脑钠肽和心钠肽综述

脑钠肽和心力衰竭的研究进展摘要：随着大多数心脏病有效治疗措施的不断进步和人口老龄化，心力衰竭的患病率也逐年升高。研究证明脑钠肽（BNP）是心力衰竭的重要标记物，对心力衰竭的诊断、治疗和预后评估起到指导作用。BNP的基因重组药物对于心力衰竭，特别是急性心力衰竭取得了一定的疗效，但是它长期的安全性、有效性还有待进一步研究。关键词：B型利钠肽 心力衰竭 研究进展1.BNP的概述脑钠肽（Brain natriuretic peptide , BNP）是继心钠肽（Atrial natriuretic peptide，ANP）后发现的利钠肽家族中的又一成员，由日本学者Sudoh等于1988年首次从猪脑内分离纯化得到1，它广泛分布于脑、脊髓、心脏等组织，心室是它的主要合成点，心室容量改变以及室壁张力的增加是影响BNP分泌的关键2 。1.1 BNP的生物学特性人类BNP的基因位于人类第1号染色体短臂，与上游的心房钠尿肽基因串联（约距离8kb），由3个外显子和2个内含子组成，通过mRNA被转录为108氨基酸组成的BNP前体（pro BNP），当其分泌进入循环后，pro BNP分裂为等比例的NT-pro BNP和BNP。BNP由32个氨基酸构成，分子中含有一个由分子内二硫键联结而成的环状结构，N端和C端尾端的氨基酸组成和肽链长度各不相同。这一环状结构和受体的特异性结合有关，分子内二硫键与BNP的生物活性密切相关,而NT-pro BNP为一直链结构，不具有生物学活性3。BNP的半衰期为20min, NT-proBNP的半衰期为1-2h，NT-proBNP和BNP的血清浓度高度相关，因此BNP和NT-proBNP的测定均可对心力衰竭的诊断、治疗和预后评估起到指导作用。目前的研究尚未发现BNP有特异性受体，它跟三种尿钠肽受体（Natriuretic peptide receptors,NPR）结合发挥生物学作用。这三种受体均为跨膜受体，分别是NPR-A,NPR-B,NPR-C,其分布和结合配体情况见表1。NPR-A与NPR-B结构相似，在受体结构域有44%同源性，属于鸟苷酸环化酶受体家族4。BNP通过和位于靶细胞表面的A,B受体结合，作用于鸟苷酸环化酶，使鸟苷三磷酸（GTP）转化为环鸟苷酸（cGMP），使BNP发挥生理作用。BNP可对抗肾素血管紧张素醛固酮系统，是人体抵御容量负荷及压力负荷过重的一个重要途径5有研究显示，BNP还能抑制心肌纤维化，血管平滑肌细胞增生以及抗冠状动脉痉挛；增加肾小球滤过，抑制钠重吸收，促进排钠利尿；使血管平滑肌松弛，降低血压，减轻心脏前负荷，并可抗血管组织增生和纤维化，抑制某些激素（内皮素、血管加压素等）活性，抑制中枢和外周交感神经系统活性，抗心肌细胞脂肪分解，抑制心肌细胞肥大，还可参与凝血系统和纤溶系统调节，减少内皮功能损伤6。C型受体作为清除受体和BNP结合4，机体内存在3条清除循环中BNP的途径：（1）通过NPR-C型受体介导将BNP吞入细胞，再由溶酶体酶将其降解。（2）BNP可以被一种含锌（Zn）的金属肽激酶（NEP）灭活，NEP在体内分布广泛，尤其在肾近曲小管的刷状缘最为集中，它通过裂解打开BNP的环状结构使其灭活。（3）很少量的通过肾小球滤过7。 表1 尿钠肽受体分布及亲和力情况分布亲和力NPRA内皮和大血管ANPBNPCNP*NPRB脑，血管平滑肌CNPANPBNPNPRC血管内皮，平滑肌心肌，肾上腺和肾脏ANPCNPBNP*CNP （C-type Natriuretic peptide），C型尿钠肽，1990年发现 于猪脑）1.2BNP的影响因素 正常情况下人类血浆BNP水平因年龄、性别、体重指数（BMI）等因素有所差异，研究发现，女性通常具有更高的BNP/NT-pro BNP水平，这一相关性普遍被认为是由于代谢不同所致8。随着年龄的增加BNP/NT-pro BNP水平已呈现明显的升高趋势，这可能反映了某些尚不能检测出的心肌结构和功能上的临床前期改变9。2006年欧洲公布了关于NT-pro BNP与心力衰竭关系的多中心临床研究结果（ICON），其建议450、900、1800ng/l分别为75岁人群心力衰竭的界值，敏感性和特异性分别为90%和84%10。而肥胖患者的血浆BNP水平低于无肥胖者，多元统计分析结果显示，体重指数BMI与BNP之间没有直接的相互关系。但在一项研究中发现，病态肥胖的心力衰竭患者以54pg/ml为临界值时，100%低于临界值，且敏感性达90%，假阳性20%11。另一项研究发现在重度肥胖患者中，有胃分流手术史是与血浆BNP、NT-proBNP浓度增加相关的一个新的因素。胃分流手术史与血浆BNP、NT-proBNP浓度增加两者的关系支持了体重变量与利钠肽浓度之间存在一种复杂关系，但具体机制并不清楚，应进一步深入研究12。此外多种病理情况也可导致血浆BNP升高，如肺部疾病，高血压，尤其是高血压合并左心室肥厚，心脏缺血性疾病，心脏结构异常，内分泌及代谢性疾病，肝脏疾病，肾脏疾病，肿瘤的副癌综合征，脑血管疾病，蛛网膜下隙出血等。Austin等的研究表明：尿毒症BNP水平在不论有无合并心功能不全时均显著高于健康人，尿毒症合并心功能不全患者BNP水平显著高于无心功能不全者13。2BNP在心力衰竭中的应用2.1BNP与心力衰竭的诊断 国内外已经有多项研究证实脑钠肽与心力衰竭的关系十分密切，其浓度和左室舒张末压，左室射血分数以及心功能NYHA分级密切相关。有学者认为BNP对心力衰竭有很高的诊断价值，可比作心力衰竭的“白细胞计数”。2.1.1诊断心力衰竭BNP是很好的心衰标志物，Mukoyama32最先报道充血性心力衰竭(CHF)时血浆BNP浓度明显升高，而且升高程度与CHF程度相关，可达对照组的200300倍。伦敦西部Hillingdon心力衰竭研究中心14发现BNP协助初诊医师诊断心力衰竭，其诊断率高于专家组，ROC曲线下面积高达0.96，选择22pmol/l(76.4pg/ml)作为分界点，阴性预测值可达98%，阳性预测值达70%，敏感性达97%，特异性达84%，并且这个结果已经被英国利钠肽诊断研究中心所证实。此外临床不易发现的早期心衰、无症状心衰或可疑心衰但症状、体征不明显或伴有临床表现相似疾病（ 如慢性阻塞性肺病）的患者更应测定血浆BNP以便明确诊断。一项多中心急诊病例研究15表明，仅据医生经验诊断心衰，敏感性49%，特异性96%；而根据BNP水平诊断心衰敏感性90%，特异性73%，两者结合诊断心衰的准确率可由74%上升到81%。2.1.2对呼吸困难的鉴别急性呼吸困难患者是由急性失代偿性心力衰竭还是呼吸系统疾病所致，有时单凭病史，症状及体征等往往难以鉴别。在1项名为Breath Not properly16 的临床试验中调查了1586名急诊就诊的气促患者以了解BNP对于心源性或其它原因的呼吸困难患者的鉴别诊断价值。该项研究最终发现并证实了BNP对于诊断心衰具有高度试验准确性，以100pg/ml为分界值BNP显示了高度的敏感性和特异性。Luchner等17在兔心衰模型中用Northern bolt分析发现，在正常对照组，ANP mRNA的表达是在心房，而BNP mRNA的表达则在心房、心室均存在，在早期心衰组，心房心室均有ANP mRNA和BNP mRNA表达，在明显心衰组，左室的BNP mRNA水平明显增加，而心房的ANP mRNA和BNP mRNA的表达与早期心衰组比较则无明显变化，这为脑钠素作为评价心功能的指标提供了分子生物学依据。一项名为PRIDE18的试验入选599例急诊呼吸困难患者，其中急性失代偿心力衰竭209例，其NT-pro BNP水平明显高于非心力衰竭患者，PRIDE研究发现，采用NT-pro BNP300pg/ml作为心力衰竭诊断的排除切点，其阴性预测值为99%，远高于采用BNP100pg/ml作为相应切点的阴性预测值（89%）。而采用NT-pro BNP900pg/ml作为心力衰竭诊断的入选切点，其阴性预测值与采用BNP100pg/ml近似18。HOPE研究通过比较3199名研究对象的NT-pro BNP，C反应蛋白，白介素6和肿瘤坏死因子等，将NT-pro BNP同其它10种心脏标记物进行比较后认为NT-pro BNP与心血管意外关联性最强19。2.1.3对心衰患者的院前评价和干预 根据血浆NT-pro BNP水平还可以对心力衰竭患者进行有效的院前评价，强化院前干预，可减少心血管事件发生。Antoni对59例未经过住院治疗但已确定治疗方案的失代偿期心力衰竭患者进行了4周NT-pro BNP跟踪调查以及3个月后的回访后发现，在没有发生心血管事件患者中，其血浆NT-pro BNP浓度逐周显著下降，而在死亡和因心衰住院治疗的患者中，其血浆NT-pro BNP水平无明显变化。研究指出血浆NT-pro BNP浓度在1-4周的变化是不良事件的预测者，而头2周的相对下降更是3个月内不会发生心血管意外的强烈信号20。2.2BNP与心力衰竭的治疗2.2.1BNP对心力衰竭治疗的判断 BNP在心力衰竭治疗中可用于对药物的选择及疗效监测。BNP可以用来指导利尿剂和血管扩张剂的应用，有可能代替Swan-Gans漂浮导管测定肺毛细血管楔压来指导调整血管扩张药物的剂量，若患者BNP很高，治疗无效，则可采用其它治疗措施21。2.2.2BNP作为心力衰竭治疗药物的有效性 目前，BNP已被开发成治疗心力衰竭的新型药物，2001年8月美国食物与药品管理局（FDA）正式批准rhBNP（nesiritide，奈西立肽）的生产。奈西立肽是利用重组DNA技术从大肠杆菌中获得的合成型人类脑利钠肽，作用与人类BNP极其相似。 PRECEDENT试验22入选了246例NYHAIII-IV级急性CHF患者，分别用多巴酚丁胺与奈西立肽治疗。试验发现与多巴酚丁胺组比较，奈西立肽组明显减少心律失常发生率，减慢患者的心率和减少患者的心肌耗氧量，随访6个月结果显示奈西立肽治疗组生存率明显高于多巴酚丁胺组。因此，与多巴酚丁胺比较，奈西立肽在急性CHF患者的治疗中更安全，并能缩短住院时间，节省医疗费用。VMAC23是以硝酸甘油和安慰剂为随机对照组的前瞻性临床试验，共入选498例急性CHF患者，研究结果显示：3h和24h后奈西立肽组PCWP均较硝酸甘油组下降明显，两组间差异有统计学意义。FUSION 24对210例NYHAIIIIV级门诊患者进行研究，分为常规治疗组和常规治疗加定期注射奈西立肽组，奈西立肽每周或每两周用药2次，每次用药4-6h，为期12周，观察终点包括心力衰竭加重，低血压，肾功能恶化，入院和死亡等严重事件。结果显示两组的严重事件发生率相似，患者生活质量的提高也相似，但是对高危患者奈西立肽可减少总死亡和入院率。在FUSIONI研究提示下，进行了FUSION 研究25，以920例慢性失代偿性心衰患者为对象，随机双盲应用1-2次/周奈西立肽序贯治疗或安慰剂，治疗12周，随访24周。结果显示，病死率和住院率在两组间无显著差异，使用奈西立肽不引起血肌酐升高。该研究说明重组BNP的序贯疗法不适合慢性心衰患者，目前仅用于急性失代偿心衰的治疗。2.2.3BNP作为心力衰竭治疗药物的安全性 肾功能是影响心力衰竭患者预后的重要因素，肾功能不全的患者死亡率明显增加，Sakner-Bernstein等26对5个关于奈西立肽的临床试验进行meta分析，结果发现奈西立肽和标准药物比较，明显增加了肾功能恶化的发生率。Wang等27在奈西立肽对肾功能影响的前瞻性研究中发现它对肾功能没有影响，而NAPA，tril28却发现奈西立肽对肾功能具有保护作用。2.4BNP与心力衰竭的预后评估血浆BNP已被证明是判断心力衰竭患者预后和进行危险分层的重要标志物Harrison等29对325例因呼吸困难而到急诊科就诊的患者随访6个月发现，患者BNP水平越高，则心力衰竭预后差。Beffencour30等对84例心脏收缩功能障碍病人研究显示，在8-12个月的随访期间，BNP水平上升的轻至中度心功