原发性肝癌介入治疗与PLR关系共9页.docVIP

Y151015治疗前血小板和淋巴细胞比值与原发性肝癌（肝细胞型）经TACE治疗疗效及预后的相关性马双双，宋金龙*，李金鹏，陈华，肖婉作者单位：250117 济南，山东省肿瘤医院外九科 山东省医学科学院；*通讯作者联系电话要目的：评价治疗前外周血血小板和淋巴细胞比值（PLR）与III期原发性肝癌TACE治疗疗效及预后的相关性。方法：回顾性分析我院收治的95例经TACE治疗原发性肝癌患者的临床相关资料，绘制ROC曲线分析PLR与TACE治疗疗效的关系，并预测TACE治疗疗效的最佳临界（cutoff）值。建立Logistic回归模型分析影响TACE治疗疗效的独立相关因素，采用单因素及Cox回归模型分析PLR和其他临床病理因素与3年生存率的关系。结果：PLR与TACE的疗效显著相关，预测TACE治疗疗效的PLR最佳临界值约为89，敏感性和特异性分别为0.869和0.676。患者PLR89的3年生存率低于PLR89（48.3%vs. 87.5%），差异有统计学意义（P=0.026）。通过单因素分析显示肝硬化、PLR、Child-Pugh 分级、肿瘤直径5cm、门脉癌栓、BCLC 分级是影响HCC 患者预后的危险因素。多因素Cox 回归分析结果显示，肝硬化、PLR、肿瘤直径5cm、门脉癌栓形成及合并肝动脉-门静脉瘘是影响 HCC 患者预后的独立危险因素。结论：治疗前PLR可作为预测肝癌TACE临床疗效的指标之一，术前PLR作为一种全身炎症反应指标，可有效预测TACE治疗疗效并且对预后评估有一定的临床价值。关键词原发性肝癌肝动脉化疗栓塞术（TACE）血小板与淋巴细胞比值(PLR) 门静脉癌栓（PVTT）肝动脉-门静脉瘘 预后Association of pre-treatment platelet-to-lymphocyte ratios with response to transcatheter arterial ehemoembolization and clinical outcomes of hepatocellular carcinoma patients MA Shuangshuang, SONG Jinlong*, LI Jinpeng,et al.Department of Surgical Oncology (Interventional Therapy), Shandong Cancer Hospital and Institute, Shandong Academy of Medical Sciences, Jinan, Shandong 250117, P.R. ChinaAbstract Objective: To evaluate the predictive value of pretreatmentplatelet-to-lymphocyte ratios (PLRs) in response to transcatheter arterial ehemoembolization and prognostic outcome in patients with Stages III hepatocellular carcinomacancer. Methods: An investigation was conducted on 95 patients with hepatocellular carcinomacancer, who underwent transcatheter arterial ehemoembolization in Shan Dong Tumor Hospital,Shan Dong. A receiver operating characteristic (ROC) curve was used to determine the best PLR cut-off value in predicting the response to transcatheter arterial ehemoembolization . The relationships between the pretreatment variables and the response to transcatheter arterial ehemoembolization were assessed in univariate and multivariate settings. The overall three-year survival rates were analyzed using the log-rank test and Cox regression model.Results: The response to transcatheter arterial ehemoembolization was associated with PLR. At the threshold of 89.0, the PLR was 86.9% sensitive and 67.6% specific. Multivariate analysis showed that the low independent PLR predicted the response to transcatheter arterial ehemoembolization well. Based on the log-rank test, the three-year survival rate was lower in patients with PLR 89.0 than those with PLR 5cm in diameter and complicated with portal vein tumor(PVTT) ,hepatic arterioportal fistulas (HAPFs) influenced the three-year survival rate. In the Cox regression model, the distant metastasiswas identified as an independent risk factor for poor prognosis (RR: 3.770; 95% CI: 2.113-6.726; P=0.001). Conclusion: Pretreatment PLR can be predicted the clinical effect of transcatheter arterial ehemoembolization.As a kind of systemic inflammatory response ,pretreatment PLR is a clinically significant factor for the assessment of hepatocellular carcinoma cancer prognosis.Keywords:hepatocellular carcinomacancer ,transcatheter arterial ehemoembolization(TACE) , platelet-to-lymphocyte ratio(PLR), portal vein tumor(PVTT),arterioportal fistulas ,prognosis原发性肝癌的发病率在过去的十年里呈快速增长的趋势，据相关统计它在全世界恶性肿瘤中排名第六位。在我国原发性肝癌是常见恶性肿瘤之一，其死亡率在消化系统恶性肿瘤中排名第3位，仅次于胃癌和食管癌，并且有逐年上升趋势1。原发性肝癌起病隐匿，临床症状明显者，病情大多已进入中、晚期，此时往往失去外科手术切除指征。因此对于中、晚期肝癌患者，TACE是治疗的首选方案，据欧洲肝病协会（EASL）统计，TACE疗效肯定，可显著提高患者的3年生存率2。然而有一部分肝癌患者对于TACE治疗后临床反应欠佳，病情进展迅速，患者生存质量及生存期降低。近来以索拉非尼为代表的抑制肿瘤血管生成分子靶向药物为肝癌治疗带来新突破，并在临床应用中使部分患者受益。然而治疗时选择患者标准和治疗方式阻碍患者临床结果，尚无有效预测疗效和预后的全身反应指标3。因此，在临床治疗过程当中能够寻找一种能在治疗前有效评估原发性肝癌TACE治疗疗效的参数指标，从而为介入科临床医师的治疗决策提供依据显得尤为重要。血小板与淋巴细胞比值（platelet-to-lymphocyte ratios，PLR）是非特异性系统性炎症指标之一。近年来， 越来越多的证据表明系统性炎症反应在肿瘤的发生发展中起重要作用， 与肿瘤的增殖、 侵袭、 转移等方面密切相关4。新近国内外研究报道血液PLR影响部分恶性肿瘤，如胃癌5-6、 结直肠癌7-8及卵巢癌9等多种恶性肿瘤的疗效及预后。但到目前为止，PLR与原发性肝癌疗效及预后的相关文献鲜有报道，相关性亦不明确。本研究的目的是评估治疗前PLR对II-III期原发性肝癌患者TACE治疗疗效及预后的影响，为临床治疗提供参考。材料与方法1.1 一般资料回顾分析2011年2月至2014年6月山东省肿瘤医院收治行TACE治疗的95例原发性肝癌患者，其中男性75例，女性20例，平均年龄51（2676）岁。经临床、影像学及甲胎蛋白（AFP）检测确诊，其中25例经穿刺活检病理证实。患者肝功能child分级A级或B级，ECOG评分1分，未经过手术治疗的II-III期原发性肝癌患者。1.2 TACE方法 所有患者采用 Seldinger 技术行股动脉穿刺插管至肝固有动脉或其分支， DSA造影明确肿瘤供血动脉后超选择插管至肿瘤供血动脉造影，了解肿瘤数目、染色程度， 然后通过肿瘤供血动脉进行先栓塞再序贯化疗， 其中注射栓塞材料时根据肿瘤供血动脉位置，粗细、数量及走形选用普通导管或微导管，在DSA严密监视下缓慢注入，直至肿瘤血管床被完全填充，注射速度以不造成碘油返流为限，总量以靶动脉血流明显减慢或几乎停滞为止；化疗药物表柔比星、 奥沙利铂、替加氟注射液、 羟基喜树碱和超液态碘油 1520 mL视病灶情况而定， 混悬液药物和碘油剂量根据肝动脉显示肿瘤大小及血管富乏程度而定。少数患者加用明胶海绵及钢圈栓塞， 栓塞肿瘤至无染色为止。1.3 疗效评定 TACE治疗1月后行肿瘤临床反应评价。评价指标包括影像学及实验室检查指标等。其中影像学采用强化的CT来直接观察或测量肿瘤大小及周边强化等情况，根据mRECIST标准，术后第4周结合上腹部增强CT扫描以确定碘油沉积情况和病灶活性情况，根据甲胎蛋白（AFP）等对近期疗效进行评估和比较。近期疗效分为：1）完全缓解（CR）：所有目标病灶消失或功能活性消失，且血清学AFP检测为正常；2）部分缓解（PR）：目标病灶长径总和缩小30，CT显示中央凝固性坏死或空洞形成；3）无变化或稳定（SD）：基线病灶长径总和有所缩小但未PR，中央未见有坏死；4）进展（PD）：肝内新发病灶或原位新发病灶增长之长径总和20 或出现肝外新发病灶和进展（ PD）。以CR+PR计算客观有效率（RR），以CR+PR+SD计算疾病控制率（DCR）。1.4 统计学分析 采用SPSS 20.0统计软件进行统计学分析。应用ROC曲线分析PLR与TACE治疗疗效关系，并确定预测TACE治疗疗效的最佳临界值。单因素疗效的分析采用卡方检验，多因素采用Logistic回归模型。单因素生存率的分析采用Log rank检验法，多因素采用Cox回归模型。以P89患者中位OS为12.5个月，p=0.042，差异有统计学意义。（见图2 ）图2 治疗前PLR值与TACE生存期关系2.4 治疗前 PLR 与肝癌预后的关系 单因素分析结果显示肝硬化、PLR、Child-Pugh 分级、肿瘤直径5cm、门脉癌栓、BCLC 分级是影响HCC 患者预后的危险因素。多因素Cox 回归分析结果显示，肝硬化、PLR、肿瘤直径5cm、门脉癌栓形成及合并肝动脉-门静脉瘘是影响 HCC 患者预后的独立危险因素。见表（1）。表 1 影响OS的独立危险因素临床指标回归系数（B）PRR95%CIcirrhosis1.5750.0094.8321.46315.942Diameter of tumor1.0260.0162.7901.2136.419PVTT1.0460.0052.8461.3835.857Hepatic arterioportal fistulas1.2660.0033.5471.6647.561PLR0.3580.0011.4350.8051.4691 讨论 原发性肝癌作为发病率和死亡率较高的恶性肿瘤之一， 目前仍呈现不断上升的趋势， 随着外科切除、肝动脉化疗栓塞、 靶向治疗等为主的综合治疗手段的不断发展， 其5年生存率有所提高，但仍低于12%10。其中复杂的肿瘤微环境是影响患者预后的重要因素之一。多项研究证实， 肿瘤是一种自身特性和系统性炎症反应相互作用的结果， 炎症导致细胞损伤、 氧化应激、 前列腺素的增高， 进而导致基因突变， 发挥促肿瘤发生发展的作用。 炎症反应包括由细胞因子及趋化因子引发的机体对抗不利因素一系列复杂反应，如血小板计数的增多及淋巴细胞的减少等11。肿瘤相关炎性细胞的改变反映了机体对肿瘤炎性反应的程度， 较高的炎性反应往往提示患者不良预后12。新近研究表明，肿瘤与宿主的炎症细胞产生直接或间接的反应， 肿瘤相关的炎症反应通过上调细胞因子和炎症介质促使肿瘤的转移， 抑制细胞凋亡， 增加肿瘤血管生成， 并破坏DNA ，因此血液系统的改变也被认为是肿瘤生长、增殖和扩散的重要标志。在肿瘤患者体内，一方面，机体靠自身的免疫机制如巨噬细胞及NK细胞等对肿瘤细胞进行杀伤阻止其对机体的不利影响，另一方面许多肿瘤细胞可躲避机体的监视，通过上调炎症反应中的细胞因子和炎症介质促使其增殖、转移并侵袭周边正常组织13。 血小板可以分泌多种细胞因子，例如血管上皮生长因子（VEGF）、TGF-B等5。大量文献证实VEGF是肿瘤血管生成的重要中介基因，由此开发出的针对VEGF的多种靶向药物应用于临床，并取得了一定的疗效7；另外有文献报道高水平的TGF-B与肿瘤的不良预后相关8。这些生长因子增加了肿瘤恶性肿瘤生物学特性。因此，血小板是一项与肿瘤相关的全身炎症反应指标，肿瘤患者血小板的升高提示其与恶性肿瘤治疗疗效及预后存在着内在联系9。同样，淋巴细胞是机体免疫反应的重要组成细胞，其正常数量的减少常常提示机体免疫机制异常，进而导致机体对肿瘤细胞的杀伤能力下降并为肿瘤的侵袭和转移提供了有利的环境10。TACE治疗过程中，首先可以通过切断肿瘤营养来源使肿瘤细胞缺血坏死；其次术中使用的化疗药物也可通过多种机制影响其细胞增殖。最后，机体自身存在的免疫机制对肿瘤细胞的直接杀伤同样扮演着重要角色。Kim WY, et al.认为肿瘤的完全反应率与患者的基线淋巴细胞细胞数显著相关，且相关研究认为淋巴细胞数越高，患者的生存率越高，淋巴细胞数量低的患者往往提示患者化疗后疗效欠佳11。 因此，血小板增多与淋巴细胞减少均与宿主的全身炎症反应有关，血小板与淋巴细胞的比值是兼有两方面因素的一种新的评价指标12。PLR的升高可以反应血小板计数的相对升高或淋巴细胞计数的相对减少。Raung-kaewmanee等13研究表明，治疗前PLR与恶性肿瘤的预后有关，对于卵巢癌高PLR组患者具有更低的生存率及无进展生存期。本研究表明，PLR与TACE的疗效显著相关，预测TACE治疗疗效的PLR最佳临界值约为89，敏感性和特异性分别为0.869和0.676。患者PLR89的3年生存率低于PLR89（48.3%vs. 87.5%），差异有统计学意义（P=0.026）。通过单因素分析显示肝硬化、PLR、肿瘤直径5cm、合并门脉癌栓、合并肝动脉-门静脉瘘对患者的3年生存率有影响，多因素COX分析显示远处转移是影响患者生存率的独立危险因素(RR: 3.770; 95% CI: 2.113-6.726; P=0.001)。结论：治疗前PLR可作为预测肝癌TACE临床疗效的指标之一，术前PLR作为一种全身炎症反应指标，可有效预测TACE治疗疗效并且对预后评估有一定的临床价值。由于本研究是回顾性研究，样本量较少，仅谨慎得出以上结论，还需大样本前瞻性研究加以确认。References1Llovet JM, Pena CE, Lathia CD, Shan M, Meinhardt G, Bruix J; SHARP Investigators Study Group. 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