢控制血管张力,神经因素去甲肾上腺素肾上腺素乙酰胆碱,主动脉近端BP,毛细血管微静脉远端BP,物理因素血管外压迫LVEDPRVEDP,冠脉微血管（直径500m）:,500um-5mm的传导动脉：10%500-100m的前小动脉：25%,100m的小动脉：55%,RolandESchmieder，Lancet2007;369:120819,AngII作为RAAS系统的核心，参与多个病理生理学过程,随着研究的深入，RAAS系统不断更新完善,PepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.,血管完整性PAI-1,AT2受体,AT3受体,AT4受体,？,Ang1-7是ACE2Ang1-7Mas轴的核心物质，通过激活MAS受体发挥保护效应,ClinicalScience(2013)124,443456,抑制肺部和肝脏纤维化,保护生殖功能,抑制炎症反应,抑制癌症和血管生成,保护大脑，促进学习和记忆功能,改善代谢,“200年前，人们就已经发现心外膜冠脉的阻塞性病变是导致心绞痛的原因；100年前人们发现突然的血栓形成是造成心肌梗死的原因;可是直到近20年，我们才认识到冠脉微血管功能障碍是造成心肌缺血的重要原因”“未来冠心病治疗的突破，取决于我们对于冠脉微血管病变的理解和干预”,Camici,P.G.etal.Nat.Rev.Cardiol.12,4862(2015),人们的认识过程,ACEI对微血管的作用没有引起我们足够的重视,SeverP,etal.Lancet.2005;366:895-906ADVANCECollaborativeGroup.Lancet2007;370:829840BeckettNS,etal.NEnglJMed.2008May1;358(18):1887-1898PROGRESSCollaborativeGroup.Lancet