（材料学专业论文）用于透皮吸收系统的亲水性压敏胶的研制.pdf

摘要 针对中药橡胶膏制剂存在的吸水性、水气透过性、反复揭贴性与生物 相容性差等问题，本论文进行了亲水性压敏胶的研究开发。主要以亲水性 聚氨酯( p u ) 压敏胶( p s a ) 的开发为出发点，进行了热熔型和乳液型压 敏胶的制备和性能研究。 首先，在聚氨酯分子链上引入亲水的聚乙二醇( p e g ) 段以赋予聚氨 酯压敏胶亲水性。实验中，考察了大分子二元醇、异氰酸酯及扩链剂的种 类和用量、反应温度、时间及原料配比等因素，确定了工艺稳定、产品粘 性优良的热熔型亲水性聚氨酯压敏胶的配方及制各工艺。此外，还确定了 亲水性聚氨酯压敏胶与低相对分子质量p e g 的共混工艺，结果表明：适 量p e g 的加入，能够调节聚氨酯压敏胶的粘性与亲水性，满足不同药物 透皮吸收制剂的需求。 论文还分别采用二羟甲基丙酸( d m p a ) 、四乙五胺为可离子化基团的 提供源，制各了阴、阳离子型聚氨酯水乳液，考察了n c o o h 比值、扩链 剂等因素对产物性能的影响，制备出了具有合适压敏粘性的阴、阳离子型 聚氨酯水乳液，可用作药物透皮吸收制剂压敏胶。 采用斜坡滚球停止法、1 8 0 0 剥离、持粘力测试等方法对上述压敏胶的 初粘力、粘合力及内聚力等力学性能进行了研究，结果表明所制各出的两 种类型的压敏胶均具有较适合的力学性能，适于透皮给药体系的应用。 论文对所制备的聚氨酯压敏胶与水杨酸、中药的复合工艺以及药物释 放性能进行了初步研究，发现非离子型亲水性聚氨酯及其改性的压敏胶具 有更广泛的用途。另外，反复揭贴及皮肤粘贴试验表明，上述所制备的聚 氨酯压敏胶具有很好的反复揭贴性、吸水性、贴附后揭去皮肤上无残留、 对皮肤无刺激和无过敏作用。 另外，本论文还采用已有水溶性药用高分子材料进行共混制备压敏胶 的方法进行了初步地探索，结果表明，聚乙烯基吡咯烷酮( p v p ) 与聚乙 烯醇( p v a ) 问的氢键作用能够赋予共混物好的相容性和粘结强度。通过 p v p 与p v a 的共混，使用适当的增塑剂，能够获得具有合适粘性的水溶 性聚合物共混型压敏胶。 关键词：聚氨酯，亲水性，压敏胶，共混，经皮给药系统 a b s t r a c t t h i st h e s i sm a i n l ys t u d i e dt h ep r e p a r a t i o na n dc h a r a c t e r so fh y d r o p h i l i c p r e s s u r e s e n s i t i v ea d h e s i v e s ( p s a ) t os o l v et h e d i s a d v a n t a g e s o ft h ep s a s u s e di nt h ep r e s e n tt r a n s d e r m a ld r u gd e l i v e r ys y s t e m s ( t d d s ) o ft r a d i t i o n a l c h i n e s em e d i c i n e ，s u c ha sl o w e rw a t e ra b s o r b e n c y ，w o r s ep e r m e a t i o no fw a t e r v a p o r a n d b i o c o m p a t i b i l i t y , a n ds h o r to ft h ea b i l i t yo fr e p e a t i n g s t i c k t h es y n t h e s i z i n ga n dp r o p e r t i e so ft h eh y d r o p h i l i cp o l y u r e t h a n ep s a s w e r ec a r r i e di nt h i st h e s i s ，a n dt w os e r i e so fh y d r o p h i l i cp o l y u r e t h a n ep s a s i n c l u d i n gh o tm e l t e da n de m u l s i f i e dp s a s w e r es y n t h e s i z e d s u c c e s s f u l l y t h eh o tm e l t e dh y d r o p h i l i cp o l y u r e t h a n ep s aw i t h o u ti o n i z a b l eg r o u p s w a ss y n t h e s i z e db yt h ec o n d e n s a t i o nc o p o l y m e r i z a t i o no fp o l y m e rg l y c o l ， p o l y e t h y l e n eg l y c o l ( p e g ) ，d i i s o c y a n a t e a n de x t e n d e r t h es e l e c t i o no ft h e k i n d sa n dm o l e c u l a rw e i g h to f p o l y m e rg l y c o l s ，t h ek i n d so f t h ed i i s o c y a n a t e s a n dt h ee x t e n d e r sw a sc a r r i e d ，a n de f f e c t so ft h et e m p e r a t u r e ，r e a c t i o nt i m e a n dt h er a t i o so ft h em a t e r i a l so nt h ep r o d u c t i o n sw e r ea l s os t u d i e dc a r e f u l l y i nt h i sw o r k t h em i x i n go fp o l y u r e t h a n ep r e p a r e da n dp o l y e t h y l e n eg l y c o l w i t hl o wm o l e c u l a rw e i g h tw a ss t u d i e da n dt h er e s u l t si n d i c a t e dt h a tp e g w i t hl o wm o l e c u l a rw e i g h tc a n a d j u s t t h ea d h e s i v e p r o p e r t y a n dw a t e r a b s o r b e n c yo ft h ep o l y u r e t h a n e p s at os u i tf o rd i f f e r e n tt r a n s d e r n a ld r u g d e l i v e r ys y s t e m s t h ee m u l s i f i e dp s a sw e r ea n i o n i ca n dc a t i o n i cp o l y u r e t h a n et h a tc a n s e l f - e m u l s i f y w a t e r d i s p e r s i o n s w i t h o u t u s i n ge m u l s i f e r s d i m e t h y l o l p r o p i o n i ca c i d ( d m p a ) a n dt e t r a e t h y l e n e p e n t a m i n ew e r eu s e dr e s p e c t i v e l yt o s y n t h e s i z ea n i o n i cp o l y u r e t h a n ep s a a n dc a t i o n i cp o l y u r e t h a n ep s a ，w h i c h p r o v i d ei o n i z a b l eg r o u p st op u c h a i n s t h ee f f e c t so ft h er a t i oo fn c o o h ， t h ee x t e n d e re t co nt h ep r o d u c t i o na l s ow e r es t u d i e da n ds u i tc o m b i n a t i o no f t h em a t e r i a l sa n dt h es y n t h e s i z i n gc o n d i t i o n sw e r ec o n f i r m e d t h em e t h o d so fr o l l i n gb o l la ta s l o p e ，p e e l i n g a t 1 8 0 。a n g l e a n d m e a s u r i n g h o l d p o w e rw e r e u s e dt oe v a l u a t et h em e c h a n i c a l p r o p e r t i e s i n c l u d i n g t h et a c k ，a d h e s i o na n dc o h e s i o nf o r c e s t h es t u d i e dr e s u l t si n d i c a t e d “ t h a tt h et w os e r i e so f h y d r o p h i l i cp o l y u r e t h a n ep s a sp r e p a r e di nt h i st h e s i sa l l s h o w g o o d m e c h a n i c a l p r o p e r t i e s ，w h i c hs u i tf o rt h et d d s t h ep r e p a r a t i o na n dp r o p e r t i e so ft h et d d so fs a l i c y l i ca c i da n dt h e c r e a mo ft r a d i t i o n a lc h i n e s ed r u gw e r es t u d i e d t h er e s u l t so ft h e d r u g r e l e a s i n gm e a s u r e m e n t ，t h ee x p e r i m e n to fr e p e a t i n gs t i c k i n ga n da d h e r i n gt o t h es k i nf o r l o n g t i m ei n d i c a t e dt h a tt h et w os e r i e so f h y d r o p h i l i c p o l y u r e t h a n ep s a sp r e p a r e di n t h i st h e s i sc a np r o v i d eg o o dd r u ga n ds k i n c o m p a t i b i l i t y , d r u gr e l e a s i n gc o n t r o l l i n g a n da b i l i t yo f r e p e a t i n g s t i c k t h em i x i n go ft h ew a t e r s o l u b l ep o l y m e r st h a th a db e e nu s e di nd r u g f o r m a t i o n sa l s ow a ss t u d i e di nt h i st h e s i s t h er e s u l t ss h o w e dt h a tt h eh y b r i d o f p o l y ( v i n y lp y r r o l i d o n e ) a n dp o l y ( v i n y la l c o h 0 1 ) c a np r o v i d e s u i t a b l e p r e s s u r es e n s i t i v ea d h e s i v ep r o p e r t yb yu s i n gp r o p e rp l a s t i c i z e ra n dm a y b ea k i n do f p r o m i s i n g p s af o ru s i n gi nt d d s k e yw o r d s ：p o l y u r e t h a n e ，h y d r o p h i l i c ，p r e s s u r es e n s i r i v ea d h e s i v e ， c r o s s b l e n d ，t r a n s d e r m a ld r u gd e l i v e r ys y s t e m 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得墨注盘鲎或其他教育机构的学位或证 书而使用过的材料。与我同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中 作了明确的说明并表示了谢意。 龆碧墨趣一期： 伊乡年 学位论文版权使用授权书 1 月移日 本学位论文作者完全了解叁洼盘鲎有关保留、使用学位论文的规定。 特授权盘注叁鲎可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位黻储躲嚷魄 签字日期：妒知7 月哆日 导师签名： 盏套， 签字日期：函一罗年f 月a 多日 第一章前言 第一章前言 目前，药物透皮吸收制剂用压敏胶主要是聚异丁烯、硅橡胶和聚丙烯 酸酯类压敏胶。这三种传统压敏胶，在透皮吸收制剂的应用中，都存在不 同程度的问题。 非极性的聚异丁烯压敏胶只适用于低水溶性和低极性的药物，而且由 于自身分子结构以及成型过程中需要添加汽油、松香等助剂的原因，它的 水气透过性、透氧性极差，长期使用皮肤上会有积水产生，使皮肤泛白， 还常常伴有过敏现象发生。 硅橡胶压敏胶虽在水气透过性方面较聚异丁烯压敏胶有所提高，但 是，由于它不能吸收体表排出的汗液中的水分，所以长期使用仍然会出现 皮肤浸软现象，其另一缺点是粘性较低。 聚丙烯酸酯类压敏胶的各方面性能较上述两种压敏胶有很大程度上 的提高，尤其是具有较好的反复揭贴性。但其仍然是一种疏水性材料，与 皮肤的相容性不够好。此外，残余单体的存在，使聚丙烯酸酯类压敏胶对 皮肤会产生刺激或毒副作用，降低了其生物相容性。 上述三种压敏胶同时还都存在着遇水失去粘性，长时间使用会在皮肤 上留下残余物，且很难清除等缺点。尤其是现有中药贴膏剂大都是用的橡 胶压敏胶，存在着由橡胶、松香等为基质所引起的剥离反应、变态反应和 刺激反应、透气性差以及载样量小、用药后清除困难等诸多弊端。因此， 为适应现代药物制剂发展及中药现代化的需求，本论文针对上述压敏胶存 在的问题，进行新型压敏胶的研制，以取代中药贴剂中的橡胶压敏胶。 本论文主要进行了亲水性聚氨酯压敏胶的制备及性能评价，以克服上 述压敏胶存在的不足，使之具有较好的水气透过性、吸水性、反复揭贴性 等，并通过合成不同类型的聚氨酯来满足各种类型的药物需求。此外，还 探讨了水溶性聚合物共混改性方法制各新型压敏胶的可行性。 第二章文献综述 第二章文献综述 目前，新型的透皮给药制剂是将皮肤作为给药通道，药物经皮肤恒速、 持久地进入体循环的一种新的给药技术，包括软膏、硬膏、贴片、涂剂和 气雾剂。它具有三大优点：1 ) 药物可不受肝脏和胃肠道的“首过效应” 的影响，药物利用率高，同时可减小对胃、肝脏的损害；2 ) 按需要的速 率将药物输入体内，血药浓度波动小，通过皮肤给药，降低了副作用；3 ) 使用方便，具有释放药物的可撤性，尤其适用于孩子、老人、和不能口服 药剂的患者；4 ) 与口服和注射制剂相比，透皮给药制剂对载体材料的毒 性、生物反应等方面的要求较易达到。因此，透皮吸收制剂被作为一种很 有发展前景的现代制剂技术受到了极大的关注，其中透皮吸收贴剂是一种 常用的剂型，它包括压敏胶、保护膜、背衬材料、药及渗透膜和储库层等， 压敏胶是透皮贴荆中的主要辅料，对贴剂的应用、药物释放、高效及控释 等有很大影响。 2 1 透皮吸收【1 ，2 】 2 1 1 透皮吸收概述 药物透皮吸收( t r a n s d e r m a la b s o r p t i o n ) 就是药物与局部皮肤接触，穿 过角质层，扩散透过皮肤，然后由毛细血管吸收而进入体循环的一种给药 方式。因此，透皮吸收制剂也叫经皮给药( t r a n s d e r m a ld r u gd e l i v e r ys y s t e m t d d s ) 肯4 剂。 2 1 2 透皮给药系统的类型与结构 目前开发的t d d s 系统分类方法不一，但从广义上可分为两类：储库 型和聚合物骨架型。 储库型( r e s e r v o i rs y s t e m ) ：如图2 - 1 ，这是液态药物充填封闭型体系。 2 第二章文献综述 液念或储存在凝胶载体中的药物被包封在非渗透性的背衬材料与控释膜 之问，控释膜上涂有胶粘剂层，这类制剂有雌二醇、硝酸甘油、芬太尼等 透皮给药系统。 聚合物骨架型( p o l y m e r m a t r i xs y s t e m ) ：由三部分组成，即外层的背 衬膜和保护膜，中间的聚合物骨架层( 单或多层) ，药物溶解或分散在聚 合物骨架材料中。骨架型体系按与皮肤的接触方式又分为边缘粘合剂体系 和胶粘剂骨架型体系；边缘粘合剂体系是在聚合物药物储库的周边上涂有 胶粘剂，如图2 2 ，这种结构中，胶粘剂与皮肤接触的面积小，因此要求 胶粘剂对皮肤具有较好的粘结性。胶粘剂骨架型体系则是含有整个胶粘剂 层的体系，如图2 3 。根据药物储存位置，聚合物骨架体系又可分为： 胶粘剂骨架型( 药物在胶粘剂层中，d i a ) ，包括单层或胶粘剂骨架多层复 合膜体系( 由含药胶粘层与控释膜组成) ，如图2 - 4 和2 5 ；聚合物药库 体系( 胶粘剂层与聚合物药库膜组成) ，如图2 - 4 ；含有多功能膜的复合 膜体系，如图2 6 所示。 药物储库声药泉台物膜 隘鹫层笸骜辫 e = 二= = = = = = = = 二= = = = 保护膜 图2 - 1 储库型透皮给药系统 f i g u r e 2 - 1r e s e r v o i rs y s t e m 图2 - 3 单层胶粘剂骨架透皮给药体系 f i g u r e 2 - 3m o n o l i t h i cd r u g i n a d h e s i v e 图2 2 边缘粘合剂透皮给药系统 f i g u r e 2 2a d h e s i v e - o n - m a r g i n 葑库膜 图2 4 胶粘剂骨架多层复合膜体系 f i g u r e 2 4m u l t i l a m i n a t es y s t e m 窿鍪蝥薅一甏鍪： l 丌7 7 7 7 丁7 丌7 7 7 7 丌r r 丌丌7 7 一口e z 互丑西丑丑丑z 翠f 图2 5 聚合物药库体系 f i g u r e 2 5p o l y m e r r e s e r v o i rs y s t e m 3 图2 - 6 多功能膜复合体系 f i g u r e 2 - 6m u l t i - - f u n c t i o ns y s t e m 第二章文献综述 此外，人们还设计了多储库型、微孔膜控释体系、同时使用几种胶粘 剂形成不同储药量的多层粘合剂型等经皮给药系统，以更好地控制药物的 释放，获得稳定的药物释放速率。上述各种类型的t d d s 体系中，单层胶 粘剂骨架型( d r u g i n a d h e s i v e ，d i a ) 的透皮吸收系统比较常见，因为这种体 系的结构及生产工艺比较简单、患者使用方便且较美观，常作为被动扩散 的药物透皮吸收体系的首选类型。但这一体系的缺点是对药物的释放控制 较差，释药速率往往随时间的延长而下降，这一问题可通过添加药物储库、 或采用含药量不同的多层胶粘剂膜的组合等方法加以解决。 2 1 3 透皮给药系统用压敏胶的选择 t d d s 系统中，压敏胶的作用是使给药系统与皮肤紧密贴合，有时还 作为药物的载体，对药物释放具有调节作用。因此，用于t d d s 系统的压 敏胶应满足如下的要求： r 1 ) 适当的粘性，即满足初粘力 粘合力 内聚力 粘基力。初粘力 ( t a c k ) 亦称快粘力，指当压敏胶粘制品与被粘物以很轻的压力接触后立即 快速分离所表现出来的抗分离能力，一般所谓用手指轻轻接触胶粘剂表面 所感受出来的手感粘力，国家标准测量方法是滚球斜坡停止法。粘合力 f a d h e s i o n ) 是指在适当的压力和一定的粘贴时间后，压敏胶粘制品与被粘 表面之间所表现的抵抗界面分离的能力，一般用胶粘制品的1 8 0 0 剥离强度 来表征。内聚力( c o h e s i o n ) 是指胶粘制品本身的内聚力。一般用胶粘制品 粘贴后的抵抗剪切蠕变能力( 即持粘力) 来量度。粘基力( k e y i n g ) 指胶粘 剂与背衬材料之间的粘合力，当1 8 0 0 剥离测试发生胶粘剂层与基材脱开时 所测得的剥离强度即为粘基力，正常情况下，粘基力是大于粘合力的，所 以粘基力一般是无法测得的。 ( 2 ) 生物相容性，生物相容性要求p s a s 具有生物惰性、非刺激性和 对皮肤的非敏感性，且不产生任何系统毒性。 ( 3 1 配方相容性，要求p s a s 不引起药物成分的降解，不和药物及其 组分反应。当制备成型时保持功能性的稳定，并提供适当的溶解性。 ( 4 ) 化学稳定性、对温度和湿气的稳定性等。 ( 5 1 传递系统相容性，要求p s a s 能提供适宜的药物或促进剂的扩散 4 第二章文献综述 和渗透性。在胶粘剂骨架型t d d s 系统中，能够控制药物释放，但在具有 限速膜的t d d s 系统中不影响药物的释放速率。 因此，压敏胶是t d d s 系统中的一个重要的组成部分，其组成和性质 的变化都会影响t d d s 系统的性能。p s a s 的选择还要考虑贴剂设计，体 系形式，贴附时间及应用条件( 温度，洗涤和出汗等) 及加工工艺等因素。 2 2 药物透皮吸收制剂用压敏胶b _ 4 1 朝 从不同类型的透皮给药系统中可以看到压敏胶在透皮给药体系中起 着重要的作用，它使得透皮给药体系与皮肤紧密接触，因此药物扩散到体 内的速率与压敏胶的性质有直接的联系。目前，透皮给药用压敏胶在国外 有很大的发展，而国内相对来讲发展极其缓慢。国外虽然在2 0 世纪8 0 年 代才开始对透皮吸收有了足够的认识，并开始研制透皮吸收制剂，但发展 较快，不仅形成了3 种传统类型压敏胶( 聚异丁烯、硅橡胶、聚丙烯酸酯 类) 透皮贴剂体系，同时还开发了多种新型压敏胶材料。 2 2 1 传统类型压敏胶 2 2 1 1 聚异丁烯压敏胶( p i b ) 聚异丁烯压敏胶是我国目前经皮给药系统主要使用的压敏胶。p i b 是 一种弹性聚合物，是异丁烯的均聚物，有规整的c h 骨架结构，端基是非 饱和的。该压敏胶是由高相对分子质量和低相对分子质量的p i b 共混制得， 高相对分子质量的p i b 可提高压敏胶的内聚力和剥离强度，低相对分子质 量的p i b 起到增加粘度和柔韧性的作用。因p i b 是由非极性的长直烷烃构 成，紧密排列的分子链使其透水蒸气、透湿和透氧性的性能差，且随着p i b 相对分子质量的增大，渗透性降低，因此，当p i b 压敏胶在皮肤上长时间 地贴附时，会产生积水现象，皮肤泛白。p i b 压敏胶只适用于低水溶解度 参数和低极性的药物。 5 第二章文献综述 2 2 1 2 硅橡胶压敏胶 不。 硅橡胶压敏胶是聚二甲基硅氧烷和硅树脂的缩聚产物，如图( 2 - 7 ) 所 硅树脂 h + 聚二甲基硅氧烷 弘，彳h 乍h ， h q 岬嘲h c h l c h 3 e h l j 弘，车毋 - ri1l 卜h 叶；啊i 。o h i l ij i n c h 3c h 3亡h 3 图2 7 硅橡胶压敏胶合成示意图 f i g u r e 2 7s y n t h e s i so fs i l i c o n ep s a 硅橡胶是聚二甲基硅氧烷，具有s i o s i 主链及规则排列的侧基 ( c h 3 ) 结构，因此硅橡胶具有较低的玻璃化转变温度( t g = 一1 2 7 ) 和较高的柔性，分子链间具有较大的空隙，对水蒸气和药物分子的渗透性 较好。硅树脂与聚二甲基硅氧烷的比例直接影响到压敏胶的性能，随着聚 二甲基硅氧烷含量的增加，压敏胶的柔软性和粘性增加：随着硅树脂含量 的增加，压敏胶的粘性逐渐降低，强度、稳定性和耐冷流性逐渐提高。控 制粘结性的重要因素是聚二甲基硅氧烷和硅树脂中的硅烷醇( s i o h ) 官 能团的含量，如果含量过高，透皮吸收制剂中的药物会引起压敏胶中硅烷 醇的浓缩，使压敏胶的粘性增加，强度降低；如果含量过低，会使压敏胶 的交联程度不够，易于塑化，产生冷流，使用后在皮肤上有较大量的残留 物。 第二章文献综述 2 2 1 3 聚丙烯酸酯类压敏胶 聚丙烯酸酯类压敏胶是丙烯酸酯、丙烯酸和其它功能性单体的自由基 聚合的产物，主要包括以下几种类型： ( 一) 溶液型丙烯酸酯压敏胶【6 】。它通常由3 0 5 0 丙烯酸酯共聚物 在有机溶剂中的粘稠溶液组成，可分为非交联型、交联型和水分散型。非 交联溶液型丙烯酸压敏胶的配方简单、制造容易、储存稳定性好。胶层无 色透明、涂布性能和附着性优良，剥离强度和初粘力适宜，适合于制造一 般性的压敏胶带、压敏标签、医用压敏制品。主要缺点是持粘力尤其是高 温下的持粘力不高，耐溶剂性不好，因此，不能用于包装、捆扎以及耐热 耐溶剂的压敏胶制品。目前绝大多数溶液型丙烯酸压敏胶都是交联型的。 改变交联荆及用量、改变单体配方和聚合条件，可得到耐热、耐寒、高初 粘力、低初粘力、耐水、耐溶剂、耐药品等各种性能的压敏胶品种。 ( 二) 乳液型丙烯酸压敏胶【7 】。它是由多种丙烯酸酯类单体混合后， 在乳化剂作用下进行乳液聚合所制得。其缺点是耐水性、耐湿性较溶剂型 丙烯酸胶带差，耐电绝缘性不如溶剂型丙烯酸好。因此，可以用共聚、交 联、微乳化等方法进行改性。 ( 三) 低聚物型丙烯酸酯压敏胶【”。丙烯酸酯低聚物一般不能直接用 作胶粘剂，需通过与官能团单体共聚制成无规结构共聚物，或者合成具有 活性端基的遥爪型低聚物，经用双官能团化合物交联，可提高粘接性及生 长率等的压敏胶粘剂。低聚物的主体组分是丙烯酸丁酯含有少量丙烯酸 或丙烯腈等。活性遥爪官能团多数是一c o o h ，其次有一o h ，一n h 2 。 ( 四) 水溶胶型丙烯酸酯压敏胶【9 1 。这种压敏胶粘剂采用水为介质， 避免了溶液型压敏胶污染环境，易着火等缺点；由于不必采用乳化剂，聚 合物的平均粒径比相应的乳液聚合物小，与各种添加剂的混合也比乳液压 敏胶均匀，因此耐水性、粘合力、与基材的粘附性以及涂布工艺性能等又 要比相应的乳液型压敏胶好些。这也是近几年来这类压敏胶得到人们重视 的原因。但是，由于它在聚合时不用或只用少许溶剂，故聚合物的粘度往 往很大，不易操作，最终压敏胶的粘度也较相应的乳液压敏胶粘度大，因 而胶粘剂的固含量不能做得像乳液压敏胶那样高，一般只能在3 0 4 5 7 第二章文献综述 ( w t ) 范围内；水溶胶贮存稳定性也不如乳液好。这些缺点使得它不能得 到很快的发展。 ( 五) 热熔型丙烯酸酯压敏胶【1 0 】。这类压敏胶虽然具有成本低、操作 安全、无污染、能高速涂布以及生产中能耗低等一般热熔型压敏胶的优点， 但与热塑性弹性体压敏胶相比，其内聚强度( 尤其在高温下的内聚强度1 较 差，熔融粘度较高。 总之，丙烯酸酯类聚合物是饱和的碳氢聚合物，具有高的抗氧化性， 不需要添加抗氧剂和稳定剂：具有低的玻璃化转变温度t g ( 一5 5 一1 5 ) 和较好的粘性，通常不需要添加低相对分子质量的增粘剂或增塑剂。聚丙 烯酸酯类压敏胶对皮肤的刺激作用比p i b 压敏胶低。由于聚合物体系中残 留单体的存在，聚丙烯酸酯类压敏胶对皮肤依然有刺激作用或者过敏现 象。在透水汽方面较p i b 压敏胶有较大的进步，但由于自身是疏水性的， 若在皮肤上贴附的时间过长，依然会导致皮肤损伤或者泛白。 2 2 2 新型压敏胶 传统的压敏胶在不同程度上存在较大的缺陷，目前压敏胶的研究方向 主要集中在两个方面【1 1 1 。1 ) 能够促进经皮给药速率的压敏胶的开发。包 括那些与许多种药物具有良好生物相容性和具有高的药物负载量的粘合 剂，以及那些能够耐受高剂量促透剂并不损失粘结性的粘合剂。2 ) 促进 生物相容性【1 2 】、皮肤粘接性和贴附使用性能的粘合剂，即具有好的皮肤粘 结性，长时间的粘贴性和光滑性，当从皮肤上撕下后，只有微弱的痛感甚 至感觉不到疼痛。 主要通过两种途径来改善压敏胶的性能【1 3 】。a 1 对传统压敏胶进行物 理或者化学的改性。b ) 合成新的聚合物，如水凝胶、亲水性聚合物和聚 氨酯等。 2 2 2 1 传统压敏胶的改性 对聚异丁烯压敏胶的改性主要是针对其极性低，对许多极性表面的粘 附性弱的缺点，通过加入交联剂和其它的能够赋予结构极性性质的物质来 第二章文献综述 解决【1 4 , 1 5 】。 对丙烯酸酯类压敏胶的改性主要是通过在基础单体聚合过程中加入 改性单体及带活性官能团的单体来实现的。组成是：5 0 9 0 ( 质量百分 数，下同) 的基础单体，1 0 4 0 的改性单体，2 2 0 的带活性官能团 的单体。基础单体主要是烷基丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯，它们具有柔性和 粘性。改性单体通常用醋酸乙烯酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和乙酯、 丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯腈及氨官能团单体1 1 6 q 引。带活性官能团的单体 主要是乙烯基吡咯烷酮、2 一羟乙基丙烯酸酯和2 - 烷氧基丙烯酸酯等，它们 用于改善丙烯酸酯类聚合物的溶解性和渗透性【1 9 】。丙烯酸类单体与醋酸乙 烯酯的共聚物( 丙烯酸乙烯酯共聚物) 极性低且粘性高，与全丙烯酸酯类 粘合剂相比，它的耐老化性差，且由于醋酸乙烯酯反应活性比较低，在丙 烯酸乙烯酯共聚物中含有大量的残余单体，对皮肤的刺激作用较大。针对 这一问题，y a m a m o t o 等人f 2 0 】研发出完全是丙烯酸酯类共聚物的压敏胶， 采用自由基活性聚合合成了丙烯酸( a a ) 与丙烯酸丁酯( b a ) 的嵌段共聚物， 合成方法如( 图2 8 ) 所示。 b aa d d i t i o nt b aa d d i t i o n 研一r 一髓1 茨百& 鼍妻百z 百焉研 图2 - 8a a b a a a 三嵌段合成示意图 f i g u r e 2 8o u t l i n e o ft h es y n t h e t i cs c h e m ef o rt r i b l o e kp o l y m e r ( a a b a a a ) 交联可以提高丙烯酸酯类压敏胶的抗蠕变性、抗剪切性和抗冷流性。 交联方式主要有两种：其一是在压敏胶的生产过程中交联，采用少量的带 有多个不饱和官能团的丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯与丙烯酸酯单体共聚可 得到轻度交联的网状聚合物【2 1 1 。常用的单体有二丙烯酸乙二醇酯、三甲基 丙烯酸三羟甲基丙烷酯和二甲基丙烯酸己二醇酯等。这种交联通常导致聚 合物溶液粘度过高，加工比较困难。其二是在聚合过程中，把带有官能团 的单体导入到聚合物的侧链上，然后通过涂层和干燥过程中侧基的交联反 第二章文献综述 应制备交联的丙烯酸酯类聚合物，用于交联的官能团通常是羟基、羧基、 环氧基、氨基、有机硅烷等【2 2 1 。该方法在应用中容易实现，适用于贴剂的 生产。 硅橡胶压敏胶的改性主要从三个方面进行【2 3 以6 】：1 ) 把硅纤维混入硅 橡胶中增加硅橡胶的粘结强度；2 ) 加入水溶性添加剂如乙二醇，甘油或 聚乙二醇来提高硅橡胶压敏胶的吸水性，同时促进药物释放；3 ) 通过调 节交联度来调节药物释放速率，交联度的增大能够增强内聚力，同时降低 粘性、粘附性和药物释放速率。 2 2 2 2 亲水性压敏胶 疏水性压敏胶在生产或使用中存在许多缺点，即使通过改性，也难较 好地解决。因此，压敏胶逐渐由以前的疏水型向亲水型转变。目前研究和 正应用的亲水性压敏胶主要有如下三种类型。 1 水凝胶型压敏胶【2 7 , 2 8 】 水凝胶是一些高聚物或共聚物吸收大量水分形成的溶胀交联状态的 半固体，其交联方式有离子键、共价键及次价键如范德华力和氢键等。通 常情况下水凝胶含有2 0 的平衡水，传统的3 种压敏胶都是疏水性的聚合 物，烘干后含水量小于o 1 。最近发展起来的亲水性水凝胶压敏胶含水 量高，可与多种药物结合，表现出很好的药物相容性，具有很高的经皮传 递速率，不需要使用促透剂。 目前水凝胶压敏胶主要为聚乙二醇( p e g l 、聚乙烯基吡咯烷酮( p v p ) 的均聚物、共聚物或共混物。用高相对分子质量的聚乙烯基吡咯烷酮( p v p ) 和低聚合度的聚乙二醇( p e g ) 通过氢键交联制备的水凝胶，其平衡含水 量为8 儿，具有吸收皮肤分泌的汗液的能力。p v p p e g 水凝胶的形 成，首先是p e g 的端羟基与p v p 上的羰基间形成氢键，氢键键接的短p e g 链使长的p v p 链间形成交联结构；其后是交联聚合物在剩余的p e g 中的 逐渐溶解。所制得的水凝胶具有大量的自由体积，呈现较好的弹性、粘性 和药物扩散性质。 i z a 等【2 9 】研究了不同相对分子质量p e g 制得的水凝胶的机械性能和药 1 0 第二章文献综述 物释放性质，考察了水凝胶的溶胀性能与温度间的关系。试验表明，其最 大溶胀度可以达到5 0 0 ：药物释放动力学主要与交联度和药物负载时的 温度有关。 另一类交联的p v p 基水凝胶是以乙烯基吡咯烷酮为单体，多乙烯基的 不饱和化合物作为交联剂，甘油和水作增塑荆，通过紫外引发固化制备的。 该方法形成的凝胶是透明的、清洁的经皮释放胶粘剂( 揭去时不在皮肤上 残留) ，形成的压敏胶能够吸收大量的水，不产生相分离，不损失粘结性。 2 反应型亲水性压敏胶【3 0 , 3 1 】 反应型亲水性压敏胶的基本组成包括压敏胶聚合物( a ) 、含有亲水性 基团的水分散剂( b ) 和带有活性官能团的化合物( c ) ，该活性官能团可 以与水分散剂的亲水性基团反应。组分( b ) 的亲水性基团与组分( c ) 的 官能团反应后，部分的组分( b ) 由亲水性转变为疏水性，这样就得到了 一种既有良好的粘结强度、又有很好耐水性的压敏胶。比如在甲基丙烯酸 二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的各种比例的阳离子或阴离子 共聚物中加入乙酰柠檬酸三丁酯增塑剂，用丁二酸交联后，形成具有压敏 性质的亲水粘合剂，丁二酸与聚合物的氨基官能团间的离子化交联提供了 较好的粘结强度。这种类型的压敏胶产品具有较大的吸水率，在水中，耐 变白的能力较高。与没有加入组分( b ) 和组分( c ) 的同类型的压敏胶比 较，它在水中的剪切力和粘结强度并没有降低。因此，该产品具有一般压 敏胶的优点，同时具有吸水性和耐水性。 3 双组分共混型压敏胶1 3 2 碰】 这种压敏胶是由一种亲水性高分子聚合物似) 和一种低分子量的增塑 剂( b ) 组成。其中单一的( a ) 组分或者( b ) 组分可以都没有粘性，但是通过两 者的共混作用而得到很好的粘接性能，并且在有水的介质上粘性不下降， 反而可能提高，因此可以得到一种生物粘性( b i o a d h e s i o n ) 即可用于高含水 量的生物组织如粘膜组织上的压敏胶。与传统的压敏胶( 橡胶、聚硅氧烷 和丙烯酸酯类) 比较，后者主要用于干的基质上，而生物粘合剂 ( b i o a d h e s i v e s ，b a s ) 在粘附于含水量较高的基质时展示出很好的粘性。 第二章文献综述 2 2 2 3 亲水性聚氨酯压敏胶 聚氨酯( p u ) 是小分子二元醇或者带有双羟端基的聚合物和二异氰酸 酯或者多异氰酸酯的共聚物。即： n h o r l o h + n o n c r 2 n c o - - - - - h o ( r i o c o n h r 渊c o 聚氨酯分子链一般由两部分组成，软段和硬段。软段一般为聚醚、聚 酯或者聚烯烃等，硬段一般是由异氰酸酯和扩链剂组成。常温下，软段处 于高弹态，硬段则处于玻璃态或者结晶态【3 。通过调节软段和硬段的比例， 可以制备出性能优异的压敏胶，其水汽透过性很好，吸水性较强，可以根 据药物的不同要求来制各相应的压敏胶。 现有的一些聚氨酯基压敏胶在功能上不是弹性差就是只能作为一种 高粘性的液体。含有弹性体的聚氨酯粘合剂将随着贴附时间的延长而从贴 附面上脱落，另外对于高粘性液体状的聚氨酯压敏胶则主要是通过含有过 量的多元醇制备的，这样的压敏胶在皮肤上将有大量的残留而且粘合力太 低，使用范围受到很大的限制。聚氨酯基压敏胶粘弹性平衡的控制问题限 制了其在透皮给药系统方面的应用。 h a n s h e r i b e r t 等i ”】制成了一种由双组分构成的多羟基凝胶型压敏胶， 其中1 5 6 2 基质部分是具有分子问共价键交联的聚氨酯，另外8 5 3 5 液体分散剂部分是相对分子质量在1 0 0 0 1 2 0 0 0 之间、羟值在2 0 1 1 2 之 间的多元醇化合物，它能很好的与基质粘接。热塑性聚氨酯水凝胶压敏胶 【”】是在除水条件下由非芳香族的二异氰酸酯和乙二醇反应制各的，其中 n c o o h 在0 9 0 0 0 9 8 0 之间( 物质的量之比) 。d i e t m a r 40 】所制得的凝胶 是由多异氰酸酯和多元醇反应而成的。其中的多元醇涉及的范围很广，由 一种或多种羟值低于1 2 0 的多元醇与由一种以上羟值在1 2 0 6 0 0 之间的 多元醇所组成的共混物作为反应物中的多元醇。 通过以上方法制备的聚氨酯压敏胶都不能很成功地运用于透皮给药 体系。虽然上述聚氨酯压敏胶具有对皮肤无刺激作用及良好的粘接强度， 但问题是不能持续5 天以上保持很好的粘合力或在病人身上很好地贴附5 天以上。 第= 章文献综述 针对以上出现的一些问题，c h a n g 等人【4 1 】设计制备了一种聚氨酯压敏 胶，方法是用过量的异氰酸酯( 二异氰酸酯和多异氰酸酯的混合物) 与环 氧乙烷和环氧丙烷的共聚物反应制备出至少一端是以异氰酸基封端的预 聚体，然后在适当的条件下加入另外的含有一o h 或一n h 2 等活性反应基团的 组分，进行适当的交联，调节聚合物的亲水性，水气渗透性，以及调整聚 合物粘性和弹性的关系，通过控制聚合物的交联程度调节压敏胶内聚力和 粘附性的平衡。一般需形成3 0 4 2 的凝胶，才能保证压敏胶的内聚力。 与此同时，其中的线性分子的相对分子质量不能低于4 5 0 0 0 ，否则，在贴 剂的使用过程中压敏胶会残留在皮肤上。这类聚氨酯压敏胶的取低于3 0 ，在医药行业中已经得到应用。由于其优良特性和环境友好性，在不久 的将来，将会得到更广泛的应用。 另外通过引入其它反应性单体到聚合物主链上来改善压敏胶的性能。 例如为了增加其初粘性1 42 1 ，在初始阶段，引入丙烯酸酯，合成低聚物，然 后通过辐射交联反应，在反应后期，再加入亲水性强的低聚物与之反应而 封端，这样可以大大提高压敏胶的亲水性。为了增加其透气性，可以在反 应过程中加入适量的二甲基硅酮【43 1 。 2 3 中药透皮给药现状 透皮吸收在我国中医学中早就有所认识并应用。清代吴尚先著有外 治医说，提出了内病外治方法，并强调“外治与内治有殊途同归之妙”。 我国具有大量的治疗内科疾病的膏药处方，而且长期的应用和发展，形成 了传统的多种经皮给药剂型，如浴剂、洗剂、搽剂、酊剂、软膏剂、膏剂、 糊剂、熨剂等，随着高分子辅料的发展和应用，相继出现了涂膜剂、膜剂、 凝胶剂、巴布剂、穴位贴敷剂、贴片剂的开发和研究。虽然我国具有很好 的内病外治的中医理论和大量的经验配方，但由于长时期对制剂研究的不 重视、尤其是药用辅料的开发研究的资金和人力投入极少，我国专门生产 药用高分子辅料的厂家少、缺乏专业性，不但品种少，而且真正符合药典 标准的则更少，绝大多数企业还在使用四五十年代的传统老辅料，生产新 第二章文献综述 世纪的制剂。如现在国内橡胶膏剂基质多采用橡胶、汽油、氧化锌等原料 制备，生产原料价格昂贵，生产车间易燃易爆、工艺繁琐，而且存在着由 橡胶、松香等为基质所引起的剥离反应、变态反应和刺激反应、透气性差 以及载样量小、用药后清除困难等诸多弊端。虽然可以仿照国外先进的制 剂工艺，但受辅料质量及水平的限制，很难开发出高质量、高水平的制剂。 另外，知识产权的原创及中药的固有特点，使得国外开发的新型压敏胶用 于中药制剂的开发受到很大限制，且适应性差。因此，我国药用辅料及制 剂面临着国外市场的严峻挑战。大力开发适合于中药的、具有我国自主知 识产权的辅料和制剂工艺技术，是极其必要的。 因此，