（材料学专业论文）n乙烯基吡咯烷酮共聚物水凝胶结构与性能的研究.pdf

摘要 摘要 n 乙烯吡咯烷酮( n v p ) 的均聚物p v p 及共聚物水凝胶以其优良的化学稳定 性、络合性、成膜性、低毒性、生物相容性和高分子表面活性，在生物医学工程 材料领域得到广泛的应用。本文合成了一系列以甲基丙烯酸b 一羟乙酯( h e m a ) 分子链为基础的化学改性、自由基聚合的共聚物水凝胶，考察和研究了水凝胶的 性能、水在凝胶中的存在状态、氧气等小分子物质在水凝胶中的渗透扩散行为以 及蛋白质在水凝胶中的沉积情况，从化学角度认识水凝胶体系的结构与性能的关 系，对合成和表征新颖结构、具有特殊功能团或多功能团的共聚物水凝胶有一定 的理论指导作用。本文的主要内容如下： 1 以偶氮二异丁腈为引发剂，用量为单体总质量的0 0 5 0 1 ，在6 0 7 0 c 水浴中恒温反应2 4 个小时合成n v p h e m a 共聚物水凝胶材料。研究表 明合成的所有样品呈无色透明状，在可见光区透光率达到9 6 以上，通过测定 材料的折射率发现水凝胶表现出光学各向同性，证明聚合物链段结构为无规分布 的无定形高聚物分子链段。水凝胶材料浸出液p h 值为7 1 0 7 4 4 ，与人体泪液 7 2 0 相近，不溶于常见的有机溶剂，对无机强碱、强酸、强氧化剂有较好的抗侵 蚀性。通过细胞生长抑制实验发现共聚物水凝胶材料的细胞毒性均为一级，为无 毒性材料。由此可见，合成的n v p h e m a 高分子共聚物水凝胶材料具有良好的 生物相容性，符合软性角膜接触镜材料的要求。 2 研究了n v p 、h e m a 、甲基丙烯酸正丁酯( b m a ) 、丙烯酰胺( a a m ) 等 单体不同配比对共聚物水凝胶溶胀性能的影响。研究结果表明，随着n v p 含量 的增大，溶胀后水凝胶的网络舒展程度加大，水凝胶材料的平衡含水量( e w c ) 增加，水凝胶的e w c 随亲水性单体h e m a 的百分含量增大而增大，b m a 为疏 水性单体，降低了水凝胶的e w c ，提高了水凝胶的抗脱水性能，a a m 分子链 上的亲水基团酰胺基与溶液中的水分子形成分子间氢键，e w c 随a a m 含 量的增大而增大。考察了温度、p h 值和离子强度对水凝胶溶胀性能的影响， 结果表明，合成的共聚物凝胶均具有显著的p h 和温度双重敏感特性， n v p h e m a a a m 凝胶的溶胀性能较高，且p h 及温度敏感性也较优。随着温度 广东工业大学工学博士学位论文 的升高，水凝胶出现了退胀现象，n v p h e m a a a m 较为显著；离子强度的增加 引起凝胶内外渗透压的下降，使水凝胶的溶胀度降低。 3 通过示差扫描量热法( d s c ) 结合熟重法( t g ) 研究了不同单体配比的 共聚物水凝胶中水的状态，证明了凝胶中存在3 种不同状态的水：非冻结结合水、 可冻结结合水和可冻结自由水。研究结果发现不同状态的水在凝胶中的含量既与 吸水官能团的性质和数量有关，又与聚合物链的交联度有关，交联度增大，水凝 胶的平衡含水量降低。可冻结水的含量主要由n v p 含量所决定，n v p 单元基本 不能键合水，而非冻结水的含量主要受h e m a 含量和疏水性单体r m a 含量影 响。对凝胶体系具有增塑作用的是非冻结水而不是可冻结的结合水和自由水。 4 自行设计并制造了测定水凝胶材料透氧性能和透离子性能的测试装置， 探讨了氧气和离子在水凝胶膜中的渗透机理。研究结果表明，气体和离子在致密 高分子膜中的渗透过程符合溶解一扩散机理，随着n v p 含量的增加，材料的氧 气透过率d k l 和离子扩散系数p 增大，渗透率与高分子的链段活动性和自由体 积有关，共聚物水凝胶中钾、钠离子的扩散系数p 与聚合物的水化度h 之间可 以用“自由体积”理论描述。实验证明，结合水对氧气和离子在水凝胶中的扩散 几乎没有贡献，氧气和离子在水凝胶角膜接触镜的渗透主要是通过水凝胶中的自 由水进行传递。 5 以牛血清白蛋白( b s a ) 为模型蛋白，通过紫外分光光度法测定了b s a 在共聚物水凝胶膜材料上的吸附量。研究结果发现b s a 在凝胶上的吸附等温线 可用l a n g m u i r 方程描述；建立牛血清白蛋自的吸附动力学模型，发现b a n g h a r m 方程可以较好地描述b s a 在n v p h e m a 凝胶上的吸附动力学行为。研究发现温 度越高，离子强度越大，蛋白质在水凝胶膜上的吸附量增加，在等电点p h = 4 7 附近蛋白质吸附量最大。研究了泪液中蛋白质在n v p h e m a 亲水性共聚物水凝 胶的吸附情况，结果表明蛋白质的吸附量随着吸附时间的增长而增大，4 天基本 达到吸附平衡。蛋白质在水凝胶上的吸附量随着水凝胶的平衡含水量增大而增 大，蛋白质在离子型凝胶中的吸附量比在非离子型凝胶中大，吸附的蛋白质降低 了水凝胶的离子通透性和透氧性。 关键词：水凝胶、n 一乙烯吡咯烷酮( n v p ) 、甲基丙烯酸b 一羟乙酯( h e m a ) 、 溶胀性能、水的状态、透氧性能、透离子性能、蛋白质吸附 i i a b e a a c t a b s t r a c t t h eh o m o p o l y m e ra n dc o p o l y m e rh y d r o g e l so fn - v i n y l p y r r o l i d o n e ( n v p ) f i n d a ne x t e n s i v ea p p l i c a t i o ni nt h e f i e l do fb i o m e d i c i n ed u et ot h e i rg o o dc h e m i c a l s t a b i l i t ya n dh i g hb i o c o m p a t i b i l i t y a s e r i e so fh y d r o g e lm a t e r i a l sa r es y n t h e s i z e db y c o p o l y m e r i z a t i o no f n v pa n d2 - h y d r o x y e t h y lm e t h a c r y l a t e ( h e m a ) i nt h i sw o r k ， w eh a v ei n v e s t i g a t e dt h ep r o p e r t i e so f t h eh y d r o g e im a t e r i a l si nd e t a i l ，t h es w e l l i n g b e h a v i o r ，d i f f e r e n ts t a t e so f w a t e ri nh y d r o g e l s ，t h et r a n s m i s s i b i l i t ya n dp e r m e a b i l i t y o fo x y g e na n di o n s ，a n da d s o r p t i o no fb o v i n es e r u ma l b u m i n ( b s a ) o nh y d r o g e l s t h em a i nc o n t e n t sa n dr e l a t e do r i g i n a la c h i e v e m e n t sa r ea sf o l l o w s ： 1 h y d r o g e lm a t e r i a l sa r es y n t h e s i z e db yr a d i c a lc o p o l y m e r i z a t i o no f n v pa n d h e m a ，w i t ha z o b i s i s o b u t y r o n i t r i i e ( a i b n ) a sa ni n i t i a t o r , r e a c t i n ga t6 0 7 0 。c f o r 2 4h o u r s i th a sb e e nf o u n dt h a ta l lo ft h es y n t h e t i c a l l yh y d r o g e lm a t e r i a l sh a v eg o o d t r a n s p a r e n c ya n da n t i c a u s t i c i t y ，t h ep h o ft h el i q u i di nw h i c h h y d r o g e l sa r es o a k e d i s7 10 7 4 4 s i m i l a rt ot h a to fh u m a nt e a r i th a sb e e np r o v e dt h a tt h e c h a i n c o n f i g u r a t i o ni np o l y m e r i sa no r i e n t a t i o no fd i s o r d e rb yd e t e r m i n i n gt h er e f r a c t i v e i n d e x t h ei nv i t r oc y t o t o x i c i t yo ft h eh y d r o g e lm a t e r i a l si se x a m i n e db yc e l lr e l a t i v e g r o w t h r a t ea s s a y , a n dt h ec y t o t o x i c i t yi su pt og r a d e1 ，a c c o r d i n gt ot h et e s ts t a n d a r d o f u s a ，i n d i c a t i n gt h a tt h em a t e r i a l sh a v en oc y t o t o x i c i t y t h er e s u l t ss h o w t h a tt h e n v p h e m ac o p o l y m e rh y d r o g e l sh a v eg o o db i o c o m p a t i b i l i t y ，a c c o r d i n gw i t ht h e r e q u i r e m e n t so f t h es o f tc o n t a c tl e n sm a t e r i a l 2 t h e s w e l l i n g b e h a v i o ra n dt h ee f f e c t so fd i f f e r e n t p e r c e n t a g e o ft h e m o n o m e ro f h y d r o g e l sh a v eb e e ni n v e s t i g a t e d i ti s f o u n dt h a tt h ee q u i l i b r i u mw a t e r c o n t e n t ( e w e ) i n c r e a s e sw i t ht h eg r o w i n gp e r c e n t a g eo fh y d r o p h i l i cm o n o m e r s ， s u c ha sn v p 、h e m aa n da c r y l a m i d e ( a a m ) b o t ht h ed e h y d r a t i o ns p e e da n dt h e e w ci nh y d r o g e ld e c r e a s ea f t e rt h eh y d r o p h o b i cm o n o m e r b u t y lm e t h a c r y l a t e ( b m a ) i sm i x e dw i t h t h ei m p a c to ft e m p e r a t u r e ，p ha n di o n i ci n t e n s i t yo nh y d r o g e l si s s t u d i e di nt h i s p a p e r t h er e s u l t s h o w st h a tt h e h y d r o g e lm a t e r i a l sd i s p l a yb o t h t t t 广东工业大学工学博士学位论文 t h e r m o s e n s i t i v ea n dp h s e n s i t i v eb e h a v i o r s ；t h es e n s i t i v i t yo f t h en v p h e m a a a m e o p o l y m e ri sg r e a t e rt h a nt h a to f n v p h e m ac o p o l y m e rh y d r o g e l s t h eg r o w t ho f t h ei o n i cs t r e n g t hc a u s e st h ed e c r e a s eo f t h eo s m o t i cp r e s s u r e ，r e s u l t i n gi nt h ed r o p o f s w e l l i n gr a t i o 3 t h ed i f f e r e n ts t a t e so fw a t e ri ns w e l l i n gh y d r o g e l sa r es t u d i e db ym e a n so f d i f f e r e n t i a ls c a n n i n gc a l o r i m e t r y ( d s c ) c o m b i n e dw i t ht h e r m o g r a v i m e t r y ( t g ) i ti s f o u n dt h a tt h ew a t e ri np o l y m e re x i s t si nt h r e es t a t e s ：f r e ew a t e r , f r e e z i n gb o n dw a t e r a n dn o n - f r e e z i n gb o n dw a t e r d s ca n dt gd a t as h o wt h a tt h ec o n t e n to ff r e e z i n g w a t e ri nh y d r o g e li n c r e a s e sw i t hg r o w t ho fn v p p e r c e n t a g e ，a n dt h en o n f r e e z i n g w a t e ri n h y d r o g e l i n c r e a s e sw i t h g r o w t ho fh e m a a n dr m a p e r c e n t a g e s t h e p l a s t i c i z a t i o no f t h em a t e r i a li sa f f e c t e db yt h en o n - f r e e z i n gw a t e ri nh y d r o g e lr a t h e r t h a nb yt h ef r e e z i n gw a t e r 4 t w oc o n v e n i e n ta p p a r a t u sa r ed e v i s e df o rt e s t i n gt h eo x y g e np e r m e a b i l i t y t o e f f i c i e u ta n di o nd i f f u s i o nc o e f f i c i e n to f h y d r o g e lm e m b r a n e s i t i sf o u n dt h a tt h e t r a n s m i s s i b i l i t ya n dp e r m e a b i l i t yo fo x y g e na n di o n si nh y d r o g e lc a nb ed e s c r i b e d a c c o r d i n gt o t h es o l u t i o n d i f f u s i o nm o d e l t h es y s t e m a t i cv a r i a t i o n si nc h e m i c a l s t r u c t u r ea n dv o l u m ef r a c t i o no fw a t e ri np o l y m e r b r i n ga b o u ts i g n i f i c a n tc h a n g e si n p e r m e a b i l i t yc o e f f i c i e n t s t h eo x y g e nt r a n s m i s s i b i l i t y ( d k l ) a n di o n i c d i f f u s i o n c o e f f i c i e n t ( p ) i n c r e a s ea st h ep r o p o r t i o no fn v pi n c r e a s e s ，h e n c et h ei n c r e a s eo f f r e e z i n gw a t e r ，w h i c hi s t h em a i nc a r r i e rt r a n s f e r r i n go x y g e na n di o ni n h y d r o g e l t h er e l a t i o n s h i pb e t w e e ni o n i cd i f f u s i o nc o e f f i c i e n ta n dh y d r a t ed e g r e e ( h ) c a nb e d e s c r i b e di nf r e ev o l u m e t h e o r y 5 t h e a b s o r b e n c y o fb o v i n es e r u m a l b u m i n ( b s a ) i sm e a s u r e db y t h e u l t r a v i o l e ts p e c t r o p h o t o m e t e r al a n g m u i re q u a t i o nc a nb eu s e dt od e s c r i b et h e a d s o r p t i o ni s o t h e r mo fb s a t h ea d s o r p t i o nk i n e t i c sm o d e lo fb s a o i lh y d r o g e li s e s t a b l i s h e da l s o e x p e r i m e n t a lr e s u l ts h o w st h a tt h ea d s o r p t i o nk i n e t i c sm o d e lo f b s ao nh y d r o g e lo b e y st h eb a n g h a m e q u a t i o n a d s o r p t i o no fb s a o nh y d r o g e li s s t u d i e du n d e rd i f f e r e n tc o n d i t i o n si nt e r m so f p h ，t e m p e r a t u r e ，i o n i cs t r e n g t ha n d t h ee w co ft h em a t e r i a l w eh a v et h ef i n d i n g st h a tt h ea b s o r p t i o no f p r o t e i no n h y d r o g e li n c r e a s e sw i t ht h ei m m e r s i n gt i m ei n c r e a s i n g ，a n di ss t a b l ed u r i n g4d a y s t v a b s t r a c t w i t ht h ee q u i l i b r i u mw a t e rc o n t e n ti n c r e a s i n g ，t h ea b s o r p t i o no f p r o t e i no nh y d r o g e l i n c r e a s e s ，w h i c hr e d u c e st h ep e r m e a b i l i t yo f t h eo x y g e na n di o n so ft h em a t e r i a l k e yw o r d s ：h y d r o g e l s ；n - v i n y l p y r r o l i d o n e ( n v p ) ；2 - h y d r o x y e t h y lm e t h a c r y l a t e ( h e m a ) ；s w e l l i n gp r o p e r t i e s ；s t a t e so f w a t e r ；o x y g e np e r m e a b i l i t y ； i o n i cp e r m e a b i l i t y ；p r o t e i na b s o r p t i o n v 第一章绪论 第一章绪论 1 1选题背景及研究意义 1 1 1 选题背景 水凝胶( h y d r o g e l s ) 是一种能显著地溶胀于水而不溶解于其中的亲水性高分 子网络聚合物。自2 0 世纪6 0 年代w i e h t e r l e 和l i r a 发现甲基丙烯酸1 3 一羟乙酯 ( 2 - - h y d r o x y e t h y lm e t h a c r y l a t e ，h e m a ) 的优良生物学性能以来【，i ，水凝胶材料以 其含水量高、柔软、具有橡胶般的粘稠性和良好的生物相容性等性质，被广泛地 应用于软性角膜接触镜 2 - 6 、药物缓释体系1 7 _ ，”、生物分子和细胞的固定化。z 】等 生物医学领域，相关水凝胶的合成、理化性质及其在生物化学、医学等领域中的 应用研究相当活跃。水凝胶比其它任何合成生物材料( b i o m a t e r i a l s ) 更接近活 体组织，人体活体组织一般由细胞和细胞外基质组成，从材料学观点看，水凝胶 材料在性质上相当于细胞外基质部分，材料吸水后，可减少材料对周围组织的摩 擦和机械作用，改善材料的生物学性能。因此水凝胶在生物技术和医药应用方面 具有潜在、广阔的应用前景。 n - 乙烯吡咯烷酮【1 3 i ( n - v i n y l p y “o l i d o n e ，n v p ) 的分子是一个含有n 原子 的五元环，属于内酰胺类化合物，在n 原子上连有一个乙烯基团，这是n v p 分 子上的重要基团，使n v p 在性质上具有易聚合和易水解性，其均聚物p v p 及共 聚物水凝胶具有优良的化学稳定性、络合性、成膜性、低毒性、生物相容性和高 分子表面活性。经美国f d a 批准已经在医药、食品中使用，对于改善某些分离 膜、软接触镜的性能具有明显作用。因此，n v p 在生物医学工程材料领域和环 境刺激响应材料领域得到广泛的应用。h e m a 分子中既含有双键，又含有酯基 和羟基，不仅具有亲水性，而且可以进行化学改性，降低材料对蛋白质和细胞的 粘附力，其均聚物或共聚物水凝胶具有类似活体组织的含水量，在生物体内表现 为生物惰性，具有良好的生物相容性和血液相容性 1 4 1 ，并具有代谢作用的可渗透 广东工业大学工学博士学位论文 性、优良的透光率、可高温消毒和加工方便等特点，被广泛地应用于生物医学领 域，尤其是制备亲水性角膜接触镜】和人工晶状体6 】的主要材料。 有关高分子聚合物水凝胶基础理论方面的研究方兴未艾。虽然取得了一定 进展，但如何通过分子设计制各组成多样性的水凝胶，以更好地实现制备具有适 宜的扩散和传递性能、结构完全可以表征的水凝胶，这些仍然是进一步研究水凝 胶的关键问题。此外，由于生物机体的许多部分是由水凝胶构成的，从化学角度 通过认识水凝胶体系的结构与运转规律对于理解生命过程的一些现象具有非常 重要的意义。水凝胶这类智能材料在生物技术、医学以及工业领域的应用已经展 开，随着人们在水凝胶基础理论方面研究的日益深入，可为水凝胶的应用奠定坚 实的基础。 1 1 2 研究意义 医用高分子( b i o m e d i c a lp o l y m e r s ) 材料是生物材料的重要组成部分，要求 其合成材料对人体组织、血液不产生不良影响，其研究领域主要包括两个方面， 一是设计、合成和加工符合不同医用目的的高分子材料与制品，二是最大限度地 克服这些材料对人体的伤害和副作用。聚合物水凝胶材料在生物医学领域应用相 当广泛，水凝胶是一类具有亲水性但不能在水中溶解而只能发生溶胀的高分子材 料，是自然界中普遍存在着的一种物质形态。生物体中许多组织具有水凝胶结构， 水是维持生命活动所必需的物质，水凝胶作为软湿件材料，其性质由聚合物网络 结构及其所包含的水共同决定，水凝胶网络与水之间相互作用对其结构、性能与 功能影响很大，而高分子凝胶中的水，其运动性、冻结、熔融行为与自由水有很 大的区别，已有实验证明，高分子中水的状态及其相对含量的不同明显地影响高 分子膜材料的通透性和选择性“7 】。水凝胶材料的透离子性、透气性、蛋白质的沉 积状况都将直接影响材料的生物医学性能，生物体系如蛋白质和酶的活性更依赖 于结合水的作用所导致的构象的变化。共聚物水凝胶的结构与性能是影响凝胶在 生物体内应用效果的主要因素，目前相关应用于生物医学领域的水凝胶材料( 如 角膜接触镜材料、人工晶状体等) 的结构以及水在凝胶中的存在状态对材料的透 气性、透离子性、蛋白质吸附等性能的影响在国内未见报道，对其性质进行测定 与表征方面的研究较少，其研究范围均局限于医学临床病例的分析和总结。因此， 第一章绪论 研究共聚物水凝胶材料的结构与性能的关系、水凝胶中的水的存在状态、氧气等 小分子物质在水凝胶的渗透扩散机理，蛋白质在水凝胶中的沉积情况等性质，对 深入了解水凝胶的性能与功能有重要价值，对合成和表征新颖结构、具有特殊功 能团或多功能团的共聚物水凝胶有一定的理论指导作用，并有助于揭示生命活动 的奥秘。 1 2共聚物水凝胶材料的合成及在其医学方面的应用 1 2 1 凝胶分类及制备 水凝胶有各种分类方法 15 1 ，根据水凝胶网络结合的不同，可分为物理凝胶和 化学凝胶，物理凝胶是通过物理作用力如静电作用、氢键、范德华力、链缠绕等 弱力交联形成的，其特点是可通过加热转变为溶液。化学凝胶是由共价键交联形 成的三维网络聚合物，其平衡溶胀依赖于溶剂聚合物的亲和性和交联密度，如 常用于制备角膜接触镜材料的聚甲基丙烯酸羟乙酯，而聚乙烯醇既可以是化学凝 胶，也可以是物理凝胶。根据合成材料的不同，水凝胶又可分为合成高分子水凝 胶和天然高分子水凝胶，绝大多数的生物、植物体内存在着天然凝胶，这些凝胶 具有良好的生物相容性和对环境的敏感性，来源丰富，日益受到许多学者的重视 0 9 。另一方面，根据水凝胶大小形状的不同，可分为微观凝胶( 微米级和纳米级) 和宏观凝胶( 柱状、纤维状、膜状、球状等) ；根据凝胶对外界刺激的响应性， 又可分为环境敏感型( 智能型) 凝胶和传统型凝胶，环境敏感型凝胶是指凝胶自 身能感知如温度、p h 、光、电、压力等外界环境因素的微小变化或刺激，能产 生相应的物理结构和化学性质变化的一类凝胶，如王亦农 2 0 1 等合成的p ( a a m n a m m ) 、高雨青i 等合成的p ( n v p c o a a ) p h p a t 、高建峰【2 2 】等合成 的( a a c c o a n ) 等温度及p h 敏感的共聚物水凝胶，在药物控制释放体系已用 于各种口服胶囊、酶固定化、自动调控胰岛素释放等众多的生物医学和药学领域， 同时在生物传感器、生物材料培养、提纯，蛋白质酶的控制和超吸水性树脂等方 面也具有良好的应用前景。 水凝胶的制备方法多种多样，常用的有化学引发剂引发聚合 2 3 。2 4 ，光化学引 发聚合 2 5 - 2 6 】、氧化还原引发聚合和电离辐射聚合等。化学凝胶可以由水溶性聚合 1 广东工业大学工学博士学位论文 物交联而成，也可以由疏水性单体改性成亲水性聚合物，再交联成凝胶网络， w i c h t e r l e 和l i m 合成的水凝胶就是由h e m a 和交联剂e g d m a 共聚所得。辐射 交联是指通过辐照聚合物使主链线性分子间通过化学键相连接，许多水溶性聚合 物如聚乙烯基吡咯烷酮、p o l y n i p a a m 、聚丙烯酰胺等均可通过辐射聚合制备成 水凝胶而无须添加引发剂，产物更纯净。 1 2 2n v p 共聚物水凝胶在生物医学工程上的应用 1 2 2 1在生物医学工程上的应用 角膜接触镜角膜接触镜是一种精致的眼科医疗工具，具有矫正视力和追求 美观的作用，其透气性和生物适应性是设计及改进接触镜的重点课题。2 0 世纪 6 0 年代0w i c h t e r l e 3 ，2 s 等人首次用甲基丙烯酸b 一羟乙酯合成软性角膜接触镜。 n v p 分子具有与蛋白质组成类似的结构，其共聚物和共混物不溶于水，但能吸 收水分，n v p 与h e m a 或其他疏水性单体形成二元或三元共聚物，常用于制备 角膜接触镜材料，薛巍【2 9 】等合成了h e m a n v p s t 共聚物水凝胶，发现该共聚物 的透气性比纯h e m a 材料高出1 0 倍左右，李沁华 3 0 1 等以安息香为引发剂，紫外 高压汞灯为光源，通过光引发自由基聚合反应，合成n v p h e m a 共聚物水凝胶， 探讨了聚合过程中h e m a 与n v p 的用量配比和添加剂甲基丙烯酸酯类用量对材 料的含水率的影响，今福元 3 1 1 等在稀释剂存在下合成了含水量为5 0 一7 0 、穿 透强度为1 1 0 0 9 f m m 的n v p h e m a r m a 水凝胶角膜接触镜材料。 人工玻璃体正常人眼的玻璃体是凝胶状的，其含水量几乎达9 9 ，而凝 胶的基质为胶原和透明质酸，p v p 水凝胶具有良好的生物相容性和生物物理光 学性，其网状支架对眼球内的新陈代谢成分具有良好的通透性。谢小莉等 3 2j 合成 了交联的p v p 水凝胶，考察了不同交联度的p v p 凝胶粘弹性及注射对凝胶回弹 性的影响。九十年代，g o l d b e r g 等m 1 研制出p v p 水凝胶作为玻璃体替代物，作 为眼科手术中粘弹性物质及人工玻璃体材料，获得美国专利。 高分子药物控制释放体系用高分子材料制备药物控制释放剂的目的是 使药物以最小的剂量在特定部位产生治疗效应和优化药物释放速率以提高疗效。 杨华等【3 4 1 采用辐射法制得n 一异丙基丙烯酰胺( n i p a ) 与n 一乙烯基吡咯烷酮 ( n v p ) 共聚水凝胶，调节单体配比获得不同的温敏性和耐盐性，药物释放结果 4 第一章绪论 表明，此凝胶对难溶药物乙酰水杨酸具有增溶缓释作用。s h u n t a r o h o s a k a 等”1 将聚氨基甲酸乙酯与n v p 混合交联，制造出高强度的p v p 水凝胶，并用其制造成 管状容器置于兔子子宫内，将治癌剂投入缓慢释放，进行预防和治疗绒毛癌的实 验，未发现白血球减少。 药物崩解剂f a s s t 3 e l 研究了水凝胶在含有活性药物处方中的可配伍性及蹦 解性能，发现与其它崩解剂的作用相似。郭圣荣【3 7 i 研究了国产p v p p 崩解剂，发 现p v p p 具有很高的毛细管活性和水合能力，能迅速将水吸收到药品中，当内部 压力即溶胀力超过药片的强度，药片便发生崩解。 创伤、烧伤涂敷凝胶创伤、烧伤涂敷凝胶材料要求具有一定的柔软性、机 械强度和较强的吸收能力，以及优良的透气性和屏蔽细菌的能力，翟茂林等【3 s 】 研制了含n v p 的k 型卡拉胶共混物水凝胶，该材料能释放药物而不刺激伤口。 1 2 2 2材料生物相容性的研究概况 由于水凝胶材料植入体内要与组织和细胞赢接接触，因此生物材料不仅需 要有良好的理化性能，还要求具有良好的生物相容性( b i o c o m p a t i b i l i t y ) 3 9 1 。 生物相容性是一个描述生物医用材料与生物体相互作用情况的概念。生物材料的 细胞毒性( c y t o t o x i e i t y ) 实验是在一类离体状态下模拟生物体生长环境，检测 材料和器械接触机体组织后生物学反应的体外实验，包括琼脂覆盖法、分子滤过 法、细胞生长抑制法和直接接触法等。该实验在以下两个方面是非常重要的，首 先是细胞毒性实验已成为用于生物材料相容性筛选的一种可接受的方法，这些实 验方法的不断改进可以提高新材料筛选的准确性，减少实验动物和人体内实验的 需求；另外材料及其成分在分子内的相互作用可用于解释组织水平的反应，如感 染、坏死、免疫性及致癌性，了解材料在体内的反应有必要先了解材料同细胞的 相互作用。自1 9 4 8 年r o s e nb l u t h 等首次报道利用鼠成纤维细胞培养来筛选聚合 物，开始了细胞毒性实验评价生物材料的生物相容性的研究与应用工作，迄今为 止在该方面已有大量的工作积累，我国在7 0 年代后期开始研究生物材料及医用 装置的生物学评价方法，并于1 9 9 7 年采用的i s o1 0 9 9 3 1 9 9 2 标准 4 0 1 ，发布了医 疗器械生物学评价标准g b t1 6 8 8 6 - 1 9 9 7 t 使国内评价医用生物医用材料及医 用装置( 国际统称医疗器械) 的生物学评价与i s o 标准等同。李亦文m 】等采用改 进的细胞相对增殖度法和细胞形态学方法研究智能p v a g n i p a a m 薄膜的体外 s 广东工业大学工学博士学位论文 细胞相容性，贾文英【| 3 】等采用琼脂覆盖法评价医用聚丙烯酰胺水凝胶中可滤出成 分对细胞是否产生潜在毒性，v a nl u y n 4 4 1 等用甲基纤维素细胞培养法评价聚合物 的细胞毒性，了解生物材料水解及细胞坏死释放出的蛋白分解酶引起的酶解作 用，根据国内外评价的标准，细胞毒性试验以其简便、快捷、灵敏性高、节省动 物等优点被列为首选试验项目，作为评价材料毒性的重要指标。 1 3共聚物水凝胶的结构与性能关系 1 3 1 共聚物水凝胶的链结构与性能的关系 高分子聚合物是由一些基本单元即单体构成的化合物，其化学链为线性或 带支链，还可以是两个或多个链相互通过化学反应交联起来，链与链之间通过共 价键连接在一起。高分子链的柔性受到多方面因素的影响，其中链结构是影响因 素中的重要因数，对于许多聚合物( 如乙烯基聚合物) ，主链完全由一c c 键 构成，由于可以围绕这种一c c 一键转动，分子间的作用力小，所咀相对柔韧， 如聚乙烯、聚丙烯和聚氯乙烯等 4 s l 。若主链中存在与碳原子相连的氧和氮，通常 能增加链的柔韧性，但这类聚合物通常存在杂环和芳烃基团，使得链有一定的刚 性，如刘喜军f 4 6 1 等研究了环型聚苯乙烯( r p s ) 分子链结构、聚集态结构、热性 能及稀溶液性质，并与线型聚苯乙烯( l p s ) 作了对照，发现r p s 链结构不同于 l p s ，为环状结构，其链刚性及其随分子量的变化也不同，导致其性质的差异。 另一方面，高分子链的侧基对高分子链的柔性影响显著，侧基体积越大，产生的 空间位阻越大，链不易内旋转，刚性增大，如汪国杰等 4 7 l 考察了电解液含量和聚 合物结构对离子导电性能、电化学稳定性等的影响，发现刚性链结构的p m m a 比具有柔性链结构的p m a 更不利于相应凝胶型电解质离子的传递。若高分子在 分子内或分子问形成氢键，则由于氢键作用使分子链的刚性增加，张秋瑾等【4 8 j 用变温溶液核磁共振氢谱研究了不同组成的乙烯乙烯醇共聚物在二甲亚砜溶液 中的氢键相互作用，结果表明羟基形成的氢键强度与链结构问存在相关性。当高 分子之间以化学键交联形成的三维网络结构时，在交联点附近的单键内旋转受到 较大的阻碍，随着交联密度的提高，链的柔性降低，刚性增强。张洪涛等 4 9 1 系统 地研究了m m a 用量对p um m a 复合乳胶膜分子链结构与性能的影响，结果表 6 第一章绪论 明m m a 用量较多时接枝率和交联组分的含量均有提高，但交联密度下降，表现 为耐水性和相容性相对降低，但杨氏模量和耐水性随m m a 用量增大而增大。因 此研究共聚物水凝胶的结构与性能的关系对改进和开发新材料具有指导意义，可 以减少材料合成制备过程中的盲目性。 1 3 2 凝胶的溶胀行为与性能关系 高分子聚合物水凝胶是溶胀于溶剂介质中的聚合物网络，其性能强烈地依 赖于聚合物和溶剂介质两组分问的相互作用。溶剂对凝胶网络起到溶胀作用，防 止其坍塌成密实的团块，聚合物网络反过来保留溶剂。溶剂与高分子链的亲和性 越好，凝胶的溶胀度越大，凝胶的平衡溶胀度与凝胶的交联度密切相关，交联度 越小，溶胀度越大。根据f l o r y 理论 5 0 1 ，聚合物网络的溶胀平衡取决于大分子与 溶剂分子之间的渗透压和受交联度限制的网络弹性之间的平衡。凝胶在溶胀过程 中 5 1 1 ，一方面溶剂力图渗入凝胶网络使其体积膨胀，另一方面由于交联网络体积 膨胀，导致网络分子链向三维空间伸展，使凝胶网络受到应力产生弹性回缩，当 这两种相反的倾向相互抗衡时，凝胶呈平衡溶胀状态。一般来说，凝胶的溶胀经 历三个过程：1 ) 溶剂小分子向网络扩散；2 ) 溶剂化作用引起高分子链段松弛； 3 ) 高分子链向空间协同扩散伸展。在凝胶溶胀的初始阶段，溶剂分子不容易进 入致密的高分子网络，大分子之间相互作用处于支配地位，网络松弛时间较慢， 使凝胶的溶胀曲线偏离f i c k 扩散标准曲线，当凝胶吸收溶剂量少、交联网络间 高分子链段松弛时间较快时，凝胶的溶胀主要由扩散控制，该溶胀过程可以用 f i c k 扩散方程描述 5 2 1 ： 惹q 一薹【丽87 1 2 忖m “厅2 例( 1 - - 1 ) 式中：m t 、m 一一分别为时间t 和平衡溶胀时凝胶所吸收水的质量 d p 一一扩散系数 l 一一干凝胶膜的厚度 王亦农等m 】用反相悬浮聚合法制备了丙烯酰胺丙烯酸交联共聚水凝胶，用 h n m r 驰豫方法测定了水及聚合物主链上( 一c h 2 c h - - ) 基团中质子的自旋自 旋驰豫时间，并结合质子线型分析，研究了交联凝胶在溶胀态下的内部分子运动， 讨论了不同交联度下谱线线宽及驰豫变化的机制；p a n d a t 5 4 1 等研究了通过辐射交 广东工业大学工学博士学位论文 联聚合、具有温度敏感性的p n i p a a m 水凝胶的溶胀，消胀动力学行为，扩散系 数分别为4 0 1 0 c m 2 s _ 和1 5 x 1 0 _ 5c m 2 s ；徐晖邮1 等以自由基溶液聚合方法制 备了聚r 甲基丙烯酸一c o - - 泊洛沙姆) 共聚物水凝胶，研究了凝胶的溶胀和模型药 物氢溴酸右美沙芬( d m p ) 和维生素b 1 2 的释放性质，发现在中性或碱性介质中凝 胶的溶胀为非f i e k 或零级过程，对于组成适当的水凝胶，在数小时内以零级动力 学过程释放药物。殷以华等1 研究了甲基丙烯酸十二烷或丁酯、甲基丙烯酰胺及 丙烯酸与4 ，4 二( 甲基丙烯酰胺基) 偶氮苯交联共聚凝胶的消溶胀动力学，研 究发现前者在单位时间内释水量的倒数与消溶胀时间有一个良好的线性相关性， 而后者在单位时间内含水量平方根的倒数与消溶胀时间呈线性相关性。由此可 见，研究溶剂在凝胶中的溶胀行为对了解共聚物水凝胶的性质及网络结构的关系 有重要意义。 1 3 3 共聚物凝胶中水的存在状态及作用 凝胶中水的状态对水凝胶在生物材料方面的应用有很大的影响，水是维持 生命活动所必需的物质，水对商品高分子聚合物性能的影响，水分子与高分子聚 合物的相互作用在生物过程中起着至关重要的作用，且生物体中许多组织具有水 凝胶结构，水凝胶作为软湿件材料，其性质由聚合物网络结构及其所包含的水共 同决定，因此国内外对含水聚合物体系中水的存在状态研究已有不少报道m 一6 9 。 水凝胶网络与水之间相互作用对其结构、性能与功能影响很大，而高分子 凝胶中的水，其运动性、冻结、熔融行为与自由水有很大的区别。v o l l a v v i 等 指出 7 0 1 ，高分子中水的状态及其相对含量的不同明显地影响水凝胶材料的通透性 和选择性，一般认为，水在高分子中以三种状态存在【7 i 。7 3 1 ；( 1 ) 熔化、结晶温度 及其焓变等热力学行为与纯水相似的游离水，可在凝胶中自由扩散，亦称自由水 或可冻结水( f r e ew a t e r ，f w ) ；( 2 ) 相转变温度和转变焓低于纯水或游离水， 为可冻结的结合水( f