（物理化学专业论文）几种桥式双环糊精的键合行为及其纳米超分子体系的构筑.pdf

中立摘蔓 摘要 化学修饰环糊精的分子识别和组装研究已经成为超分子化学的一个热点领域，为了进一步 研究其分子识别机理和在药物传输方而的潜在应_ l ：| 价值，本文设计、合成了一系列具有不同功 能桥链的桥联双环糊精，通过紫外一可见光谱、圆二色谱、荧光光谱、二维核磁以及微量量热滴 定等方法考察了桥联双环糊精在识别各种客体分予，特别是药物客体分于的过程中，主客体间 尺寸匹配、疏水相互作用、静电相互作_ 【_ j 等因素与键台行为之间的内在联系。此外，本文还尝 试进行了分了组装方面的些探索研究，制各了儿种线状或树状的基十环糊精同客体分子包结 配位作用的纳米超分子聚集体。具体研究内容如下： l 研究了多种桥联双环糊精对染料客体的键合行为，从主一客体间的尺寸，形状适台、疏水相互 作川等方面讨论了桥联双环糊精对客体的协同键合机制以及环糊精空腔大小列键合行为的 影响。 2 采用多种桥联取环糊精作为荧光探针，研究了在不同p h 条件下它们对一些脂肪低肽分子的 识别行为。结果显示，随着溶液p h 值的变化，主体分子有若不同的构象，进而采取了不同 形式的包结模式和土客体相互作用。这利t p h 调控的分子识别行为为环糊精作为药物载体提 供了研究基础。 3 制各了多种天然、修饰和桥联双环糊精与紫杉醇、印株崇、生物碱等药物客体分予的包结配 合物，并通过紫外一可见光l 昔、荧光光谱、和微量量热淌定等方法测定了环糊精和药物分予 之、司的键合常数。进一步的研究结果表明，这些h 、糊精一药物配合物大大改善了药物自身的 水溶性，增加了药物的热稳定性提高了其生物利用度。 4 在分子组装研究方面，通过两个相邻环糊精对于富勒烯分子的尾对尾包结作用，构筑了含有 毗啶桥联职环糊精、富勒烯和稀土金属的超分子聚集体，并通过一维核磁、x 射线粉末衍射、 热分析、隧道扫描显微镜和透射电镜等手段对所得的假聚轮烷进行了结构分析。 5 使用两种不同的函和肛桥联双环糊精，根据毋和肛环糊精空腔分别对于苯环和萘环的特异性 键合行为，构筑了采川非共价键连接的新型超分子树状聚集体，并通过静态光散射测定了该 树状聚集体的重均分子量。 关键词：环糊精，分予识别分子组装，超分予化学，药物传输 篓塞鎏墅 ，一 a b s t 鬏a c t h 嚣m 。l u l a fr c c 0 窑瘴矗0 na 螺鑫s s 。臻b l y 。fc h 。m j e a lm 0 文蠡e de y c l o d 。x 氍媳sh a sb e c o m e 恤es l g n i 爵c 8 n tt o p i co fs u p r a m o l e c u l a rc h e m i s l 叮t 。矗l r t h 髓r e v e 翻t h 。m 。l 。e u l a 工诧g n 至t i o n 瞰h n i 她粕dl l e 拓p 啦。砖硅奎a p 群i c a 耗o nl 拄d 瑚gd e ；v e 姆s y s t e n l ，as # f i o s 。fb f 撼牡d b i s ( c y c l 。d 。x t 五n ) sp o s s e s s i n gd 毫r e n t 内n c l i o n 毪l 。1 1 1 。f sw 。糙s y n l h 。s i z e d 。fc l l o s e n 知r 啦。 试v g 毪曲歉。f 玻辩kb i r 甚i 麟b 如3 v 溶s 诫啦g n e s t 撑o l e c 8 l e s 撼i u 戡1 9d f h g 淝虹娃k s ) b y i 髓e 勰so fu v v i s c i r c u l a fd i c 糖o i s 齄1 ，秘u o 陀s c e n c es p o c l r o s c o p 羚2 dn 掰轻8 n di s o t h o r m a l 越埒建m i c f o e a l 钟i m e 量r y t l l es p 。c a | i 靠i e r 。瓤o f l 鸿l 酶s l si sbr e v e a l u n d e f y i n g 一缸i o n s h 啼b e t w t h e i r b i n d i n gb e h a v j o r sw i l ht 沁h 赠r o p h o b i e 赢e m e 渤n8 穗s z 镌h # p e 最 e 。n c c p o 捉 如#。t l 。rh a 芏：i d ， s o m ei n v c s n g 鑫n o n so n豫0 i o e n l 嚣 a s s m b l y 。f b i s ( 多c v 。l 。d e x 裔n ) s 箍r e r 岛勰e d s e v 。糟jt y p eo f 船n o s c a l es u p 淄b 。l e c 睡l 鑫ra s s 。m b yh a v e b e 。ns y n t h 。s i z e da n de b 疆& c t 档i 茹e d 。t h em 匈。fc o 瞰搴n t so f t h 逸吐世s i sa r ea sf o l l o w s ： l ，t h eb i n d i 醒b e h a v i o fo fs # r i e sg fb 邴g o db 馘c y c l o d o x 巍n ) s o w 8 越d y eg u 。s sw e 砖 i n v 。s t 瑭8 甜a n dd i s u s s e df f o m 氇ev i e w p o i n s 酲t h es i z d s h 印e 瓤c 。n e 。p t 拙1 d h y 出硌p h o b i ci n t e 拖e t i o 鞋b o t w 。张h o s c sa j 堪g u e s 氓鑫sw e ! l 鑫s 穗ee p e 燃i v 搴b m d i n g m e e 魏硅娃i s mo 赴f i 起e db i s ( c y c i 。d o x 拓 n ) s 2 u s 沁g 辩v 。赢k t 蕊so fb r i 畦g 铁s ( 。y c l o d 暇t i 唪袅3 承毽雠e s e 锚 弘。b 。s ， 沁醅瓣l c c u l a r 豫豁i i o 珏b e 、勰嚣nl 酶s ec y c l 甜e x 拉i n s 鞠do i 碴o p c p i d e s 主盐嶷 、f e f e 珏tp s 。i 啦i 。秘sw 。f e i n v c s 哩谢e 鑫苫h ef e s u bi 辩c a t e 啦t ，t 如。n 岛靠猕t i o no f h o s fm 。l e c u l ec h 群窑e s 酸e r h e 翻t 。瑚矗轻o lo f 氇os 。l u t i o n sp 珏v 翻u o t h e n kh 。敷。毫f lb 三n dw i 氇o l 逗o p e 辨i d e sw i t h d i f n tl y p 。s 西b i n d i n gm 。d e 羊h i sk i n 巷酲p 疆s w 娃e h 曲i em o l e e 谢嚣辩c o 酗i t i o nb 韶 g f e a tp e t e 矮a l 毫p p l i e 采i o 拈濠d u gd e l i v e 虿f 燃e 艇e h 。 3 s e v 。舱lk i n d s0 f n c 耙s o nc 。m p l 。x e sb e t w 。e nn a l v e ，n 1 。d i 蠡e dc y e l 。如x 删n s8 n dd 糊g m 。i 。c u l e s ( e 善p 矗c l 垂鑫x 。l ，a z a 莲i r a 。h t l 珏，矬l k 鞋i 文鑫s ) b a v eb e 。娃p r c p 曩辨d 魏1 eb i n d i 乳g c o n se a n t sh a v eb g e nd o l o r m i n e db ym e 硼1 so fu v v i s ，蠡u o r e s c e n e e $ p e c t r o s e o p na 砖 l s o 臻e 掰l 藏t i 鞋o nm i e f o c a i o 噍驺娃r y 。f n 砖h e ff e s e a r c h 把v e a l st h 采盎。s 搴l 鞋p i o x e s s i g 赫菇c 粼l t l yi m p 坤v et h ew a t e fs o l u b c y ，壤c r m o s 缸b l l t ya n db i o a v 瓤l 幻l l i c y 薛像ed r 毡茚 薨文摘接 4 ， n 氇em o i o c 畦 a f s s o m b l yp a 娃。f 氇远t 沁s 通an o v 。ls u p r a m 。l e c u l a ra s s e m b l y 谊sb o e n s y 托t h e s i 姥d 矗o mb 妊d g e db i s ( 芦c y e o d e x t r i 畸s ，彳b 计泌n sa n d 如l i o 辖n e s 氆 o 珏舒啦e 黜d t 。- e n di n c l u s i o nc o m p 沁x 甜i o n 。f c y c o d e x t “nc a v i ya n d 如聚r e 蛾t h i sa s s o m b l yh a s b e e nc h 鑫穗娃e r i z 翎努 n m r ，p g 喇封x - 臻yd i 船a c t i 。拜p 戳。臻s ， g 一0 t a ，s 粼嬲d 聪m i m n g e s 5 。a 辩f i e so f 拄o v s u p r a m o l e c u l 翦硅。娃洳e 搭h a v es y n t h e s i z e d 努p y r d 迅eb 矗d 萨d b ；s ( 净。y c i o d e x l r i n ) s 鑫n d n a 砖 h l # 躺b 喇g 嗣b i s ( o y o l 。d o x 撕n 扣n u 醢 i h e c h 8 糟c t e r i s t i ob 主n d i n gb 。h a v i o 骶芦e y c l o d e x 喇nc v i y on 婶羹t h a f e n e 黼d 势。y e o d # x 婚l o 甚v i 毛y 埝y r ；d i n er e s p e c j ￥e l y t b e 扛糖。l u l 魏fw e 澹k sh a v eb e nd e 羚r m i b 霹b ym e a n s o fs 妇l l cl i g h ts c a l t e r i n 基 k e y w o r d s ：c y c l o d e x t “n ， m o l g c u l a r r e c o g l l i “o n ， m 。l c c u l a ra s s e m b ly s u p r a m 。i e c u l a r c h e m s t r k 出u g 出：l i v e r 第一章前言 第一章前言 第一节分子识别和超分子化学概述 分子识另0 ( m o l e c u l a rr e c o g 1 1 0 n ) 虽毫u 是指生物分子的选择性相互作_ 【! | j ，例直l 抗体和抗原 司，酶与底物或抑制剂间，激素与受体间的专一性结台。分子识别是通过两个分子并目的结 合部位来实现的。要实现分了识别第一要求两个分予的结合部位是结构互补的，第二要求 两个结合部位有相腑的基f = 】，相互间能产生足够的作州力，使两个分予结合在一起。分子识 别是一种普遍的生物学现象。糖链、蛋白质、核酸和脂质芹自间以及它们相互之间荆存在分 子识别。比如，血浆中老化蛋白的清除过程中糖蛋白与去唾液酸糖蛋白受体的作州，受精过 程中糖链与精子表面凝集素的作用等。人们将参与分子识别的两个( 类份子定义为受体与配 体。受体( r e c 印t o r ) 是指位于细胞膜l 、细胞质或细胞核中能与来自胞外的生物活性分子( 信号 分予) 专一结台并将其带来的信息传递给效应器( 如离子通道、酶等) ，从而引起相应生物学效 应的生物大分子。这些大分子多数是蛋臼质包括糖蚩白少数是稚脂，蛋白聚糖或核酸。被 受体识别并结台的生物活性分子称为配体( 垤a n d ) ，包括潋索、毒索、抗原和病原体等。配体 可能是小分了i 女乙酰胆碱等神经递质，也可能是大分予的蛋白质，蛋白质核酸复合体立【l 病毒 等。 由于分子识别在生命体内的晕要意义，这一概念在其他学科领域内也被广泛研究。分予 识别在化学领域内则是超分予化学的核心概念。超分子体系是由两个或更多的分了物种 ( 3 p e c i e s ) 在分子识别的基础上通过分予问的非共价作用维持在一起构成高度复杂的有组织的 统一体，即通过建立于特定作用方式之上的分子识别过程，实现在分子及超分子水平上的信 息存储( s t o r a g e ) 、恢复( r e i r j e v aj ) 、转移( i r a l l s f 、e r ) 和处理( p r o c e s s 1 9 ) 。 超分子化学起源于dj c 删n 改进了冠醚的合成方法，报道了一系列具有光学活性豹冠 醚，根据这些化合物可以作为主体选择性结台伯胺盐( 客体) 形成配合物的现象，并提出了“主 - 客体化学”的概念i ”。j ml e h n 在这方面也做了大量的工作，并于1 9 7 8 年首次提出了超分 子化学的概念。从此以后超分子化学迅猛发展井日益成为当代化学家关注的焦点之一。 超分子化学所研究的分子间弱相互作坩力，对于理解和揭示高级特异性生物过程，女j i 酶或受 体与底物的结合、蛋白质配合物的形成、核酸的嵌台物、基因密码的破译、神经传递过程和 细胞识别等现象有若非常重要的意义。正因为立此，对超分子化学的发展确着巨大推动作用 的三位科学家jm l e h n ，dj c r a m 和c jp e d e r s e n 分享了19 8 7 年的诺贝尔化学奖n 近 年来，学术刊物s u p r a m o l e c u l a rc h e m j s t r y 的创刊发表和以超分子化学大全( c o m p r e h e n s i v e 第一章前言 s u p 糟m o l e c u j a rc h e m i s 时) 为代表的几本有影响力的学术专著的出版问世m l ，更使得超分子化 学逐渐发展成为一门涉及化学、生命科学、材料科学和环境科学的交叉学科。可以说，从分 子化学到超分子化学( 即共价键结合化学到分子间非共价键结合化学) 标志着化学的发展进入 了一个新的历史时期。 环糊精化学是超分子化学最重要的研究方向之一。环糊精及其衍生物可以识别各种客体 分子形成超分子配合物尤其是各种药物分子的包结配位作用在药物制剂与药物传输等领域 有着重大的应用价值。不仅如此，它还可以作为构筑纳米材料的基本建筑块，在功能材料科 学领域扮演着重要的角色。本论文的研究工作主要着眼于新型环糊精衍生物的合成、分子识 别和超分子聚集。冈此，在下一节中将重点介绍以环糊精为受体的超分了化学的最新研究进 展。 2 第章前言 第二节以环糊精为受体的超分子体系 分子受体( 主体) 选择陛键合底物( 客体) 形成超分子体系的研究是当今化学前沿领域的一 个重要研究方向，环糊精作为一种简单易得的人工受体，对于研究受体一配体相互作川有若重 要意义。环糊精( c y d o d e x t r i n ，简称c d ) 是淀粉经环糊精葡萄糖基转移酶催化降解得到的、由 d 一吡哺葡萄糖通过1 ，4 一糖甘键键合成环的半天然化台物【7 l 。根据葡萄糖单元数目的不同，环 糊精可以拥有不同的空腔尺寸忙】。最常见的、肛和产环棚精分别由6 、7 和8 个葡萄糖单元 构成。崮l l 是三科环糊精的化学结构，幽1 2 是卢环糊精的分子填充模型结构。 h o h 溱豸 f ?! 悠妻 月51 ：- c y c i o d e x t n n22 ：d c y c l o d e x t n nj3 ：y c y c i o d e x tr i n f i g u r c1 一lt 1 1 es t r u c i u r c so f ，卢，d 卜c y c i 。d c x t “_ l s 由于环糊精中的d 一吡嘣葡萄糖单兀均采取未扭j l i j 的椅式构象( 4 c 【构象) ，因此使得整个分 了呈现种截锥状的外形。环糊精中的所有伯羟基( 即6 位羟基) 坐落于环的一侧，构成了其 截锥状结构的主面l = = | 端) ：而所有仲羟基( 即2 ，3 位羟基) 则坐落于环的另一侧，构成丁环糊 精截锥状结构的次面( 大口端) 。这些位于外侧的众多羟基构成了环糊精亲水的外壁，而指向 空腔的c 3 和c 5 上的氢原子以及糖苷键的氧原子则共同构成了环糊精富电性的疏水空腔。环 糊精的这些结构特征有利 i 其选择性地结台各种各样的无机、有机和生物小分子形成超分子 包结配台物【9 “o “，从而进一步构筑超分子聚集体。下面首先介绍修饰环糊精的合成及其分 子识别最新进展。 第一章前言 黪瓣 ( a ) t 0 pa n d ( b ) s i d ev l 。w so f s p a c e n i l i n gm o d e io f 卢c y c i o d e x i r i n t h em o d e lw a s c o n s ”u c t e df r o mt h ec r y s t a i l o g r a p h i cd 8 t 8o f 。e f e 。e o 。l 3 一 1 2 1 环糊精的分子识别和光谱行为 环糊精由于其自身的特殊结构，具有疏水的空腔和亲水的外壁，能够键台各种客体分子 形成超分子包结配合物，因此作为分子识别的受体在超分子体系中有着广泛的应用。环糊精 对客体分子的识别作用源于其空腔的尺寸、疏水性和手性，其在溶液中与窖体分子形成配台 物时，通常存在着以下几种分子间相互作用：( 1 ) 疏水相互作用：( 2 ) v a nd e r w a a l s 相互作 用：( 3 ) 氢键：( 4 ) 包结客体分子后，环糊精空腔高能水的释放：( 5 ) 包结客体分子后，环糊 精水加台物张力能的释放。一般来说，西环糊精的空腔尺度适于包结单环芳烃( 苯、苯酚等) ， 卢环糊精的空腔尺度与萘环的尺度相匹配，产环糊精则与葸、菲等三环芳烃结合最稳定i _ “。 随着现代合成和分离技术嗣发展，越来越多的分子被修饰到环糊精上作为分子识别的主 体表现出了各种各样的性能。同时，许多特定的分子也被台成出来充当分子识别的客体。 例如k k a n o 等人将卟啉连接到环糊精上，然后再用该类化台物来识别某些卟啉窖体【】“。最 近i ”，他们制备了四取代苯磺酸铁( i i i ) 卟啉和全甲基化卢环糊精( t m 一肛c d ) 的1 + 2 包结配台 物。通过引入不同的无机阴离子，发现f 一、c l - 、b r 、i 一、n f 和s c n 。阴离子能够和该配合物 的铁中心形成五配位，而c l o 。一、h 2 p 0 4 一、n o 一和h s 0 4 。等阴离子则不能参与配位。有趣的 是，除了f 一阴离子之外在全甲基化肛环糊精不存在的情况下，其它阴离子均不能和四取代 苯磺酸铁( i i i ) 啉进行配位。这可能是由于在缺乏疏水微环境的条件下，阴离子和四取代苯 磺酸铁( i i i ) 卟啉均存在着广泛的水合作用从而影响了它们之间的配位。 近年来，桥联双环糊精的合成及其分子识别研究也备受瞩目，由于桥联双环糊精拥有两 个通过特定桥链连接起来的环糊精疏水空腔，可以协同结合底物分了，因此可以给出比母体 环糊精和简单修饰环糊精更高的分予键台能力或分予选择性【i ”。rb r e s l o w 教授在这方面贡 献卓著他曾经报道了双硫基桥联双肛环糊精二聚体d 1 ( 图i - 3 ) 与对叔丁基苯酚在水溶液中的 包结配位作用，得到的配位稳定常数为16 】0 4m ，与天然肛环糊精的相应配位能力一致。 第一乖前言 有趣的是该桥聪双环糊精在与拥有两个对叔丁基苯基团的客体分子配位时，其配位稳定常 数达到】1 0 8m ，配位过程的自由能变化( _ g 。) 几乎是* f 者的2 倍，这个结果很清楚地表 明两个肛环糊精空腔的协同配位作用”。随后为了深入研究桥联双环糊精的协同键台能力， z h a n 旦和b r e s 】o w 设计合成了含有双键台位点的双金刚烷基修饰配体a p ( 图1 3 ) ，来研究其 与单键台位点或双键合位点环糊精底物的键台能力。结果表明该窖体分了键台第二个天然 p 环糊精时的键台常数( k 3 2 = 43 9 1 0 3m 。) 比键合第一个卢环糊精叫大了5 0 倍( k 8 1 = 22 6 1 0 5m 。1 ) ：而双矾基桥联双环糊精 办同键台亥配体时，两个常数k a 。和k a ：分别比天然卢环糊 精的大了8 0 倍和4 0 0 0 倍。这表明了桥联双环糊精良好的协同键合能力。 旷词 。一昏氇 a p f 嘻u r el 3d i t o p i c 卢c dr e c e p t o rb lf o rb i n d i n gad i v a l e n tg u e s ta p 紫外一可见( u v v i s ) 、荧光圆二色陪( c d ) 、红外( i r ) 和核磁共振( n m r ) 光谱等各种现代 光谱手段，均被广泛地用来研究邛糊精的包结配位行为。这些光谱手段能够研究超分子体系 中主体、客体以及它们配合物的溶液行为，井测定各个组分的浓度，进而能够测定所形成配 合物的稳定常数l 如】。在早期对天然环糊精键合行为的研究中，主要是以窖体分子作为光涪探 引研究其与环糊精的键台行为。 随着各种化学修饰环糊精的设计与台成，以环糊精作为光谱探针，对其与无光学活性窖 体分子包结配位能力的研究也在广泛开展。u e n o 研究组l “】设训了一系列荧光基团修饰的环 糊精衍生物，研究r 它们对不同形状、尺寸和疏水性的模型底物的分子键台能力和荧光感应， 发现取代基在水溶液中司以自发地形成分予内包结配合物。主体环糊精衍生物在与客体分子 结台后，根据客体分子与孑：糊精空腔的匹配性，取代基可以被顶出空腔或更深地嵌入空腔， 这类似于酶和底物的“诱导楔合”作_ ；| 机制。他们进一步将甲基红、酚酞等指示剂引入到环 糊精的边臂，这类化学修饰环糊精在结合客体分予后会发生表观的酾色变化吲。刘育等”朝 将一些生色取代基作为光谱探针，考察了化学修饰环糊精对脂肪醇和氨基酸的分子识别，发 现环糊精主体不仅可以识别客体分子的尺寸，而且可以在某种程度上识别手性对跌体给出 中等程度的对映体选择性。 第一章前言 噙过“j “p 询 o 舟fn 口2 u “。“i i f i g u r e1 - 4 s t r u c t u r eo fd i a r y l e t h e n e5 ，5 一d i c a r b o x y l i ca m i d eb r i d g e d ( 卢c d ) sp 2 ，p 3a n dt s p p b r c s l o w 研究组合成了带有碳碳双键桥链的桥聪双环糊精 “ ，它可以健合并稳定含有酞 菁的光敏剂。在合适的光源激发下，该光敏剂可以产生单线态氧。当这个主客体配合物被 激发时，酞箐产生的单线态氧可以切断桥联双环糊精桥链上的双键，破坏桥联取环糊精对于 酞箐分子的协同键合，释放酞箐分子。r e j n h o u d t 【2 副研究组电报道了类似的体系。他们合成的 含有二苯乙烯5 ，5 二酰胺桥联双环糊精( 图1 4 ) 在可见光( x 4 6 0n 1 1 1 ) 或是紫外光( 3 13n m ) 照 下，该环糊精可以分别采取“开”( b 2 ) 或“关”( p 3 ) 的构象。这一转换过程完全可逆，并且 可通过紫外可见光谱上位于5 2 8nz n 处光谱吸收的出现，消失进行监测。由于该桥联双环糊精 在“开”状态对于i n e s o 四( 4 磺基苯) 卟啉( t s p p ) 的键台能力是其在“关”状态下的3 5 倍， 因此可以实现光驱动下的客体分子的键合与释放。这两个过程都可作为光驱动药物传输系统 的模型，在光致疗法( p h o t o d y n a m i ci h e r a p y 简称p d t ) 领域有着重要的应用价值。 此外，利用环糊精空腔对于客体分子息好的键合行为，将具有一定功能的基团连接到环 糊精上，可以模拟许多生物分予的功能。r b r e s i o w 等报道了一系列桥联双环糊精作为人工 第一章簿害 受体对于几种链状或环状豁聚多肽的键台行为和序列选撵性i 。棠接着，该研究组又报道 了2 ，6 球鼬定二酯轿联双声耳糊精p 4 可以抑制乙乎l 糖脱氢瓣和柠檬酸台酶的活性，从而在菜种 程度上二_ i 二扰蚩白的聚集【2 ”。 画。秘。囤 矿2 龟型矿、 f 唔u r e l 一6 s y n f h e s 妇矸缅。c ，t u c h r o m ec 骖c d d i m e r p sc o n j u g a f e 拈c b e m a i c a lr c p r e s e n 如i o n u o tt os c a l e l 第一章t 可言 利用p 。环糊精空腔对于叔丁基苯底物良好的键台能力，m n ( i ) 卟啉环糊精四聚体b 6 ( 图1 7 ) 可以与细胞色素p 4 5 0 酶类似的速度催化羟基化反应，而且该化合物还可以区域选择性和立 体选择性地对类剧醇衍生物底物氧化羟基化】。 b 6 f 1 9 u r el 一7 m n ( u i ) p 。r p h y r i nc a t a l y s t 口6 刘俊秋等【“1 研究了一系列含s e 、t c 等元素的环糊精衍生物的人工谷胱甘肽过氧化酶 ( o l u t a t h i o n ep e r o x i d a s e ( g p x ) ) 活性。其中，以t e t e 为桥链的桥联双环糊精0 8 显示出较高的 酶活性( 圈1 8 ) ，该人二 ：= 酶的催化机理符台乒乓规则，其催化的二级速率常数与天然g p x 类 似。进一步的生物实验证明，该化合物司以有效地阻止线粒体的氧化损伤。 酉3 7 硇盯_ 团 c 0 2 h b 1 0 f i g u r e1 8s t r u c t u r eo fs e v e r a ig p xm i m i c sp 7 p 1 0 凰q 环糊精p d f i i 配合物r ，j 作为人1 - 模拟肽切酶，序列选择性地水解含自脯氯酸( pr o ) 单元 的多肽长链。环糊精空腔可以比较弱地健合连接在脯氨酸上的苯环，同i 卜j 其侧链上的p d ( 1 1 ) 和被切肽键的羰基氧配位从而活化旁边的叔胺基，使其被水分子亲核进攻，从而完成水斛 过程f 幽1 9 1 。 f1 c 自f t rn f 唔l r cl 一9s 。q “e n c c 一5 p e c l n c ，h y d m l y t i cc l e a v a g eo f t h ex p r ob o n dp r o m o t e db yt h e c o n j 朗l c1 a 九e rr i i ep - c y c j o d e x h n ( e ，l k i y ) b i n 出f h ea m m a c j cs j d cc h a i a n dt h u 巾r j n g s0 f r a c i l o no dt h cp d ( 1 1 ) a q u ac o m p i e xn e a r “1 es c i s s i l eb o n d ，t h el e w i sa c i dp d ( i i ) i o nb i n d st h e c a r b o n y io x y g e na t o l i ia n dt 1 1 u sa c t i v a t e st 1 1 ca m i d 。g r o “pt o w a r dn u c l c o p h l n ca “a c kb yt h e s o l v e l l t o n eo ft h ev a r l o u 5p o s s i b l es u b s t r a t c - r c 8 9 e n tor i e n t a t i o n s 如s h o w n - s122 环糊精作为药物载体的最新研究进展 正如f | 口义所述，环糊精的空腔口j 以选择胜地键台各种窖体分予包括药物分予。由于环 糊精结构具有耐热、耐碱、不易被酶分解等特点，许多易挥发、易分解、难溶、具异味、毒 性的药物在其被包结进入环糊精空腔后其理化性质会发生多方而变化。因此，环糊精在制药 业被广泛应川于改善药物稳定性、溶解性、降低毒性、消除异昧以及液体药物粉末化等领域 阻“”t 弘- ”l 。袭ll 列出了迄今为l j ：已经上市的含育环糊精的药品名单。德团明镜周刊2 0 0 5 年5 月2 2 日报道，日本家公司最近推出了能够保养皮肤和治疗皮肤病的新型t 恤衫，这 种衣服是将包结了具保养皮肤和治疗皮肤病功效药物的环剃精分子固定在纤维r h 从而治疗 皮肤病，而且不会引起过敏等副作用。在多次洗农之后，带有药物的环糊精可咀重新喷洒到 t 恤衫上。另外，还_ j 以在环糊精中放簧减少汀味的物质。这是个关于环糊精医药用途的 最新报道。 环枷精既能在水溶液中也能芊f 固态条件弋使州其疏水性的空腔包结客体分子形成包台 物，从而导致药物客体分了物理、化学、生物学等性质的改变m 一，们川舢椰州舶】。例如增加药 物溶解度和稳定性，促进药物的吸收，减轻药物的局部刺激性和掩盖不良气味等。环糊精及 其衍生物司作为直肠给药m 删、透皮给药】、鼻腔黏膜给药5 、眼零帅奠给药卧5 础系统的吸 收促进剂，还_ i ! l j 以改变生物膜的表面，驯环糊精可以从直肠黏膜中溶解类脂，破坏黏膜上皮 第一章前言 的屏障作用，增大其通透性。2 ，6 位全甲基化卢环糊精( d m 一肛c d ) 也可促进直肠对胰岛素的吸 收。匹罗卡品前药治疗由青光螅引起的眼内压升高效果很好，但由于对眼部的刺激性强在临 床上无法应用，2 位羟丙基一卢环糊精( 2 h p 肛c d ) 和磺t 基醚- 卢环糊精( s b e 一肛c d ) 可降低该 药物对眼部的刺激且并不影响其疗效。此外，药物被包台后亦可掩盖其自身具有的不良臭味、 苦味、涩味，及较强的刺激性等。 药物传输系统( d r u gd e l i v 。r ys y s t e m ，d d s ) 指人们在防治疾病的过程中所采用的各种治 疗药物的不同给药形式，在6 0 年代以前的药剂学中称为剂型。随着科学的进步，剂型的发 展已远远超越其原有的内涵，需要用药物传输系统或给药器( d e v i c e ) 这类术语加以表述。有 的药物被制成输注系统以供使用有的则采j = j i 钛合金制成给药器植入体内应用，使临床用药 更为理想化。为克服普通制剂的有效血药浓度维持时间短的缺陷，科学家们研究出了长效注 射剂，口服长效给药系统5 3o 或缓，控释制剂、透皮给药系统“鄙，州等一系列新的制剂。而靶向 给药系统是上世纪后半叶发展起来的能在特殊器官、组织和细胞等部位集中有效释放药物的 新型给药系统m j ”。利j _ ；| 环糊精所进行的研究也是该领域一个重要分支。环糊精可以通过与 药物分子形成包结配合物或是通过共价键连接到药物分子上两种方式来达到对药物分子的 传输或是靶向给药的效果6 。 u e k e m a 等人采用环糊精与药物分子的包合物制各前体药物，利用环糊精不易水解的特 性，在胃和小肠中保护药物：当前体药物进入结肠后，由于环糊精可在结肠微生物发酵作用 下被分解开环，接着酯键被水解，药物随之被释放出来【”】。他们将抗炎药物联苯单乙酸连接 到环糊精边臂上，作为前药使用。小鼠服用l 到2 小时后，在其盲肠和直肠中发现该药物的 释放率能够达到9 5 忙”。与此同时，研究人员发现，该前药在小鼠的胃、小肠、肝脏以及血 液中保持稳定。因此，这种方法提供了一种很好的建立结肠靶向药物输送系统的新途径。此 外，羟丙基修饰环糊精h b 一序c d 可以和雌二醇化学释放系统协同作用，使得前体药物更易 通过血脑屏障，从而在大脑中得到较高的血药浓度【6 “。 杜塞酰胺( d o r z o l a m i d e ) 是滴眼剂t r u s o p t 的主要成分，l o r s s o n 等使用随机甲基化一肛环 糊精和该药物的包台物能够降低药物使用后眼睛内粘度升高等副作用以及提高药物使用时 的p h 值至生理p h 值。家兔体内实验证明，给药8 小时后，视网膜和视觉神经附近的药物 浓度良好i ”l 。 伊曲康唑( i t r a c o n a z o l e ) 是一种有效的口服三唑抗真菌药物，它在中性水中不溶解，仅微 溶于强酸性溶液中。使用h p 卢c d 得到的该药物包台物可以大大提高该药物的生物利用度 j 。不仅如此，u e k a m a 等人晟新的研究成果表明当此包台物到达冒肠系统时，由于胆酸 h p - 卢c d 的包结常数太于伊曲康唑，h p 肛c d 的常数，存在于胃肠内的胆酸可以和伊曲康唑 进行竞争包结，使得存在于环糊精宅腔内的药物分子释放出来，达到药物传输的目的( 图 1 10 p l 。 第一章前言 袭1 1 上市药品中岔有环期精的品种6 5 剩剂 商品名国家 豢 e l ，c d 挎谁干燥粉米( 动脉内输p r o s t a v a s i n 。 注h j ) 黉 e l ，癸c d辕液p 琊s 斑n 娃濂鞫0 棼 前列黥豢2 ，劳c d 利马前列豢一1 2 0 6 ，恤c d 毗罗酱康，凸c d 舌下片胡 片剂 片剂，小药囊，栓剂 太蒜濑够c d包衣嚣 贝奈克酯，肛c d 碘，舫c d 地塞米橙，g l y t e e 黟c d 硝酸汁油肛c d c e | 。 l a n ll t o x o i l 秘e u 毋c d c 。p l _ l a l o 印o r j l l 肛c d 噻洛劳酸穆c d 氯氮卓肛c d 皮质鲻醇h p - 口c d 伊曲庶瞳氍p 一口e d 尼美舒利卢c d 苯海拽弱移e o 氯霉嚣甲基一芦c d 奥美拽唑，序c d 胶囊 禽潋剂 软彦荆 舌下h 剂 片剡 片剂 f 剂 片剂 液体剂，漱口剂 渡体荆 小药蜷 片妻 漉限刹 肠溶胶囊剂 p r 。s h r m o n 礤 0 d a l n l o l l b r e x i n 回c j c l a d o i o d 龟 甲e g 曲 a l l l d e x 哑 g a r l o s w “o 曲 u l g u 啦l o n m l e 障 m e n a g a 豫l c g l v m o a s o n 管 n j c r o d e n 啦 p a n s o o r i n 书 m e j a c 归 s u 略i j o t r a ns i i l i u m 啦 d e x a c o r t 秘 s d o 疆n o x 缔 m c s u d c 倍s _ 。 辩a d a r e l s e d a s t i i | 呻 c h i o r 。c i l 喾 0 m c b e t a 2 0 j j b 。b r d ，ef ， s 、s c d ，瓣 u s a j j j j t j j j a i 副 u s a j 0 j d 西沙比利h p p c d 栓剂 p i e d u l s i d b 注：a = 阿根廷，b = 眈利时，b r = 巴鹾，d 端德函，f 麓法盈，h = 匈牙捌，l 兰意大利，j = 日本，i s 卜= 冰岛，n l = 荷兰，p = 葡萄牙，s = 瑞士，s c = 斯塔的纳维亚 一臃稼哪 剐 ；i 裂彬鳓一一一 第一章1 1 廿言 近年来，珥糊精同中药分子或中药有效成分包结作用的研究发展也很迅速。目前凸c d 已在中药片剂、胶囊剂、冲剂、丸剂、颗粒剂、袋泡剂、气雾剂、淌眼剂、软膏剂、栓剂、 注射剂等多种剂型中使用，主要功能为增加药物的溶解度和稳定性( 减少挥发性) 。例如，鲁 润华等采用相溶解度法研究了天然卢c d 和h p 肛c d 对于藏药裸茎金腰中的有效成分黄酮醇 的增溶作用，发现h p - 肛c d 可以使药物的水溶性显著增加【6 6 】。平其能等深入研究了灯靛花 索与肛c d 包台物在大鼠体内的药代动力学行为，在最高血药浓度时，包合物的药物最大浓 度比灯盏花素自身提高了21 3 倍卜“。在减少药物挥发性方面，大蒜油卢c d 包合物的抗光解 性实验，热稳定性及湿稳定实验挥发油实验和恒温加速实验，均表明该包合物的稳定性明 显高于大蒜油，肛c d 简单混合物晦”。缬草油被环糊精包结后使得痉痛胶囊的稳定性增加，含 油量3 个月内下降未超过10 ，从而很好地觯决了制粒困难及稳定性差等问题【6 9 】。 f i g u r e1 1 0 s c h e m e s h o w i n gd r u ga b s o r p t i o nf r o md r u g c dc o m p l c xi n v o l v i “gc o m p c t i t i v c i n c l u s i o w i t hb i l ea c i d si ng a s t r o i n t e s t i i l a it r a c t ( k l ：s t a b i i i l yc o n s t a n to f d r u c dc o m p i e x ；k 2 ： s t a b i l i t yc o n s t a n to f b l i ea c i d ，c dc o m p i e x ) z h a n 矿卅等制各了一系列的单修饰和6 位全修饰环糊精衍生物与神经肌肉阻断药罗库溴 铵( r o c u r o n i u mb r o m l d e ) 的包合物。他们发现这些环糊精衍生物与罗库溴铵形成包合物后，可 以逆转由罗库溴铵引起的肌肉松弛，因此可_ e j 作神经肌肉阻断药的逆转剂，辅助病人外科手 术后的恢复。由于该包台物体系的作用机制相对简单，副作用较小。其中，采用 s c h 2 c c 0 2 n a 取代的严环糊精( o 曙2 5 9 6 9 ) 对于经罗库溴铵麻醉的猴子进行治疗3 分钟内即 可完全恢复肌肉功能，比起标准的拮抗剂见效更快且没有任何常见的诸如心跳加快等副作 用，该药物已进入人体临床研究阶段。u e k a m a 等川将抗炎药物酮洛芬( 弘甲基3 鹰甲酰基苯 乙酸) 连接到d 一环糊精和h p 肛c d 的伯面忸l ，圈i 1 1 ) ，体内实验证明酮洛芬，甜环糊精衍生 物可以在直肠内释放药物活性成分：进步的实验则说明酮洛芬h p 口c d 衍生物在直肠释放 笙二翌叠童一 药物扮速废比较决+ 如果配台上释放翁物相对漫的缓释扫蔓分，构成不同的渴和药物释放体系 则可将药物缓释进程变稃人为可控。 f i g u r el 一“ c h e m i c a is t r u c t u r eo fk p 一讣c de o n j u g a t e 伍l 盘阮e l i 等辩l 台成了时酸p e g 环鞭精衍生锈p 1 2 ( 巨l - 1 2 ) ，该化食物可鞋特异性作阕子蔺 定叶酸结台蚩白( i i n m o b i i i z e df o l a t eb ；n d l n gp r 。t e i n ，f b p ) ，因此它可作为一个良好的药物载 蟀，够增黯药物静皤群瞧氍稳定设珏爰捉避药甥捧臻予耗患。 a 站州2 o b 1 2 f i g u r e1 - 1 26 m n n o f 0 1 i ca c i d - 卜i o ，0 出i s l 2 - a m i n o p r o p y i ) p o l y ( p r o p y l e n e g 】y c 。1 ) 弗l # e k - p 9 y ( # 如y l e h e g l y e # 1 ) - b l 。c 弘翔联p 。p y l e eg l y 姻1 ) 】 。芦c y e l 。d 挂弧n 挥d - e g _ 融) d e 如v e 等则在环蝴糖边臂上引入禽有众多抻嚣糖基鲍树枝状高分子修饰撼团，该化台物 荠j 俸刀匿球蛋白e o n c a n a v a m a 显示出了盎好的程台能力。此外，该化台物便抗癌药物瑟杉 醇在其5 0m m 溶液中的溶解度达到4 ，5g 一，是一种值得深入研究的优良的药物载体( 圈 l 】3 警，”。疆后，谈研究组叉专f 设诤了一种轿鞍藏环糊耱礴较状蕊分子，蔼个环襁赣空靛德 够有效地协同键台比紫杉酶抗癌效果翌为显著的衍生物一一多烯紫杉醇。在环糊精空腔键台 赞貔努予鑫皇曩越，带窘众多裁露赣基幕麓熬辩技状塞分予莓以更好建键台乡 瓣凝集素* 该落 系为以糖主导的将药物传输到特定的糖受体表面的药物传输体系提供了范倒。 聚用环糊精为基本建筑块构筑的组装体佟为药物载体的研究