（有机化学专业论文）镍、钯、钌络合物催化α、β酮酸酯不对称氢化研究.pdf

华中科技大学硕士学位论文 摘要 催化氢化反应是研究得较成熟的催化反应，利用该反应可以得到醇、胺等重要 的有机合成中间体：而不对称催化氢化反应则是新兴的领域。不对称催化反应仅用 少量手性催化剂即可获得大量具有光学活性的目的产物，a 、1 3 一酮酸的不对称氢化 反应意义重大，因为手性的a 、b 羟基酸是合成光学活性有机结构的极其重要的中 间体。为此，一方面本论文研究了苯丙酮酸、苯甲酰乙酸乙酯的催化氢化反应。另 ， 一方面则研究了苯丙酮酸、苯甲酰乙酸乙酯的不对称催化氢化反应。具体工作如下： l 1 、对传统的氢化催化剂进行了分析筛选，结果表明r a n e y n i 催化苯丙酮酸、苯 甲酰乙酸乙酯的氢化分别合成1 3 苯基乳酸和1 3 羟基苯丙酸乙酯较好。当底物为苯丙 酮酸时，在起始氢压3 0 m p a 、反应温度6 0 、反应时间2 h 、甲醇作溶剂下，产率 为7 8 8 ：当底物为苯甲酰乙酸乙酯，乙醇为溶剂时，在起始氢压4 0 m p a 、反应温 度6 0 、反应时间l h 下，产率为8 5 5 。 2 、对钯、钌野蚕丝型催化剂进行了制备条件的探讨，考察了过渡会属种类、手 性添加剂对该催化剂的对映体选择性的影响。结果表明，在与l 相同的反应条件下， 对于苯丙酮酸的氢化，钯、钉野蚕丝型催化剂不能得到期望的产物t 3 苯基乳酸，而 是得到酯化产物1 3 苯基乳酸甲酯。对于苯甲酰乙酸乙酯的氢化，钉野蚕丝+ 辛可宁 催化体系的活性最高，得到的对映体过量值为1 o ，产率为8 0 1 。 3 、对修饰型r a n e yn i 催化剂进行了制备条件的探讨，考察了修饰试剂、p h 、 温度、时问对该催化剂的对映体选择性的影响。结果表明，对于苯丙酮酸和苯甲酰 乙酸乙酯的氢化，该催化剂的最优制备条件均是修饰试剂l ( ) 酒石酸、p h 3 5 、温 度1 0 0 、时间1 5 m i n 。在与1 相同的反应条件下，苯丙酮酸的不对称氢化的对映体 过量值为2 0 7 ，产率为5 8 3 ；苯甲酰乙酸乙酯的对映体过量值为3 1 ，产率为 7 6 7 。 4 、对钯，辛可宁催化剂进行了制备条件的优化，考察了辛可宁与钯的摩尔配比对 该催化剂的对映体选择性的影响。结果表明，对于苯甲酰乙酸乙酯的氢化，当辛可 华中科技大学硕士学位论文 jz 与钯的摩尔配比为0 8 9 ：1 ，钯辛叮宁催化剂的催化活性最高。在与l 相的反应 条件f ，得到的对映体过量百分数为1 7 6 ，产率为6 0 7 。 5 、本论文对两个产物b 苯基乳酸、p - 羟基苯丙酸乙酯分别进行了熔点测定、 红外光谱、质谱表征。两产物的各项性能指标均与文献相符。 6 、探讨了苯甲酰乙酸乙酯伍p a 野蚕丝手性催化剂上合成光学活性的b 一砼基苯 丙酸乙酯的反应机理。l 户 关键词：笨丙酮酸j 苯甲酰乙酸厶酯j 不对称催化氢化壁蔓 】蔓 篁查至鍪允抄 华中科技大学硕士学位论文 a b s t r a c t c a t a l y t i ch y d r o g e n a t i o ni s at r a d i t i o n a la r e a m a n yo r g a n i ci n t e r m e d i a t e ss u c ha s a l c o h o la n da m i l l ec a nb es y n t h e s i z e db yh y d r o g e n a t i o n h o w e v e r , c a t a l y t i ca s y m m e t r i c h y d r o g e n a t i o ni sa ni m p o r t a n tn e w f i e l d al o to fo p t i c a l l ya c t i v ep r o d u c t sa r eo b t a i n e db y c a t a l y t i ca s y m m e t r i ch y d r o g e n a t i o n w i t hal i t t l ec h i r a lc a t a l y s t c a t a l y t i ca s y m m e t r i ch y d r o g e n a t i o no fq 、0 - k e t oa c i d si ss i g n i f i c a n t ，b e c a u s e c h i r a lq 、b h y d r o x ya c i d sa r eu s e f u li n t e r m e d i a t e s f o ro p t i c a l l ya c t i v eo r g a n i c c o m p o u n d s i nt h i sp a p e r , p h e n y l p y r u v i ca c i da n de t h y lb e n z o y l a c e t a t ew e r eh y d r o g e n a t e do n p d co rr a n e yn i s e v e r a le f f e c t i v ec h i r a lc a t a l y s t sw e r ed e s i g n e da n dp r e p a r e df o r c a t a l y t i ca s y m m e t r i ch y d r o g e n a t i o no f p h c n y l p y r u v i ca c i da n de t h y lb e n z o y l a c e t a t e 1 、i th a db e e np r o v e dt h a tr a n e yn ih a dm a n ya d v a n t a g e si nh y d r o g e n a t i o no ft w o s u b s t r a t e s p h e n y l p y r u v i ca c i dw a sh y d r o g e n a t e dt os y n t h e s i z e1 3 - p h e n y l l a c t i ca c i dw i t h 7 8 8 y i e l d i nm e t h a n o lu n d e r3 0 m p a 、6 0 f o r2 ho nr a n e yn i e t h y l 3 - p h e n y l h y d r a c r y l a t ew i t h8 5 5 y i e l dw a so b t a i n e df r o me t h y lb e n z o y l a c e t a t ei ne t h a n o l u n d e r4 0 m p a 、6 04 cf o rl ho nr a n e y n i 2 、s y n t h e t i cc o n d i t i o n so fp d ，r u s i l kc h i r a lc a t a l y s tw e r ed i s c u s s e df o rc a t a l y t i c a s y m m e t r i c h y d r o g e n a t i o n o f p h c n y l p y r u v i c a c i da n d e t h y lb e n z o y l a c e t a t e - e n a n t i o s e l e c t i v i t yo ft h ec a t a l y s tc a nb ee f f e c t e db yt r a n s i t i o nm e t a la n dc h i r a la d d i t i v e i t h a db e e np r o v e dt h a tm e t h y l1 3 - p h e n y l l a c t a t en o t1 3 一p h e n y l l a c t i ca c i dw a so b t a i n e do n t h ec a t a l y s tf r o mp h e n y l p y r u v i ca c i d o p t i c a l l ya c t i v ee t h y l3 - p h e n y l h y d r a c r y l a t ew a s o b t a i n e dw i t he n a n t i o m e r i ce x c e s s1 o a n d8 0 1 y i e l df r o me t h y lb e n z o y l a c e t a t eo n r u o s i l ka n dc i n c h o n i n e 3 、s y n t h e t i cc o n d i t i o n so fm o d i f i e dr a n e yn ic h i r a lc a t a l y s t w e r ed i s c u s s e df o r c a t a l y t i ca s y m m e t r i ch y d r o g e n a t i o n o fp h e n y l p y r u v i ca c i da n de t h y lb e n z o y l a c e t a t e - 1 1 1 华中科技大学硕士学位论文 e n a n t i o s e l e c t i v i t yo ft h ec a t a l y s tc a nb ee f f e c t e db ym o d i f y i n gr e a g e n t ，p h ，t e m p e r a t u r e a n dt i m e r a n a yn im o d i f i e db yl - ( - ) - t a r t a r i ca c i da tp h3 5 ，1 0 0 * cf o r1 5 m i nh a dt h e b e s tc a t a l y t i ca c t i v i t y o nt h ec a t a l y s t ，o p t i c a l l ya c t i v e 1 3 - p h e n y l l a c t i ca c i da n de t h y l 3 - p h e n y l h y d r a c r y l a t ew e r eo b t a i n e dw i t he n a n t i o m e r i ce x c e s s2 0 7 、3 1 a n d5 8 3 、 7 6 7 y i e l dr e s p e c t i v e l y 4 、s y n t h e t i cc o n d i t i o n so fp d c i n c h o n i n ec a t a l y s tw e r ed i s c u s s e df o rc a t a l y t i c a s y m m e t r i ch y d r o g e n a t i o no fp h e n y l p y r u v i c a c i da n d e t h y lb e n z o y l a c e t a t e e n a n t i o s e l e c t i v i t yo f t h ec a t a l y s tc a l lb ee f f e c t e db yt h em o lr a t i oo f c i n c h o n at ot r a n s i t i o n m e t a l i th a db e e np r o v e dt h eb e s tc a t a l y s tw a sp d c i n c h o n i n e i n0 8 9 ：1m o lr a t i o o nt h e c a t a l y s t ，o p t i c a l l ya c t i v ee t h y l3 - p h e n y l h y d r a c r y l a t ew a so b t m n e dw i t he n a n t i o m e r i c e x c e s s17 6 a n d6 0 7 y i e l d 5 、s t r u c t u r e so f 0 一p h e n y l l a c t i c a c i da n de t h y l 3 - p h e n y l h y d r a c r y l a t ew e r e c h a r a c t e r i z e db ym e l t i n gp o i n tm e a s u r e m e n t ，i ra n dm s 6 、m e c h a n i s mt h a t e t h y l3 - p h e n y l h y d r a c r y l a t e w a ss y n t h e s i z e df r o m e t h y l b e n z o y l a c e t a t eo np d “| s i l ki sp r o p o s e d k e y w o r d s ：p h e n y l p y r u v i ca c i d e t h y lb e n z o y l a c e t a t e c a t a l y t i ca s y m m e t r i ch y d r o g e n a t i o n c h i r a ln i ，p d ，r uc o m p l e x e s i v 华中科技大学硕士学位论文 1 绪论 1 1 引言 u 、b 一酮酸的催化氢化及不对称催化氢化反应的意义都很重大【1 1 ，因为消旋的 c ，、b 一经整酸是重要的仃机合成中州体，另一方面手性的n 、b 羟基酸则是合成光 学活一r tf r 机结构的极其t e 要的。lz l 刈体1 2 l ，其中c 1 一羟基酸町以用来合成q 卤代酯及 螳复杂的人分f 如血管紧缩索 0 化酶( a c e ) 抑制削等口i 。此外，最近还发现u 一羟基酸 填奢抗衰老的的作用1 4 i 。p 一羟巷酸是合成许多重要的化合物如碳头孢烯类抗菌素、 k 效 肠道脂肪酶抑制荆奥列刮他的重要中i 日j 体”j 。 小论文选取的c i 一目4 酸为苯丙刚酸，对应的不对称氢化产物为b 一苯堰乳酸。 巾药j 1 参的活性成分之丹参索( r ( + ) 一$ 3 , 4 二羟基苯基乳酸钠) 就是r 一( + ) b 苯丛 乳酸的衍生物。丽董纪吕等发现+ 虿合成丹参素相比，b 苯基乳酸抑制血小板聚集、 抗心肌缺血的作用更强f 6j 。 夺沦文选取的0 一刚酸类化合物是。种香料苯甲酰乙酸乙酯，其对应的f i 对称 氯化产物为b 一羟基苯阳酸乙酯町s - ( ) b 羟基苯内酸乙酯是合成抗抑郁药r 一( - ) 托莫【j q 汀( t o m o x e t i n e ) 的天键中f 1 1 j 体， r 文献报道r ( ) 托莫西汀对泌尿系统失调也 仃一定的疗效i ”。 我们所处的i ：界与性足紧密州连的，构成生命体系的生物大分j ，的绝人多数 霞要的构件仅以种对映形态7 i 在，两个对映的手性化合物在相同的环境中常表现 坷；| l l ：j 的生物活性，例如外消旋的沙利度胺( t h a l i d o m i d e ) 碰d 是有效的镇静剂和止u i 刺，j c 其适合在早期妊娠反应中使用，但后来人们才发现该药的一种对映体具有强 烈的敛畸作用，以致于在1 9 5 9 年至1 9 6 3 年产生了1 2 0 0 0 名畸形儿，这些婴儿四肢 短小，故被称为海豹婴儿，而另一种对映体即使在高剂量时在动物中也不引起畸变。 于性化合物的这些性质吸引了允数研究者致力于不对称合成的研究。所谓f i 对称合 成足指住手性环境中把j l ：手性原料转化为手性产物的方法。而不对称催化反应仅川 少量手性催化剂即可获得大量具有光学活性的目的产物，从而成为有巨大诱惑力的 华中科技大学硕士学位论文 科研领域。不对称催化法不仪在理论研究方面取得了长足的进步，而且已用于l 多 巴、除虫菊酯、薄荷醇的工业化生产，造福于人类川。 1 2 手性催化剂 性催化剂町分为均相手，睫催化剂和多相手性催化剂两大类。均相下性催化剂 足具囱手性配体的町浴队会心络合物，手性配体和会属中心离子相互丽产生个r 性氛，即不对称催化的活性。 ，心。由于：对底物的结构没有特殊要求，这类催化刹 i t 往u j j h 于玎i i 刊类型底物的催化。f 性配体中最常见的为手性膦，吕士杰等在这力 i 酊己二作过较l 苷细的综述。多年甘能化刺町分为两种，种是所谓的“多相化均相催化 制”，即先将手性配体刚定于：1 i 溶性钱体( 通常为聚合物) 上，然后和活性会擒配 一 i 阿成， 种是负载型金属催化刺。到目前为止研究过的多相催化体系已有很多， i 叮比较成功的只有3 个，一个赴用。j 二碳碳双键和碳氧双键的不对称催化氢化的钯丝 ( p d s i l k ) 型催化剂体系，催化剂的制备是将p d 2 + 负载于具有手性的天然蚕丝上，然后 p d 2 + 在氢气氛中被还原成p d o 颗粒。陔体系自从1 9 5 6 年由h 本学者i z u m i 等发现以 来研究的较少，人们将型多的：l ：作集中f 手性试剂对会属的修饰作用，由此而产：l l j h 外两个体系，即分j ；0 朋fb 酮酯和c t 酮酯的不对称催化氢化的修饰型r a n e y n i 催化j ：f t j ( m o d i f i e dr a n e yn i c k l e ，的称m r n i ) ：n 铂金鸡纳生物碱催化剂( p t c i n c h o n a ) 。 山j ：r 性修饰剂小仪口j 和金：属作用j 生手性氛围，瓜儿通常和底物之测仔台：着特殊 f l , j f l ；t t j ，而该种催化剂往往j l 能通用f 特定底物的催化，表现出酶催化的特点1 7 j 。 1 2 1 镍酒石酸体系 该体系能有效的用 ：b 酮酯的不对称氢化。以乙酰乙酸甲酯( m a a ) 氢化生成3 一 陉基j 酸甲i 酯( m h b ) 为例，方程式如图i - 1 ： 0 0 o h 0 o r 0 c h s v ( ，r ) t ah 3 c 7 v 圈i 1 乙酰乙酸甲酯的不对称氢化 华中科技大学硕士学位论文 毒鲁毒高- - l _ _ - l l _ _ _ 昌葺宣昌墨置昌皇鲁_ _ _ _ - 一一一_ _ i z u m i 等在6 0 年代仞发现，将r a n e yn i 用光学纯的q 羟基酸或q 氨基酸处理 后用f - m a a 的氢化，产物具有一定的旋光性，随后的研究表明，以r 构型的c 1 羟 基酸或s 构型的a 氨基酸为修饰剂时，产物的构型以r 为主；反之则以s 为主。a 羟基酸的修饰效果较c i 氨基酸的好，而在q 羟基酸中又以酒石酸( t a r t a r i ca c i d ，简 称t a ) 的效果最佳。催化剂的对映选择性可达9 0 左右，另外鉴于其价格较低，使 得n i t a 成为广泛研究的体系。 n i 的修饰是一个修饰剂对其腐蚀吸附的复杂过程。以t a 为例，t a 与表面镍原 f 反应生成町溶性的络合物，络合物部分吸附于未受腐蚀的镍表面( 对j ：负载型能 化剂还町吸附f 载体表面) ，部分溶j ：修饰剂溶液中，两者之间存在着个平衡过程。 k e a n c 等将修饰液中的络合物刚正j 。醇一甲酵混合溶液加以萃取，发现它仍可催化 m a a 的氢化，| f u 且具有和修饰过的镍催化剂相近的活性和对映选择性。s a c h t l e r 等 用光学纯的t a 处理碳酸镍，将生成的镍络合物取代t a 作为镍的修饰剂。制备的催 化剂同样具有好的活性和对映选择性，而以相同方法得到的铜络合物为修饰剂时， 催化削的对映选择性为零。由此可见，催化剂表面n i t a 络合物的生成对b 一酮酯 的4 i 埘称氢化是十分重要的。 修饰条件，如修饰温度、p h 值、修饰浓度等8 - 9 1 对表甑络合物具有较人的影响， 进而影响着催化剂的性能。k e a n e 等洋细研究了p h 值的影响。随p h 值的升高，修 饰过舶f 叫受t a 腐蚀而溶解j ：修饰液中的n i 络合物不断减少，这说明1 a 对镍的 腐蚀作用仡酸性介质中较在碱性介质中强。由于碱性条件下t a 主要是以n a t a 的形 式存住( j j 束调前修饰液p h 值的为n a o h ) ，所以和镍生成的表面络合物应和酸r ： 条件卜的有所不州；两种条件卜的络合物可分别以n i t a 和n i n a t a 来表示。催化刺 在碱性条件下具有更好的活性和对映选择性，两者在p h 值为9 时达到最大值。另外 在反应后的混合液中发现了n i 络合物，这一现象对于碱性条件下修饰的催化剂来说 更为显著这可能是由于催化剂表研n i n a l 、a 的吸附能力较n i t a 的弱，从而导致了 反应过程中较多的流失。有趣的是，混合液同样具有一定的催化活性和选择性，因 而进一步证实了n i t a 络合物是不对称氢化的活性中心，整个反应的活性和选择性 是由修饰的n i 催化剂( 多相) 和流失到反应液中的络合物( 均相) 共同产生的，至 3 华中科技大学硕士学位论文 于n i 和t a 的作用方式，目前还存在着较大的争论，h a t t a 等研究了表面络合物的2 外光谱，认为t a 的两个羧基离解为羧酸根离子，而羟基保持游离状态：s a c h t t e r 则 提出了n i 和t a 四配位作用的双核模型( 见图1 2 ) 。 = 巴n i 二舀 寒n _ ：z 幽1 2n i 和t a 四m 侮作川的双核模】诬 在修饰液和反应液中加入适量钠盐如n a b r 、n a i 、n a 2 s 0 4 等，可使催化剂对映 选择性有较大幅度的提高，其q 以n a b r 的效果最为明显。h a r a d a 等的研究发现， n a b rt jt a 在r a n e yn i 表面党争吸附，使表面络合物的数蟹有所下降，面对映选择 性由6 0 提高到8 0 以上。钠舱的作片j 机理还不足很清楚，h a r a d a 认为n a b r 对催 化荆农面的消旋氯化中心( 未被修饰的镍原子) 有中毒作用，从而抑制了消旋反应 的发7 - 。 t a i 等提出了m a a 在r a n e yn i ( r ，r ) 1 a 上的不对称氢化模型，1 a 通过两个黢 培的离解jn i 形成表血络合物，向m a a 则以顺式构型吸附于催化剂表面，两者以 氲键的形( t a 游离的两个羟些和m a a 的两个羰基) 形成一个过渡念，氢化产物 为r 构型的m h b 。在稳定的过渡态中，底物两个羰基的间距和t a 两个羟基的阳j 战! 近似相等，为2 5 a 左右：t 3 酮酯证好能满足这一要求，而a 、b 、6 - 酮酯两个羰 基的距离和2 5 a 相比过短或过长，使过渡态不能稳定存在，因而产物的对映选择性 较b 一酮酯的低得多。 1 2 2 铂金鸡纳生物碱体系 4 华中科技大学硕士学位论文 该体系最早由o r i t a 等于1 9 7 8 年发现，可有效的用于q 一酮酯的不对称氢化，以 酬峻l f i 酯( m p ) 氢化生成乳酸甲酯( m l ) 为例，方程式如下： h 。a 洲3 心h a c h 3 。 0 il h 争弋l 一 r ( + ) 孚l 峻甲酯s - ( - ) - 孚l 酸甲酯 hi 3l q 酮酸l j 晰的4 i 对称氢化 在余鸡纳生物碱中，常见的两种衍，物为辛可尼r ( c i n c h o n i d i n e ，简称c d ) 和辛町宁( c i n c h o n i n e ，简称c n ) ，两者作为修饰剂时产物的主导构型分别为r 和s 。 c d 和c 为 e 对映体，备由两个杂环一喹啉环和喹宁环构成。它们都有四个于性碳戍i f ，其。i | c 3 、c 4 的构型对j ：两者来晚是卡u 同的，不同的在fc 8 和c 9 ，c d 为8 ( s ) 一9 ( r ) ， c 、为8 ( r ) 一9 ( s ) ，见图l _ 4 。 c d 图i - 4c d 和c n 修饰剂在p t 表面只是简单的非解离吸附，丽没有腐蚀作用，它的引入有两种力 华中科技大学硕士学位论文 _ = _ l z _ _ 日= 目1 日_ _ _ _ _ _ - - _ - _ l - - _ l _ - _ i _ _ _ ；_ _ l_ 式，一是反应前负载于p t 上，一是直接加入反应液中。 b l a s e r 和w e l l s 等系统研究了制备条件和反应条件对催化剂性能的影响。p t 的 分散度是影响催化荆反应性能的一个重要因素，b l a s e r 等通过改变负载p t 的制备条 件( 原始铂盐、载体类型、还原剂、热处理等) 得到了一系列分散度为0 0 5 0 7 h 的催化剂。结果表明，活性和对映体选择性随p t 分散度的升高而降低，当分散度为 0 卜0 2 ，即p t 的粒径为5 - l o n m 时，对映选择性可达8 0 以上，p t 微粒过小对催化 剂活性和对映选择性都足不利的。 对于a 一酮酯在p t c i n c h o n a 上氢化立体选择性的解释，目前主要有两种模型。 一是w e l l s 博提i h 的模扳模型，一足b a k e r 等提出的底物与修饰剂1 ：l 作膈模型。 两者有两个j 1 ：j n 0 前挝：具4 址修饰剂通过喹啉川：的电f 吸附于p t 表“l f ，i m 喹j 。环 4 i 参与吸附；其：是底物通过两个羰基的电子吸附fp t 表面，由于反式构埋的能b 较顺式构型的低( 羰基f h j 的排斥j j 较小) ，吸附物种中以反式为- 。反式庄p l 农嘶义 有两种取向，两占成镜像关系，氢化产物的立体构型分别为r 和s 。舀：没仃修饰的 p t 表面，反式吸附物种的两个镜像的吸附能是相同的，因而得到外消旋产物。 1 3 不同底物的催化氢化及不对称催化氢化 1 3 1q 一酮酯及其衍生物的催化氢化及不对称催化氢化 催化氢化是有机合成单元操作的重要手段之一，在近代有机合成中有着，。泛的应 用，尤其在药物合成中占有重要的地位，采用催化氢化方法可以大幅降低产品成本， 提高质量，增加收率，缩短反应时问和减少三废污染。 m o r i t a 等l l ”l 以苯q j 雌及其“，生物和n 乙酰基甘氨酸为起始原料通过四步反应合 成了消旋的b 苯基乳酸及其衍生物第一步是噫唑酮的生成，再经咏唑酮的j f 环及 水解两步可以得到苯丙酮酸及其衍生物，最后经r a n e yn i 催化氢化这步反应可以得 到消旋的b 苯基乳酸及其衍生物。 a 酮酯的不对称催化氢化则主要涉及到两大类手性催化剂，即均相手性催化剂 和多相手性催化荆。多相手性催化剂主要涉及到本论文介绍过的修饰型r a n e yn i 体 6 华中科技大学硕士学位论文 系、钯丝型催化荆体系、铂会鸡纳生物碱型催化剂体系。 首先本论文对铂会鸡纳生物碱型催化剂体系在a 酮酸的不对称催化氧化中的 应用进行概述。该类型的手性多相催化剂能取得较好的不对称诱导作用，最根本的 原因就是其铂微粒呈纳米级分布，f 町且，其对映体选择性对铂微粒的分布范围相 敏感。如b i a s e f 等i 就发现以管r 尼厂修饰的p t y - a i ：0 。为手性催化剂、以丙圊可 酸乙酯为模型底物时，铂微粒大小对不对称氢化生成乳酸乙酯的对映选择性有很大 影响。他们通过在不同的温度进行还原、在空气流中进行重分散、烧结等方式来改 变铂的分散度，使其分m 在0 2 7 一o b 的范围内。相应地铂微粒的尺、j + 分布舀： 1 7 - 4 0 n m 之日j ，而该模型反应的甜映体过量百分数则为3 2 5 6 4 7 。当铂微粒的 尺寸在1 7 一i 0 n m 之间州。，催化荆的活性和对映体选择性随着铂微粒尺寸的增加f f i j 提高，但足铂微牲尺、j 趔出该范i b l l , ，即使铂微粒尺寸增加，对映体选择t e 也并4 ： 会增大。义如刘汉范等| l ：”l 研究的眨j 世体系为丙酮酸甲酯经4 i 对称催化氢化反应合 成乳酸甲酯，其采用的f i 对称催化剂就是辛可尼t 修饰的铂簇合物。该催化荆l j 传 统的负载型催化剂有很人的区别，铜簇合物采用的稳定剂和载体是聚乙烯毗咯烷削 ( p v p ) ，分散度很高。研究证明该反应对催化剂的结构非常敏感，簇合物的、f 均尺、 为1 4 r i m 最好。孩催化体系最终以9 7 6 的对映体过量值得到了r ( + ) 乳酸甲酯。，j 外。b 0 n n e m a r m 等【1 4 1 制备了以辛可尼丁为保护剂( 同时兼作修饰剂) 的p t 胶体，也 取得了较好的效果。将铂羰基簇合物负载在季胺官能团化的交联聚乙烯上，也可以 用于催化丙酮酸i p 酯的小对称氢化。当采用的季胺为辛可宁的衍生物时，就能获得 最高的对映体过量占分数7 8 l i ”。 b t a s e r 等1 1 6 1 还以金鸡纳生物碱修饰的p “氧化铝为手性催化剂，研究了几个有机 酸碱埘q 一削酸酯( 以肉酮酸乙酯为模型底物) 的不对称氢化的对映体选择性的影响 结果发现羧酸对此类反应具有积极的影响。它们在反应中起着溶剂和添加利的舣t 扛 作用。乙酸则是最好的溶剂及添加剂，相对于苯及乙醇，采用乙酸为浴剂口，以将对 映体过量百分数提高8 - 1 2 。而碱在一般条件下则均不宜用作溶剂。 b t a s e r 等还发现关于辛可尼丁修饰的p t 氧化铝催化剂，催化剂自身的制备 参数如无机载体的类型、铂盐前体的类型、载铂量、还原过程等对铂的分散度、催 华中科技大学项士学位论文 化剂的氢化活性、对映选择性均有影响。他们依然以丙酮酸乙酯为模型底物，发现 用来浸渍载体的铂盐中吼p t c i 。或k ：p t c l 。，能取得很好的对映体过量百分数。载铂量人 于2 且载体为从a i c i ：；制备的氧化智；时，实验结果也很好。还原催化剂前体时可以采 用氢气还原，也町以用n a ( h c 0 0 ) ，k ( h c 0 0 ) 或c h l 0 在水溶液中还原催化剂前体。采 用氢气还原，铂的分散度高但是对映体选择性较低，而采用第二种方法还原时能获 得很高的对映选择性。通过改变j ：述制备参数，铂的分散度分布在 t 化铝为催化刺，一股情况下随着反应溶剂的介电常数的增肌1 催化 剂的活性和光学收率线性降低。 a 酮酯n 勺1 ；对称氰化的最新研咒i ! 要集中于新修饰剂的丌发，即住深入剖析金 鸩纳生物碱的结陶和各鄢分管能幽的作_ j 的基础上，人工合成出具有 性i - 心的化 合物，比较典型的有( r ) 一2 一( 1 吡咯烷鹾) 一1 ( 1 - 萘基) 乙醇、( r ) 一l - ( 1 - 萘基) 乙胺等。以这 些化合物为修饰荆，在较低的 = | 王力【l o b a r ) f 就可获得8 0 以上的对映选择性，显_ 出良好的应用前景，这已由b a i k e r i 旧 作了详细综述。 i z u m i 等首次利用钯丝型多相f 性催化剂用于a 酮酸的一系列衍q 三物的还 原，他们t 要用浚催化剂合成+ 系列氨基酸如苯_ 丙氨酸等，见表1 1 的序_ ；= 1 - 3 。【i 【 他们的结果町以发现该催化剂对反心底物的结构非常敏感，底物结构的变化引起广： 物的财映体过量自分数发生很大变化。 i z u m i 等首创的另一类多相r 性催化剂是修饰型r a n e yn i 催化剂，u | jr a n e ) n i 被浸渍在光学活性的化合物的溶液中，通过融蚀及吸附形成具有手性诱导作用的 修饰型r a n e yn i 催化剂( m o d i f i e dr a n e yn i ，简称m r n i ) 。他们也研究了这。类催化 剂在一些a 酮酸及其衍生物的不对称催化氢化中的应用，见表1 - 1 序号4 1 l 。他们 研究了修饰试剂、修饰试剂的浓度、修饰温度、修饰p h 、修饰时间等对n 酮酸及其 衍生物的不对称催化氢化反应的对映体过量值的影响。他们发现修饰试剂必须有至 少两种官能闭如一个羟基、一个羧基这样试剂才能吸附或螯合在r a n e yn i 催化荆 华中科技大学硕士学位论文 上，此外修饰刺的不对称碳的u 碳原子上不应连有体积大的取代基。修饰型p , a n e yn i 催化剂除对修饰试剂的结构有严格要求外，对底物的结构也很敏感，如在单酮的刁i 对称氢化中手性诱导效果很差。 邺 n o c o c h 3 l 啪c 谯。h 4 n h 2 h 5 c 6 洲“v 蛙c o o e ? t 3 ：，、八 巴【u u o 2 3 c 6 h 5 c 歹 n 沁o v c h t c h 3h s c 6 ! l h 2 5 6 以雠。从雠。邺v e t 邺丫住t洲吖洲 o h oo h 1 0 1 1 1 2 剀1 5 “削酯或其甜g 物及相应的不对称氢化产物 农1 ia 酮酯及j aj 生物的不对称催化氢化 9 华中科技大学项士学位论文 底物及产物的编号见图1 5 。 1 3 2b 酮酯及其衍生物的不对称催化氢化 i z u m i 通过对一系列底物及不同的修饰剂进行研究发现一般情况下，修饰型 r a n e yn i 最适合1 3 酮酪及1 3 二酮的还原【2 l l ，见表l - 2 的序号1 1 0 ，用于单酮的还原 对映体过量值较低。由表1 2 可以看出，对于底物1 3 的不对称氢化，四个修饰试剂 中以酒石酸的手性诱导作用最强，见序号l _ 4 。而对于底物1 6 的不对称氢化，( s ) 谷氨酸的手性诱导能力又高于酒石酸，见序号6 7 。因此底物与修饰试剂之间的相互 影响非常明显，在反应历程中两者之间存在明显的相互作用。 z h a n g 等【2 2 】则通过一系列的手性二膦与钌形成的络合物对苯甲酰乙酸乙酯进行 不对称催化氢化，研究了手性膦的二面角对其对映体选择性的影响，见序号l l - 1 9 。 他们发现随着二面角的变化( 6 0 。1 0 6 。) ，对于苯甲酰乙酸乙酯的不对称氢化，当二 面角为8 8 。时，对映体过量酉分数最高为8 2 3 ，见表1 2 序号1 4 。有趣的是对于其 它的1 3 酮酯，也是在二面角为8 8 。时，取得最大的对映体过量百分数。r u b r n a p 催化体系用于8 酮酸醑还原也研究得很多f l ，5 1 。其它的一些r u 手性二膦f 2 3 ，2 4 , 2 5 1 在b 一酮酸酯的不对称氢化物中的应用也得到了广泛研究，它们的对映体过量百分数大 多数都较高，甚至达到了大于9 9 。 在所有的均相催化剂中，有一类手性催化剂比较特殊。这类均相手性催化剂中 的手性配体为天然物质如麻黄碱刚，但是其采用的是氢转移的方法，以异丙醇作为 氢源。其用于还原各种b 酮酸，对映体过量百分数分布在3 6 0 0 - 9 4 。 1 0 华中科技大学硕士学位论文 化学法还原1 3 酮酯也有报道【2 7 1 ，该方法同样也可用于n 、y 酮酯的还原，该方 法采用的是s n c l 2 、( i - b u ) 2 a i h 还原体系，手性配体是手性二胺。q - 酮酯的对映体过 量百分数分稚在4 0 8 9 ，1 3 一酮酯则分布在3 5 - 4 4 ，y 一酮酯则分布在6 0 - 7 2 。 c o o e t 卜旷 c 州o o r 洲2 k - | in 叱c 价咖叱c 仆懈 l g 。u u n 6 h 。u u r 、 r = c ，h ：r = c h 1 7 ，1 8 h s c t h c o o e o 2 3 r = n c 3 h 7 ，i s o - c 3 h 7r - - n c 3 h 7 ，i s o - c s h7 1 9 2 0 2 1 ，2 2 h 5 c 气 kc o o e t o h 2 4 p p h 2 p p h 2 ( r ) - b i n a p( r ) - m e o b i p h e pc n - ( r ) - t u n a p h o s 幽i - 6b 酮酯或其衙生物及相膨的不对称氢化产物和手性配体 _ r i i j b 删弧 陂 mr 舳溉 一 c 伊 肛 c 广卜i l l 一儿 华中科技大学硕士学位论文 表l 一2b 一酮酯及其衍生物的不对称催化氢化 底物及产物的编号见图l - 6 1 4 不对称催化氢化的机理研究 多相催化反应因其催化剂易分离，可以循环使用，因而在工业催化中得到了广 华中科技大学硕士学位论文 l i l _ _ l _ _ _ _ _ _ l l _ - _ - _ - - _ l _ - _ _ i l _ _ _ _ _ _ _ _ _ 泛的应用。但是多相催化反应的机理相当复杂，直到现在仍未得到合理的解释。多 相不对称催化反应的机理则更为复杂。因此有关不对称催化氢化反应的机理，研究 得较多的是均相不对称催化氢化，尤其是以均相的手性膦络合物为催化剂的不对称 氧化。对脱氢苯丙氨酸的甜，物进行不对称催化氢化时，常以均相手性膦为催化荆 浚反应的机理得到了广泛的研究。f 面本论文将以此反应为例，对其机鲤进行介2 “ 1 2 8 。 剜筚3 sl 呻 s 溶剂 图1 - 8 脱氧笨丙氨酸衍生物的不对称催化氢化 l 、 、c o o c h 3 恻l - 8u j _ 以看h5 ，m 第步中，溶剂分子( s ) 被烯烃取代彤成螯合物，该蟹f r 物中，烯键和羰基氧原f j 中心一价铑阳离子配位；第：二步则是氢气分j i 肘金腻离 r 进i r 氧化加成，从而形成二三价铑离子的二氢化物中间体；第三蔓步则是通过形成 个 元川：铑一烷基光学活性中间体使氢原子迁移到烯键碳上；第四步则是在溶荆分 f 的作用下，使光学活性产物从手性催化剂上脱下来。动力学数据表明，在整个反 应历程中，氢气的氧化加成是速率决定步骤。如果采用具有c 2 对称轴的手性二膦配 体则手性催化剂与烯胺配位时，就会产生两个非对映异构体，因为烯烃可以从r e 一 1 3 华中科技大学硕士学位论文 面配位，也可以从s i 面配位，从而得到苯丙氨酸的两个对映体。为改善手性催化剂 的性能，必须增大螯合物的两个非对映异构体的能量差，从而得到较高的对映体过 量百分数。 1 5 选题目的 不对称合成是将潜手性单元转化为手性单元，产生不等量的对映异构产物的过 程。近年来，随着人类在药理学、毒理学、病理学、分子生物学等领域取得更深一 步的进展，我们要求存在光学异构的药物必须以其纯对映体的形式提供，以减少药 物的毒副作用及减少药物的用量等。这就推动了不对称合成的蓬勃发展。而不对称 催化氢化在药物合成中是一个非常重要的单元反应。均相不对称催化氢化体系已有 了工业化应用，多相不对称催化氢化体系与之相比起步较晚，目前尚未见工业化应 用的报道。为了加速其工业化进程，要解决两个问题，一是如何得到更好的对映体 过量百分数( 接近1 0 0 ) ；二是如何使催化剂具有更好的重复性( 多相体系的重复 性较均相体系的差) 。通过对反应机理的更深入的研究以及对实验条件的进一步优 化，设计出性能更佳的多相催化体系是我们面临的主要任务。 李光兴等【2 9 , 3 0 采用氯苄双羰化制备了苯丙酮酸( p h e n y l p y m v i ca c i d ，简称p p a ) ， 再加上外购工业品苯甲酰乙酸乙酯( e t h y lb e n z o y l a c e t a t e ，简称e b a ) ，在此基础上， 本文的目的就是拟设计并制各几种手性催化剂用于上述a 、1 3 酮酸或其衍生物的不 对称催化氢化，合成具有光学活性的b 苯基乳酸( 1 3 p h e n y l l a c t i ca c i d ，简称p l a ) 及 b - 羟基苯丙酸乙酯( e t h y l3 - p h e n y l h y d r a c r y l a t e ，简称e p h ) 。通过研究d 、b 酮酸或 酯的不对称催化氢化，本课题希望筛选出几例对映体选择性较高、化学收率高的手 性催化剂，并对筛选出的几例催化剂进行催化剂制备条件的优化，以提高该催化剂 的对映体选择性，并改善产物1 3 苯基乳酸及1 3 羟基苯丙酸乙酯的纯度和收率。另外， 本论文也拟对a 、t 3 酮酸或酯的不对称催化氢化反应进行比较，并对q 、1 3 酮酸酯 类化合物的不对称催化氢化反应的机理进行推测。 本课题的另一目的就是研究苯丙