（材料学专业论文）生物医用交联可降解聚酯型聚氨酯及其氧化降解特性的研究.pdf

摘要 本论文研究了以乳酸和乙醇酸为原料，季戊四醇为引发剂，合成得到预聚物， 再以2 ，2 ，4 - 和2 ，4 ，4 - - - 甲基己撑二异氰酸酯( n d d i ) 、异佛尔酮二异氰酸酯 ( i p d i ) 为偶联剂合成出生物医用交联可降解聚酯型聚氨酯，然后使用 h 2 0 j c o c l 2 溶液对所合成的材料进行氧化降解行为的研究。 首先以乳酸为原料，锌粉为催化剂合成了丙交酯：以乙醇酸为原料，三氧化 二锑为催化剂合成了乙交酯。通过傅立叶红外光谱( f r ) 和氢核磁谱( 1 h n m r ) 测试表明所合成的丙交酯和乙交酯具有环状结构。以合成的丙交酯和乙交酯为原 料，季戊四醇为引发剂，氧化二丁基锡( d b t o ) 为催化； ! j 合成出设计分子量为 5 0 0 0 和1 0 0 0 0 两种预聚物。通过羟基滴定、傅立叶红外光谱和1 hn m r 等方法 测得所合成预聚物为无规共聚物，测得预聚物的分子量与所设计的分子量基本相 符，再通过所合成的不同分子量预聚物分别加入三甲基己撑二异氰酸酯和异佛尔 酮二异氰酸酯，以辛酸亚锡为催化剂，合成不同结构的交联聚酪型聚氨酯。全反 射傅立叶红外光谱( a t r - f t i r ) 和差示扫描量热法( d s c ) 测试结果表明所合成的 交联聚氨酯材料为非结晶聚合物。 通过聚氨酯p u l o t l 0 在不周h 2 0 2 c o c l 2 溶液氧化降解条件下的降解行为的 研究，并采用该材料在0 0 1 m 的盐酸中的降解行为作为对比实验。探讨了不同 氧化环境对p u l g t l 0 降解行为的影响。测定材料在降解过程的失重、吸水率、 溶胀度，凝胶含量以及机械性能，并利用a t r - f t l r 和d s c 等分析方法对材料 的降解过程进行表征。结果表明h 2 0 9 c o c l 2 溶液能有效促进该材料的氧化降解。 且随着过氧化氢浓度的增加，材料的降解速度加快，然而降解溶液中氯化钴浓度 的变化却对材料降解速度的影响不大。另外，通过对不同结构聚氨酯材料在相同 氧化条件下的降解实验表明，以t m d i 合成的聚氨酯较以i p d i 合成的聚氨酯降 解速度快，而以设计分子量1 0 0 0 0 的预聚物合成的聚氨酯又较设计分子量5 0 0 0 的预聚物合成的聚氨酯降解速度快。 最后，对材料在h 2 0 2 c o c l 2 溶液中的降解机理进行了探讨。通过对材料氧 化降解过程中a t r - f t i r 的变化迸行分析，表明材料在溶液中氧化自由基，氢离 子和水分子的作用下，在分子链上的酯键和氨酯键位置发生断链，从而促使材料 发生降解。 关键词：降解机理凝胶含量氧化降解聚氨酯体积溶胀度 a b s t r a c t i nt h i st h e s i se r u s s l i n k e d d e g r a d a b l ep o l y e s t e r u r e t h a n en e t w o r k sw e l es y n t h e s i z e d f r o m d ，l l a c t i ca c i d ，g l y c o l i ea c i d , 2 , 2 ，4 - a n d2 , 4 ，4 - t r i m e t h y l h e x a m e t h y l e n e d i i s o c y a n a t ef r m d d ，i s o p h o r o n ed i i s o c y a n a t eo p d i ) a sr a wm a t e r i a l s a n d p e n t a c r y t b r i t o l a si n i t i a t o r , t h e nh 2 0 2 c a c l 2s y s t e mw a su s e da sa l lo x i d a t i v e e n v i r o n m e n tt o i n v e s t i g a t et h ei nv i t r od e g r a d a t i o nb e h a v i o ro ft h ee r o s s l i n k e d p o l y e s t e r u r e t h e n en e t w o r k s f i r s t l y , d ，l - l a c t i d ew a ss y n t h e s i z e df r o md ，l - l a c t i ca c i dw i t hz i n cp o w d e r 嬲 c a t a l y s t ，a n dg l y c o l i d ef r o mg l y e o l i ea c i du s i n gs b 2 0 3 c a t a l y s t t h er e s u l t e d 3 , l - l a e t i d ea n dg l y e o l i d ew e l f o u n dt oh a v er i n gs t r u c t u r eb yf o u r i e rt r a n s f o r m i n 丘a r e d ( f t m ) s p e c t r o m e t r ya n dp r o t o nn u c l e a rm a g n e t i cr e s o n a n c e ( 1 hn s p e c t r o m e t r y t h e nt w os t a r - s h a p e do l i g o m e r s 埘md e s i g n e dm o l e c u l a rw e i g h t s d 5 0 0 0gt o o l - 1a n d1 0 0 0 0gt o o l q ，r e s p e c t i v e l y , w e r es y n t h e s i z e df r o mn 一l a c t i d ea n d g l y c o l i d ea sr a wm a t e r i a l sa n dp e n 删t o l a si n i t i a t o ru n d e rc a t a l y s i so f d i b u t y l f i n o x i d e ( d b t o ) 1 1 1 eo l i g o m e r sw e r ef o u n dt ob er a n d o mc o p o l y m e r sb ym e a n so f h y d r o x yt i t r a t i o n , a t t e n u a t e dt o t a lr e f l e c t a n c ef o u r i e rt r a n s f o r mi n f r a r e d ( a t r - f t m ) s p e c t r o m e t r y , 1 hn m ra n dd s c 1 1 坞m o l e c u l a rw e i g h t sa c c o r d i n gt oh y d r o x y t i t r a t i o n , g p ca n d1 hn m rw 眦s i m i l a rt od e s i g n e dm o l e c u l a rw e i g h t s t h e c r o s s l i n k e dp o l y e s t e a u r e t h a n e sw i t hd i f f e r e n ts t r u c = t l l l e s 哪s y n t h e s i z e db yr e a c t i o n o fs y n t h e s i z e dp r e p o l y m e r sw i t ht m d i m d iu s i n gf i q 。a l l l l o u so c t o a t e 璐c a t a l y s t a ：n l - f t 球a n dd s cm e a s u r e m e n t ss h o w e dt h a tt h ep o l y e s t e r u r e t h a n en e t w o r k sw e r e a m o r p h o u sa n dh a de r o s s l i n k e d 科n l c ：t l j m s 皿eo x i d a t i v ed e g r a d a t i o nc h a r a c t e r i s t i c so ft h ep o l y m e rn e t w o r k sp u l g t l 0 w e i n v e s t i g a t e di nd i f f e r e n tc o n c e n t r a t i o n so f h 2 0 2 c o c l 2s o l u t i o n , c o n 口嬲t i n gw i t h d e g r a d a t i o no fp u l g t l 0i no 0 1 mh y d r o c h l o r i ca c i ds o l u t i o n w e i g h tl o s s ，w a t e r a b s o r p t i o n , m e c h a n i c a lp r o p e r t i e s ，v o l u m e t r i cs w e l l i n gd e g r e ea n dg e lc o n t e n tw e r e d e t e r m i n e da saf i i n c t i o no f d e g r a d a t i o nt i m e a t r - f t i ra n dd s ca n a t y s i sw e r ea s o u s e dt oi n v e s t i g a t et h ep r o c e s so ft h ep o l y m e rn e t w o r k s t h er e s u l t ss h o w e dt h a tt h e h 2 0 2 c o c hs y s t e mc o u l de f f e c t i v e l ya c c e l e r a t et h ed e g r a d a t i o no f t h ep o l y u r e t h a n e s t h ei n c r e a s eo fh 2 0 2c o n c e n t r a t i o nc o u l de n h a n c et h ed e g r a d a t i o no ft h ep o l y m e r n e t w o r k s ，w h i l et h ec h a n g eo fc o c l 2c o n c e n t r a t i o nh a dt i t t l ee f f e c to nt h ed e g r a d a t i o m i n a d d i t i o n , t h ed e g r a d a t i o nb e h a v i o r so fd i f f e r e n ts t r u c t u r ep o l y e s t e r u r e t h a n e n e t w o r k si n d i c a t e dt h a tn e t w o r ks t r u c t u r ew o u l dl e a dt od i f f e r e n td e g r a d a t i o nr a t e si n t h eo x i d a t i v ee n v i r o n m e n t 1 1 坞p o l y u r e t h a n e ss y n t h e s i z e df r o mt m d ih a dah i g h e r d e g r a d a t i o n r a t ei nt h es i m i l a ro x i d a t i v ee n v i r o n m e n tc o m p a r e dw i t ht h a ts y n t h e s i z e d f r o mi p d i t h ep o l y u r e t h a n es y n t h e s i z e df i - o mp r e p o l y m e ro fm o l e c u l a rw e i g h t 1 0 0 0 0gr o o f lh a dah i g h e rd e g r a d a t i o nr a t ei nt h eo x i d a t i v ee n v i r o n m e n tt h a nt h a t s y n t h e s i z e df r o mp r e p o l y m e ro f m o l e c u l a rw e i g h t5 0 0 0gt o o l 一 f i n a l l y , t h em e c h a n i s m so f 也ed e g r a d a t i o no f p u l g t l 0i n1 - 1 2 0 2 c o c l zs o l u t i o n w e r ed i s c u s s e dt h r o u g ht h ea n a l y s i so f t h e c h a n g e so fa r r f 玎rd u r i n gt h eo x i d a t i v e d e g r a d a t i o n b yc o o p e r a t i n gw i t hh y d r o x y lr a d i c a l sa n d o rh y d r o p e r o x yr a d i c a l s ， h y d r o g e ni o na n dw a t e rm o l e c u l e ，s c i s s i o no ft h ee s t e ra n du r e t h a n eb o n d s0 1 1t h e m o l e c u l a rc h a i n so f t h em a t e r i a l a c c e l e r a t e dt h ed e g r a d a t i o n k e y w o r d s ：c r o s s l i a k , d e g r a d a t i o nm e c h a n i s m , g e lc o n t e n t , o x i d a t i v ed e g r a d a t i o n , p o i y e s t c r u r e t h a n e , v o l u m e t r i cs w d l i n gd e g r e e 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下迸行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得天津大学或其他教育机构的学位或证 书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均己在论文中 作了明确的说明并表示了谢意。 学位论文作者签名：饽7 侠签字日期：7 门5 年j 月7 声日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解天津太学有关保留、使用学位论文的规定。 特授权天津大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位论文作者签名：锵邗 导师签名： j 刁鸟彬 签字日期：2 们年j , e l ，日签字日期：川 年, e l ，日 第一章前言 第一章前言 随着生物医用高分子材料应用范围的扩大，生物医用可降解高分子材料研究 也不断深入，人们对生物降解高分子材料的认识也在逐步加深，其开发的途径也 变得更为多样。由于高分子材料的品种繁多，性质也千差万别，因此可被广泛用 于人体各种组织的修复和置换，例如。韧带、肌腱、皮肤、血管、骨、牙等各种 人体软硬组织。而生物可降解高分子材料最为广泛的医学应用是作为药物控制体 系的载体材料和体内短期植入物。当用生物可降解高分子材料作为载体的长效药 物植入体内。在药物释放完之后也不需再经手术将载体取出，这一方面增加了药 的疗效，也可以大大减少用药者的痛苦和麻烦。在生物环境作用下，这些载体材 料发生结构破坏和性能蜕变，降解后的产物能通过正常的新陈代谢被肌体吸收或 被排除体外。目前作为药物载体被广泛研究的生物可降解高分子材料有聚乳酸、 乳酸一己内醣共聚物，乙交酝一丙交酯共聚物和己内酯一聚醚共聚物等脂肪族聚 酯类高分子材料，此外还有胶原、海藻酸盐、甲壳素、纤维素衍生物等天然高聚 物材料。这些生物可降解高分子材料是抗癌、青光眼、心脏病、高血压、止痛以 及避孕等长期服用药物的理想载体。生物可降解高分子材料也特别适合于做一些 需要暂时住植入而不需要二次手术取出的组织修复材料。根据其临床应用，大致 可分为以下几类：( 1 ) 外科手术缝合线，如聚乳酸、胶原制成的手术缝合线；( 2 ) 骨固定材料，如聚乳酸制成的骨钉、骨固定板等；( 3 ) 人造皮肤。另外，在人体 组织工程的研究中，需要在些合成材料上培养细胞，让其生长成组织器官，如 软骨或骨、肝、血管等，而许多合成生物可降解高分子材料正是这些组织培养的 理想载体【1 1 。 由上述应用环境可知，生物医用可降解高分子材料在临床应用上必需满足严 格的使用条件。首先要确保材料的无毒性、不致癌、不致畸、不引起人体细胞的 突变和组织反应，其次要与人体组织有较好的相容性，不能引起中毒、溶血凝血、 发热和过敏等现象，此外还要具有与天然组织相适应的物理力学性能。生物医用 可降解聚合物材料在医学领域的应用可行性主要是由其生物相容性决定的。作为 医用材料，尽管医用高分子材料同金属和陶瓷相比在结构和性能方面更接近于天 然高分子材料。但对于机体来说，它终究还是异物。当生物体与聚合物材料接触 时，假如材料的生物植容住欠佳，生物体就会发生排异反应，出现发炎、过敏或 血液凝固等症状。因此，对医用可降解高分子材料及其降解产物的生物相容性进 第一章前言 行考察是必不可少的一个步骤。除了生物相容性，可降解聚合物材料的降解吸收 速率丽生物组织的治疗期的相匹配也是菲常重要的。对于组织修复角生物可降解 高分子材料，其降解速度必须与植入部位的组织生长修复速度保持致，根据其 植入部位的不同，对降解速度的要求有很大差异。例如，皮膜组织为3 1 0 日， 内脏组织为1 5 - 3 0 日，骨为1 - 2 个月，关节为2 3 个月，而作为组织或器官的再 生，一般则需要半年以上的时间。可见作为组织修复材料的强度和功能在修复期 内应得到保证，而在修复完成后，材料应尽快被分解、吸收并排出体外以减少其 副作用。然而，大多数生物可降解聚合物，尤其是人工合成的聚合物材料，降解 非常侵，降解产物在体内滞留时间长。因此，在生物医学应用领域如何智能调控 材料的降解速率和吸收速率仍是今后一个重要的研究方向。而生物医用高分子材 料的体内和体外降解性能的研究正是用来考察其生物相容性和降解行为的重要 方法埘， 聚氨酯( p u ) 是一类用途广泛、性能优异的高分子材料，主链上含有氨基甲酸 酯基团，这种由橡胶状的软链段( 由聚醚或聚酯的多元醇组成) 和玻璃状或半结晶 的硬链段( 由二异氰酸酯和小分子量的扩链帮组成) 组成的结构，即丹目一柔性链段， 属热力学不相容体系，可引起微相分离，这一微相分离的大小约在l o n m 左右， 其微相表面结构与生物膜极为相似，由于存在着不同表面自由能分布状态，改进 了材料对血清蛋白的吸附力，即抑制了血小板的粘附，减少了血栓的形成，所以 聚氨酯具有很好的生物相容性。也正是聚氨酯的这种微相分离特性使其具有优异 的力学性能，如良好的耐磨性、弹性和耐挠曲性能等。目前，还没有哪一种材料 具有聚氨酯一样的综合性能。因此，聚氨酯材料被广泛应用于医用领域，其典型 的应用如心脏起搏器绝缘线、入工血管、介入导管、人造皮肤以及组织黏附材料 等。 以前很多研究者对生物稳定性聚氨酯材料及其降解机理进行了大量的研究， 但对于生物可降解聚氨酯材料合成及其降解性能的研究报道却仍较为少见。合成 生物可降解聚氨酯材料可通过在主链中引入可降解的链结构的多种方法得到，但 最为普遍的方法是在分子链中引入易水解的嵌段聚合物( 如聚乳酸、聚6 - 己内酯 等) 作为软段，然后通过氨酯键和脲键将这些可降解的聚合物分子链连接起来， 形成线性或交联型生物可降解聚氨酯材料。目前使用的聚氨酯生物医用材料在体 内都发生降解现象，因此关于生物医用聚氨酯降解性能的研究引起了全世界许多 研究者的关注。聚氨酯体内降解主要是通过酯键、氨酯键的水解和醚键的氧化降 解断链，而体内的酶、过氧化物、金属离子、钙化作用以及植入物本身的应力和 2 第一章前言 负载等对聚氨酯的降解起着非常重要的作用。对于聚酯型聚氨酯生物医用材料， 特别是生物可降解聚酯型聚氨酯，由于其具有较易水解的酯键，以前大多研究者 都是从材料的水解降解方面来研究其降解性能。但c h r i s t c n s o n 等研究者对聚碳 酸酯型聚氨脂的体内体外降解试验表明，聚碳酸酯型聚氨酯( p c u ) 和聚醚型聚 氨酯( p e u ) 在植入人体后同样发生了氧化降解【3 4 】。另外，也有研究者曾经做 过聚乳酸在f e c l 2 h 2 0 2 溶液中的降解试验，发现氧化溶液能有效促进聚乳酸的降 解。可见，对生物医用可降解聚酯型聚氨酯的氧化降解行为做进一步研究是很有 必要的。 针对目前存在的问题，本文将从一下几个方面进行研究： 1 单体及其预聚物的合成与表征。首先分别用乳酸和羟基乙酸合成丙交酯 和乙交酯，然后用季戊四醇作引发剂引发乙交酯和丙交酯开环聚合制备 出不同分子量的星形预聚物。所得的乙交酯、丙交酯和星形预聚物分别 用傅立叶红外光谱( f t i r ) 、凝胶渗透色谱( g p c ) 、氢核磁谱( 1 hn m r ) 和差示扫描量热法回s c ) 等测试手段进行表征。 2 交联型可降解聚酯型聚氨酯材料的合成与表征。分别用2 ，2 ，4 一和2 ，4 ，4 - 三甲基己撑二异氰酸酯( n d d i ) 、异佛尔酮二异氰酸酯( i p d i ) 与上述 合成的不同分子量的星形预聚物进行反应生成不同类型的交联型聚氨酯 材料。采用衰减全反射傅立叶红外光谱( a t r - f t i r ) 、d s c 等研究手段 对制得的各种聚氨酯材料进行表征，并用三氯甲烷作为溶剂测试各种材 料的溶胀度和凝胶含量。 3 研究聚氨酯材料在体外不同氧化条件下的降解特性。对以上制得的聚氨 酯材料分别用不同浓度的h 2 0 2 c o c h 溶液做降解实验，并用材料在 p h _ 2 0 的盐酸溶液降解实验作为对比试验。通过测得各种材料在不同降 解条件下的失重和吸水度的变化，同时用三氯甲烷作为溶剂测试材料在 降解过程中溶胀度和凝胶含量的变化，并采用a t r - f t i r 、d s c 对材料 在降解过程中的变化进行表征，研究材料在氧化条件下的降解特性 4 聚氨酯材料氧化降解机理的探讨。根据材料在氧化降解过程中的所含化 学成分和官能团的变化情况对材料在氧化条件下的降解机理进行简要的 探讨。 3 第二章文献综述 2 1 概述 第二章文献综述 聚氨酯全称为聚氨基甲酸酯，是主链上含有氨基甲酸酯基团( 一n h c o o 一) 的大分子化合物的统称。它是由有机二异氰酸酯或多异氰酸酯与二羟基或多羟基 化合物加聚而成。聚氨酯大分子中除了氨基甲酸酯基外，还可含有醚、醅、脲、 缩二脲，脲基甲酸酯等基团。 聚氨酯是一类用途十分广泛的合成材料，其工业化生产主要是由多元有机异 氰酸酯和各种氢给予体化合物( 通常如含有端羟基的多元醇化合物) 反应而制各 的选择不同数目和不同类型的官能基团。采取不同的合成工艺，能制备出性能 各异、表观形式各种各样的聚氨酯产品。有从十分柔软到极其坚硬的泡沫塑料， 有耐磨性能优异的弹性橡胶，有高光泽性的油漆、涂料，也有高回弹性的合成纤 维、抗挠曲性能优良的合成皮革、粘结性能优良的胶粘剂等，逐渐形成了一个品 种多样、性能优异的新型合成材料系列。随着产品应用的不断拓展。这类聚合物 已成为从航空飞行器到农业生产，从文娱乐器机械至u 人们日常的衣、食，住、行 等各个领域中必不可少的材料。因此，聚氨酯合成材料已成为近几十年来发展速 度最快的材料之一。 聚氨酯具有优异的物理机械性能和良好的生物相容性，在生物医学工程领域 作为植入体内的生物材料已有近四十年的历史。1 9 6 7 年b o r e t o s 等建议把聚氨酯 ( p u ) 弹性体作为生物材料应用在组织工程上，随后一系列p u 被合成并迅速应用 于医学治疗阍。目前，p u 已在全人工心脏及人工心脏辅助装置、人工血管、人工 皮肤、介入诊疗导管、人工关节、人工软骨、生物粘接剂、神经导管、控制释放 载体等领域得到广泛的应用。p u 能在这么多方面应用，是因为它具有良好的组 织相容性衣血液相容性，高拉伸强度和断裂伸长率，良好耐磨损、抗挠曲性能， 耐溶剂、耐水解性、耐微生物，容易成型加工，性能可控等优异的性能，这些优 良的性能取决于p u 独特的结构。 由于聚氨酯材料具有上述优异的性能，许多研究者希望通过在聚氨酯材料的 4 第二章文献综述 链段中引入可降解的链段结构，合成可降解的聚氨酯材料，从而扩展聚氨酯材料 在生物医学等领域的应用。1 9 8 8 年，b n f i n l 6 】等首次报道了可降解聚氨酯材料应用 于医用领域的研究。首先合成以羟基封端的星形聚( 乳酸或乙醇酸与8 - 己内酯 的共聚物) 预聚物，然后通过加入赖氨酸基二异氰酸醅( l d i ) 与该预聚物的端 羟基反应生成氨酯键而将预聚物交联得到网状聚氨酯。这种使用聚醑和l d i 作为 原料合成的聚氨酯避免了毒性降解产物的产生，同时合成交联型聚氨酯具有较高 的拉伸性能( 拉伸强度8 - - 4 0 m p a ) 和较大的断裂伸长率( 3 0 0 5 0 0 ，通过植入 猪皮下组织的实验表明这种聚氨酯有较好的生物可降解性能。与此类似，s t o r e y e a 等也报道了通过d ，l - 乳酸肛己内酯的共聚物或均聚物的三元醇与l d i 反应合成 交联聚氨酯，所得材料具有降解产物无毒的结构。由于材料具有较高的玻璃化转 变温度，在室温下处于玻璃态。材料具有较高的拉伸强度( 4 5 7 0 h 卯a ) 和较低 的断裂伸长率( 9 - 1 0 ) 。随着材料的交联度提高，拉伸强度提高，断裂伸长率 降低，而加入增强聚乙醇酸纤维组分可提高材料的拉伸强度。最近，a j 。p e n n i n g s 实验室的d e g f o o t 【s 】等研究者合成了几种可降解的聚氨酯材科，他们采用聚8 - 己内 酯作为软段，环己烷二异氰酸酯( c h d i ) 作为硬段，环己烷二甲酵或丙三醇作 为扩链剂合成线性或交联的聚氨酯材料。这些材料的多孔植入物植入狗体内作为 骨修复材料，经过大约1 5 周的诱导期后，纤维组织渗透到多孔结构内部。然而 这种聚合物材料虽然能明显的降低应力滞后现象，但耐撕裂强度不高。虽然现在 医学上应用的可降解聚氨酯材料仍存在许多需要解决的问题，但与其它两类主要 的可生物降解材料：天然高分子及其共聚物( 如纤维素，甲壳素，淀粉，胶原等) 以及其它化学合成的高分子( 如聚乳酸，脂肪族聚酯等) 相比较，生物可降解聚氨 酯因具有生物相容性好、机械强度高、易加工成型等优点，使其具有更为广阔的 应用前景，因而生物医用可降解聚氨酯成为近年来研究非常活跃的课题a 目前对生物可降解聚氨酯的研究重点集中在探索其降解机理，调控其降解速 率，寻找新型经济型无毒配方，探索无毒环保型的生产工艺，进一步改善其生物 相容性等方面。 第二章文献综述 2 z 聚氨酯材料的特点 聚氨酯是由聚醚或聚酯二元醇或多元醇先与二异氰酸酯进行加成反应生成 预聚物，再与扩链剂反应合成的一种的含有氨基甲酸酯官能团的高分子材料。聚 氨酯具有的良好组织相容性和血液相容性，使其也广泛的应用在生物医用材料的 各个领域，如人工导管、人工皮肤、人工关节、人工软骨、神经导管等 9 1 。 聚氨酯材料的原料多种多样，提供了丰富的结构与性能可设计性。植入体内 的聚氨酯弹性体材料是一种由柔性的“软段”和刚性的硬段”交替共聚的聚合物。 通常是由大分子二元醇( 分子量一般为6 0 0 - - 4 0 0 0 ) 与过量的二异氰酸酯反应形 成含异氰酸端基( 一n c 0 ) 的“预聚物”然后加入低分子的二元醇或二元胺进行扩 链反应丽得。其中大分子二元醇形成软段，二异氰酸酝和扩链剂形成硬段( 其分 子量一般为1 0 0 0 - - 8 0 0 0 ) 。从理论上讲，任何端羟基( 一0 h ) 的低聚物都可以 作为聚氨酯的软段，包括聚酯二元醇、聚醚二元醇、聚硅氧烷二元醇、聚碳酸酯 二元醇以及全氟聚醚二元醇等。改变聚氨酯的软段结构和分子量，选用不同的二 异氰酸酯和扩链剂，以及改变软硬段的比例，可以调整材料的弹性、模量，强度、 硬度、耐磨性、润滑性、亲疏水性、生物相容性以及生物稳定性等。例如，保持 聚氨酯的化学结构不变，仅仅调整其硬段含量，就可以得到柔性的弹性体材料( 硬 段含量百分比为1 5 4 0 ) ，强韧的弹性体材料( 硬段重量百分比为4 0 一6 5 ) 以及高硬度高强度的工程塑料( 硬段重量百分比 6 5 ) 0 0 j 。因此，根据聚氨酯 材料结构与性能的关系，人们可以模拟活体组织的物理机械性能，使植入装置和 人工器官更接近人体自身的性能。 聚氨酯的软段一般由聚醚或聚酯构成，极性弱，构成材料的连续相，赋予聚 氯酯弹性性能。在生物医用稳定性材料上，相对于聚酯型聚氨酯而言，聚醚聚氨 酯的应用更加广泛，这主要是因为聚酯型聚氯酯容易水解，在生物体内不太稳定 而聚醚型聚氨酯链中的醚键相对于酯键更加稳定，相对于聚酯型聚氨酯有着更好 的耐水解性【i n 。常用的聚醚有聚氧乙烯( p e o ) 、聚四亚甲基醚( g r m o ) 、聚 氧化丙烯( p p o ) 等。但大量的研究已经表明，聚醚型聚氨酯在生物体内也不稳 定，容易在血液中巨噬细胞所产生的氧自由基作用下氧化降解，导致生理条件下 的应力开裂【1 2 1 。因此，改善生理条件下聚氨酯的生物稳定性是聚氨酯生物材料的 一个重要的研究方向。 很多研究人员已经在这个方面做出了努力，他们采用了一系列新的聚合物作 6 第二章文献综述 为聚氨酯的软段，如聚己内酯( p c l ) 、聚乳酸( p l l a ) 、端羟基聚丁二烯( h t p b ) 和聚二甲基硅氧烷( p d m s ) 等，这些聚合物既可以单独作为聚合物的软段，又 能相互混合起来合成聚氨酯。聚氨酯软段的选择，除了考虑材料的生物稳定性外， 也需要考虑材料长期植入与组织之间的弹性匹配，保持材料在体内的长期的柔顺 性。如一些研究人员用脂肪族聚碳酸酯作为聚氨酯的软段，很大程度的改善了聚 氨酯的生物稳定性，同时通过狗的体内移植实验表明，聚碳酸酯聚氨酯也具有长 期移植后材料柔顺性的损失小和表面性能突出等特点【1 3 】。 在通用的聚氨酯中，常用的异氰酸酯有芳香族的二苯基甲烷- 4 ，4 0 - - - - - 异氰酸 酯( m d i ) 和甲苯二异氰酸酯( t d d ，但这两种化合物合成出来的聚氨酯在生 理条件下降解时易生成具有致癌作用的二胺类化合物，如4 ，4 亚甲基双苯胺 ( m d a ) 和对苯二胺【l ”。若采用脂肪族的六亚甲基二异氰酸酯( h d i ) 和4 ，4 ，- 亚甲基二环己基二异氰酸酯( h 1 2 m d i ) ，还有新型的l d i 来合成生物聚氨酯材料。 则可以保证聚氨酯的降解产物没有毒性，但同时损失了材料的力学性能，并且材 料的热稳定性也大大降低。这是由于一方面芳香族二异氰酸酯存在具有共轭效应 的苯环，有较强的分子内作用力，另一方面芳香族二异氰酸酯的熔点高于脂肪族 二异氰酸酯，具有较高的分子间作用力。 聚氨酯扩链剂的选择主要集中在两类，二元醇和二元胺，常用的有1 ，4 一丁二 醇( b d ) ，乙二胺等。一般来说，二元胺类扩链剂的活性相对于二元醇类更高， 但二元胺的生理毒性则高于二元醇类。研究表明，当用偶数的二元胺作为扩链剂 时，高分子链之间的氢键数目较多，硬段之间排列紧密，微观相分离明显，血液 相容性好，同时氢键较多，也会起到一定的屏蔽作用，降低氨基甲酸酯键之间断 裂的几率。如果采用功能型扩链剂，还能为聚氨酯材料的表面改性提供一个简单 方法。 聚氨酯材料具有良好的生物相容性( 包括血液相容性) 。1 9 6 7 年，b o r c t o s 和 p i e r c e g 首次将种嵌段聚醚聚氨酯( 商品名b i o m 盯) 植入犬体内4 周未发生凝血 现象。以后的研究表明，医用聚氨酯材料的血液相容性与材料的“微相分离”结构 有关。聚氨酯硬段包括分子链中的氨基甲酸酯和扩链剂部分。由于硬段在极性、 界面能等方面与软段的不相容性，因而容易与软段形成一种微观相分离结构，软 段构成材料的连续相，硬段作为物理交联点分散其中，也正是这种微观相分离结 构，赋予了聚氨酯材料良好的抗凝血性【1 6 】。日本科学家今井庸二曾指出，具有抗 凝血性的材料应该在0 1 - - 0 2 p a n 之间的范围内具有物理和化学上的不均匀微观结 7 第二章文献综述 构【l 7 】。n 删i m a 提出了覆盖控制模型( c a p p i n gc o n 虹0 1 ) 理论来解释聚氨酯微相 分离结构对提高材料血液相容性的贡献【。当微观相分离材料与血液接触时，立 即就会吸附血浆蛋白，但这种血浆蛋白的吸附是受材料表面微相结构所控制的， 根据表面亲水性程度的不同，不同微区会选择吸附不同蛋白。这种特定的蛋白质 吸附层不会激活血小板表面的糖蛋自，血小板的异体识别能力就体现不出来，从 而抑制或阻止了凝血的发生。相分离的程度与软段和硬段的分子量有较大的关 系，一般来说，在一个确定分子量的分子链中，软段和硬段的数目越多，材料的 相容性越好。嵌段聚氨酯材料的硬段和软段之间具有热力学不相容性，在材料内 部形成硬段微区，分散在连续的软段相中( 如图2 1 ) 。s h i b a t a n ie ta l l l 川研究了嵌 段聚氨酯的化学组成和结构对细胞生长的影响，发现较段聚丙二醇( p p g ) 分子 量在1 0 0 0 - - 1 4 0 0 之间具有合适的表面形态，生物相容性较好。t a k a h a r a 进- - 步研 究了软段分子量 2 0 1 和不同亚甲基数目【2 l 】的二元胺扩链剂对嵌段聚氨酯血液相容 性的影响，证实血液相容性与材料的微相分离结构密切相关。 图2 1 聚氨酯材料微相分离结构示意图 f i g u r e2 - 1s c h e m a t i ch a r da n d s o f ts e g m e n to f d o m a i ns l r u c t u r e si np um a t e r i a l s 聚氨酯材料具有优异的力学性能。聚氨酯的“微相分离”结构和氢键作用使 其具有高拉伸强度( 2 0 - 7 0 m p a ) 和高弹性( 断裂伸长率达2 5 0 - 6 0 0 。, 6 ) 阎。聚 氨酯材料还具有优异的耐疲劳性能，b i o m e r 可挠曲3 亿多次( 相当于心脏跳动8 年) ，聚氨酯p e u e t h a n e 2 3 6 39 0 a 可挠曲1 6 亿次。由于聚氨酯材料良好的耐 疲劳性能使其成为人工心脏的首选材料。 聚氨酯材料可以采用多种多样的加工方式来制备不同功能的医疗装置，包 8 第二章文献综述 括挤出、注射、浇铸、喷涂以及浸渍成型等。这也是聚氨酯材料广泛应用于医用 材料领域的一个重要原因。 综上所述，聚氨酯材料以其优异的性能成为许多医疗装置和人工器官的首 选材料。但聚氨酯材料作为生物材料植入人体对人体组织来说总归是异物，其本 身的成分和降解产物很可能会使人体产生排异，造成炎症和毒性反应。因此，通 过改变聚氨酯材料的成分、改进合成和加工方法以及对材料进行改性以制得不同 结构和功能的生物医用材料也就必然是今后医用聚氨酯材料研究的重要方向。 2 3 聚氨酯的体内降解机理研究进展 聚氨酯的体内降解机理的研究主要是针对聚醚聚氨酯，因为这类材料时使用 最为广泛的聚氨酯材料。p a r i n s 于1 9 8 1 年首先报道p e u e t h a n e 2 3 6 38 0 a 心脏起 搏器的绝缘线植入体内1 2 周出现了“泥状裂纹”( m u d - c r a c k i n g ) 1 2 2 。p a n d e 证 实了p a r i n s 的工作并发现硬度大的p e l l e t h a n e 2 3 6 35 5 d 不易降解。后来陆续报道 了t e c o f l e xe g - 6 0 d 、b i o m e r 等聚醚聚氨酯在体内的表面降解圆。聚氨酯在体内 的降解的表现主要为：表面出现裂纹等缺陷，力学性能下降，分子量降低等。从 8 0 年代至今，聚醚聚氨酯的降解研究己进行了2 0 多年，已经提出了两种降解机 理：氧化机理和酶解机理。 2 3 1 聚氨醋的氧化降解机理研究 许多研究者对聚氨酯的体内降解机理进行了研究，包括a n d e r s o n , s t o k e s s z y c h e r , c o o p e r , r a t n e r , w i l l i a m s ，p i n c h u k 和s a n t e r r e 等 2 2 - 4 7 。其中s z y c h e r 首先 于1 9 8 3 年提出聚醚聚氨酯在体内的降解可能是一种氧化过程 2 3 1 。s t o k e s l 2 4 1 描述 了心脏起搏器导线的表面裂纹，并首次采用环境开裂( e s c ) 和金属离子氧化 ( m i o ) 术语来描述聚醚聚氨酯的降解。“环境应力开裂”原指有内应力的高分子 材料在水、洗涤剂、大气环境中的开裂现象，如内应力大的聚碳酸酯注射制品存 放一段时间后出现开裂现象。这里借用这一术语来描述聚氨酯的体内降解现象。 这是由于一方面对降解因素不是很明确，故统称为环境”；另一方面暗示应力对 裂纹有加速或引发作用。e s c 从材料表面开始，随时间延长裂纹不断加深。m i o 主要发生在内含金属导线的植入制品中，如心脏起搏器导线，材料由内向外破坏。 材料在没有应力作用下出现的表面裂纹吲，一般深度不大于1 0 微米，这是由于 表面氧化的结果。e s c 是表面裂纹在应力作用下向材料基体内部的扩展，而m i o 9 第二章文献综述 是由于金属离子的催化作用导致的材料氧化破坏，e s c 和m i o 均为一种氧化过 程。 2 3 1 1 环境应力开襄 环境应力开裂，见图2 - 2 ( 左) ，巨大微裂纹通常发生在与应力垂宣的方向上 随着时间延长而扩展。裂纹界面有微丝连接，表明为韧性开裂。组织细胞随着裂 纹扩展而深入裂纹中。厚制品的机械强度变化不大，但对于薄制品e s c 有很大 的破坏作用。在心脏起搏器导线，内置式导管以及多孔聚氨酯血管上均发生了 e s c 现象。 图2 - 2p e l l e t h a n e - 2 3 6 38 0 a 降解裂纹的s e m 图，左：e s c ；右：m i o f i g u r e2 - 2t y p i c a ls e mp h o t o g r a p h so f d e g r a d a d e dp e l l e t h a n e2 3 6 3 8 0 a ( x 3 2 0 ) l e f t ：e s c ；m g h t , m i o 早期的研究者认为e s c 主要是由制品内应力引起的。在心脏起搏器导线与 电极接头部位，导线被电击扩张，产生环向应力，而e s c 最易发生在这一部位 s t o k e s 2 q 报道了通过退火消除内应力后，制品的e s c 现象大大降低。但p i n c h u ke t a l ：z z ! 采用超细纤维并退火消除内应力后，仍发现材料表面有相似的降解裂纹( 称 表面自动氧化，s o ) 。因此，应力可以加速裂纹扩展，但并不是引发降解的因素 s z y c h c r 秉 m c a r t h t h u t 2 z i 采用衰减全反射红外光谱( a 玎0 取) 分析了t e c o f l c x e g - 6 0 d 在降解中的化学变化，发现降解样品在1 7 0 0 c m 1 附近的羰基峰增大，在 3 s 0 0 c m 1 附近处出现了一n h 和一o h 吸收峰。作者认为软段醚氧基旁的亚甲基 ( 口一c h 2 一) 是易于降解的基团，并提出了自由基氧化降解机理。 1 0 第二章文献综述 1 9 9 0 年，z h a oe ta l 2 s 进行了不锈钢盒式植入实验进行降解机理的研究。共 采用了三组样品植入鼠体内：第一组，制裁用预拉伸p e u e t h a n e - 2 2 6 38 0 a 导管； 第二组，将p e u e t h a n e 与含二月硅酸二辛基锡的聚氯乙烯( p v c ) 一起植入；第 三组，将同样p e l l e t h a n e 与含抗炎性药物的硅橡胶一起植入。结果第一组发生了