（应用化学专业论文）非那甾胺的合成研究.pdf

r e q u i r e m e n t sf o r t h ed e g r e eo f m a s t e ro fe n g i e e r i n g a p p l i e dc h e m i s t r y i nt h e g r a d u a t es c h o o l o f l a n z h o uu n i v e r s i t yo f t e c h n o l o g y s u p e r v i s o r p r o f e s s o rs uc e a p r i l ，2 0 1 1 8 兰州理工大学学位论文原创性声明和使用授权说明 原创性声明 本人郑重声明：所呈交的论文是本人在导师的指导下独立进行研究所取得的 研究成果。除了文中特别加以标注引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或 集体已经发表或撰写的成果作品。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均 已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律后果由本人承担。 作者签名：苏凯啸 日期年。铜。7 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有 权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和 借阅。本人授权兰州理工大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据 库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。同 时授权中国科学技术信息研究所将本学位论文收录到中国学位论文全文数据 库，并通过网络向社会公众提供信息服务。 作者签名：努孰u 蛾 日期： 导师签一日? ： ( 砑雾步参馅荔) lf 年0 6 , e l 文b 。年。6 具d b 1 1 5 非那甾胺在其他方面的应用4 1 2 非那甾胺经典合成路线解析4 1 2 117 位n 叔丁基羰基的引入8 1 2 2a 环改造9 第2 章非那甾胺合成分析1 1 2 1 非那甾胺合成路线设计1 1 2 2 合成路线确立的依据13 2 2 1 乙酰基转化为n 叔丁基羰基的方法l3 2 2 2a 环改造的方法13 第3 章结果讨论15 3 13 羰基4 雄甾烯17 p 甲酸甲酯经环氧化重排生成a 失碳雄甾3 羰基16 b 甲酸甲酯的研究15 3 23 一羰基4 一雄甾烯17 p 甲酸甲酯经不饱和内酯重排生成a 失碳雄 甾3 羰基16 p 甲酸甲酯的研究17 3 3m c p b a 氧化3 羰基4 雄甾烯17 p 甲酸甲酯的研究2 0 3 43 一羰基4 一氮杂雄甾一l7 d 甲酸甲酯的合成研究2 3 3 55 一羧基3 一羰基一4 一氧杂雄甾17 b 一甲酸甲酯的合成研究2 3 第4 章实验部分2 5 4 1 主要仪器及试剂2 5 4 2 实验部分2 5 4 2 1 孕烯醇酮21 吡啶碘盐的合成2 5 4 2 23 羟基5 雄甾烯17 p 甲酸甲酯的合成2 5 4 2 33 一羰基一4 雄筒烯一17 甲酸甲酯的合成2 6 j h j 2 o 4 非那甾胺的合成研究 4 2 63 羰基4 ，5 环氧雄甾17 b 甲酸甲酯的合成2 7 4 2 7a 失碳雄甾一3 一羰基一16 p 甲酸甲酯的合成2 7 4 2 8m c p b a 氧化3 一羰基4 雄甾烯17 b 甲酸甲酯的反应2 9 4 2 95 醛基一3 羰基一4 氧杂雄甾17 b 甲酸甲酯的合成30 4 2 1o5 一羧基3 羰基4 氧杂雄甾17 b 甲酸甲酯的合成31 结论3 2 参考文献3 3 致谢3 7 附录a 攻读学位期间所发表的学术论文38 附录b 部分化合物谱图3 9 i i 硕一 ：学位论文 摘要 4 氮杂甾类化合物非那甾胺是一种5 a 还原酶抑制剂，可选择性和竞 争性地抑制5 a 还原酶活性，在许多对雄性激素敏感的组织中起着十分重 要的作用。由于其疗效确切，毒副作用小等特点，正在成为非手术治疗 良性前列腺增生的首选药物。 文献报道的非那甾胺合成路线中，a 环的改造几乎都是以3 一酮4 烯 化合物为前体，氧化切断a 环4 位双键，氨解环合，5 双键加氢。该方 法氧化开环条件苛刻，且氨解关环时不可避免的在甾环5 位引入不必要 的双键，而5 位双键加氢需要用到贵金属铂、钯等。为了克服以上缺点， a 环改造的新方法提出是必要的。 本文以孕烯醇酮为原料经k i n g 反应、o p p e n a u e r 氧化得到3 羰基4 雄甾烯17 p 甲酸甲酯。以3 羰基4 雄甾烯17 d 甲酸甲酯为前体设计了三 条改造a 环的路线：3 一羰基4 雄甾烯17 p 甲酸甲酯经环氧化、环氧缩 环重排得到关键中间体a 失碳雄甾3 羰基16 b 甲酸甲酯；3 羰基一4 雄甾烯17 p 甲酸甲酯经b a e y e r v i l l i g e r 氧化、不饱和内酯缩环重排得到 关键中间体a 失碳雄淄3 羰基16 p 甲酸甲酯；3 羰基4 雄甾烯17 b 甲酸甲酯经间氯过氧苯甲酸氧化、碱性条件重排、次氯酸钠氧化得到关 键中间体5 羧基3 羰基4 氧杂雄甾17 d 一甲酸甲酯。探索了不同条件对产 物的影响，关键中间体的结构经质谱、核磁共振氢谱及碳谱得到确证。 关键词：合成；非那甾胺；良性前列腺增生 e f f e c ta n dl o wt o x i c i t y i nt h el i t e r a t u r e ，f i n a s t e r i d ear i n gw a sr e b u i l d e df r o m3 - o x o 一4 一 a n d r o s t e n ec o m p o u n db yc l e a v a g eo fa q d o u b l eb o n db yo x i d a t i o n ，r i n g c l o s u r eb ya m i n a t i o n ，h y d r o l y z a t i o no fa - d o u b l eb o n d h o w e v e r ，p r e c i o u s m e t a l s ( p d ，p t ) a r eu s e df o rh y d r o l y z a t i o no f a - d o u b l eb o n d ，w h i c hi s u n n e c e s s a r i l yi n t r o d u c e dw h e nr i n g c l o s u r eb ya m i n a t i o n i no r d e rt o o v e r c o m et h e s ed i s a d v a n t a g e s ，i ti sn e c e s s a r yt op r o p o s ean e wm e t h o df o r ar i n gr e b u i l d i n g i nt h i sp a p e r ，p r e g n e n o l o n ei sc o n v e r t e dt om e t h y l3 - o x o - 4 - a n d r o s t e n e - 17 p - c a r b o x y l a t et h r o u g hk i n gr e a c t i o n ，o p p e n a u e ro x i d a t i o n t h r e er o u t e s a r ed e s i g n e df o rar i n gr e b u i l d i n gf r o mm e t h y l3 - o x o 一4 - a n d r o s t e n e 一17 p - c a r b o x y l a t e r o u t e1 ：m e t h y l3 - o x o - 4 - a n d r o s t e n e - 17 p e a r b o x y l a t ei s c o n v e r t e dt o m e t h y la - n o r a n d r o s t a n e - 3 - o x o - 16 - e a r b o x y l a t et h r o u g he p o x i d a t i o na n de p o x i d ec o n s t r i c t e dr e a r r a n g e m e n t r o u t e2 ：m e t h y l3 一o x o - 4 - a n d r o s t e n e 一17 b e a r b o x y l a t ei sc o n v e r t e dt om e t h y la - n o r a n d r o s t a n e - 3 - o x o - 16 一c a r b o x y l a t et h r o u g hb a e y e r v i l l i g e ro x i d a t i o na n du n s a t u r a t e dl a c t o n e c o n s t r u c t e dr i n gr e a r r a n g e m e n t r o u t e3 ：m e t h y l3 - o x o - 4 a n d r o s t e n e - 17 1 3 一 c a r b o x y l a t e i sc o n v e r t e dt om e t h y l5 一e a r b o x y l 一3 - o x o 一4 一o x a a n d r o s t a n e t - 17p e a r b o x y l a t et h r o u g ho x i d a t i o nb ym - c p b a ，r e a r r a n g e m e n tb ys o d i u m h y d r o x i d es o l u t i o n ，o x i d a t i o nb ys o d i u mc h l o r i t e t h ee f f e c t so fd i f f e r e n c e r e a c t i o nc o n d i t i o n so nt h e y i e l d o fp r o d u e ti ne a c hs t e ph a v eb e e n i n v e s t i g a t e da n do p i m a lr e a c t i o nc o n d i t i o nh a sb e e nf o u n d e a c hp r o d u c t w a si d e n t i f i e db yn m ro r a n dm s k e yw o r d s ：s y n t h e s i s ；f i n a s t e r i d e ；b e n i g np r o s t a t i ch y p e r p l a s i a i i 硕士学位论文 第1 章绪论 良性前列腺增生( b p h ) 是困扰中老年男性的常见病和多发病。据世界 卫生组织统计，5 0 岁以上的男性良性前列腺增生患病率为5 0 ，6 0 岁以 上的患病率为6 0 ，7 0 岁以上的患病率为7 0 ，而8 0 岁以上的老年男性 的良性前列腺增生的患病率则高达为8 0 10 0 。随着我国进入老龄化社 会，良性前列腺增生患者的数量正在逐渐增多。上海医科大学中山医院 l9 4 8 19 8 2 年收治本病61 1 例，其中l9 6 6 年前l8 年为19 8 例，而19 7 8 19 8 2 年4 年间即有19 5 例。因此良性前列腺增生作为常见病和多发病，已经 引起了社会的广泛关注【l 】。 1 1 非那甾胺对良性前列腺增生的作用 1 1 1 良性前列腺增生病理 前列腺为男性主要附腺，主要有腺体和基质组成。前列腺增生引起 下尿路梗阻后，将导致尿路一系列病理改变。先是膀胱受累，输尿管间 脊向两端延伸，输尿管口向后外方移位，三角区后方及后外方出现小梁、 小房及憩室。膀胱逼尿肌先为代偿性肥厚，如梗阻长期未能解除，逼尿 肌失去代偿能力，脏胱壁变薄，无张力而扩大。膀胱逼尿肌增厚可使输 尿管壁膀胱段延长、僵硬，导致输尿管的机械性梗阻；膀胱失代偿后， 输尿管壁段又可缩短，加之膀胱内压升高，出现输尿管返流，终致肾积 水及肾功能损害【l 】。 良性前列腺增生的发病机理至今尚不能完全阐明。据报道，正常前 列腺体积的4 5 是纤维性基质，而在增生的腺体内纤维性基质占到6 5 。 此外，肌纤维内的微细胞器的活性较正常细胞提高了3 倍。因此，一般 认为良性前列腺增生是由前列腺基质及其肌性活动过度发展而产生的。 另有研究发现，睾丸的存在对良性前列腺增生有一定作用。在良性前列 腺增生组织中有一个复杂的雄性激素代谢转移过程，结果导致二氢睾酮 ( d h t ) 的积累；一旦患有良性前列腺增生，降低雄性激素水平可使前列腺 体积缩小。因此，目前多数人认为良性前列腺增生的发病与雄性激素的 分泌及代谢平衡失调有关。前列腺组织内二氢睾酮含量升高是引发前列 腺增生的主要原因。一系列实验也表明，二氢睾酮在调节前列腺细胞生 长过程中占主导地位，具体表现在以下几方面：雄性激素受体对二氢 睾酮比睾酮有更高的亲和力；在前列腺细胞中，细胞核内二氢睾酮的 非那 胺的合成研究 浓度超过睾酮和其它任何一种雄性激素代谢物；不论给阉割过的大鼠 注射何种雄性激素代谢物，前列腺细胞核中最主要的雄性激素还是二氢 睾酮；有5 a 一还原酶( 又名4 3 酮甾环一5 a 还原酶，全称：烟酰胺腺 嘌呤二核苷酸磷酸( n a d p h ) + 4 烯氧化还原酶) 基因缺陷的成年人，即使 血清中睾酮的含量异常组织中二氢睾酮的水平仍然很低；5 a 还原酶 抑制剂给成年狗及大鼠治疗良性前列腺增生，前列腺体积均有减小。多 数人认为，刺激人类前列腺生长的关键性性激素是二氢睾酮。所以凡是 能提高前列腺组织内二氢睾酮含量的因素都能诱发良性前列腺增生。 1 1 2 目前治疗良性前列腺药物种类 目前治疗良性前列腺的药物有以下几类 2 - 8 1 ：5 a 还原酶抑制剂； 雄激素受体拮抗剂；g n r h ( 促性腺激素释放激素) 激动剂和拮抗剂； a 1 肾上腺素能受体阻滞剂；芳香化酶抑制剂；植物类药与花粉 制剂及其他。 雄激素受体拮抗剂类药物代谢物能与睾酮( t ) 和二氢睾酮竞争前列腺 细胞上的雄激素受体而发挥作用。由于其对促性腺激素无拮抗作用，也 无孕激素类活性，故血浆t 水平不被抑制，而且由于其对雄激素受体拮 抗的补偿作用存在，血清t 水平实际上有轻微上升。其副作用主要是腹 泻及男性乳房女性化。 促性腺激素释放激素( g n r h ) 激动剂能与垂体前叶细胞g n r h 受体结 合，开始应用时刺激黄体生成素( l h ) 分泌增多，连续应用可使垂体g n r h 受体发生下降调节，敏感度降低，致l h 释放减少，直至停止分泌，睾丸 l e y d i g 细胞不能合成睾酮，达到药物去势的水平。但g n r h 激动剂所致 的性欲减退、阳痿、热潮红及长期应用所致骨密度改变致使绝大多数患 者不能长期服药。 b p h 所致梗阻性下尿路症状与前列腺平滑肌，包膜及膀胱颈部含有 的a 1 肾上腺能受体有关，当交感神经兴奋时，平滑肌收缩，膀胱出口阻 力及尿道闭合压力增高。当使用a 1 肾上腺素能受体阻滞剂时可使前列腺 平滑肌松弛，并使尿道闭合压力下降，梗阻症状改善，由此奠定了1 肾 上腺素能受体阻滞剂治疗b p h 的理论基础。c h o n 等发现仅l - 肾上腺素能 受体阻滞剂的作用机制除了松弛平滑肌张力外，治疗后的前列腺上皮和 基质中均可发现细胞凋亡现象，且两药引起基质成分凋亡相似，但对于 细胞增殖影响不大，同时还发现平滑肌a 肌动蛋白表达明显减少，这也 是此类药物引起前列腺基质形态改变和症状改善的原因。a 1 肾上腺素拮 抗剂传统上是作为治疗高血压药物使用的，因而其深度的心血管活性限 2 硕j 二学位论文 制了它们在治疗良性前列腺增生中的应用。 a t a m e s t a n e 是一类治疗前列腺增生的芳香化酶抑制剂，睾酮在其催 化下可以转化为能刺激前列腺纤维肌生长的雌激素。因而可以用于治疗 良性前列腺增生。但目前应用于临床治疗的药物还很少。 已经应用于改善良性前列腺增生临床症状的天然产物制剂多为花粉 提取物。如花粉制剂p o l l e ne x t r a c t ( c e m i l t o n ) 是纯种花粉破壳提取而成， 它可阻断d h t 与前列腺雄激素受体的结合，并阻断受体作为转录因子而 发挥作用。长期使用无毒副作用，同时花粉具有促进机体代谢、造血及 免疫功能，因此较为适合老年患者的长期i 临床使用。但由于各种天然药 物提取工艺不同，所含成分亦不完全相同，每种药物的有效部位及作用 机理目前还不清楚，因此不易稳定地控制其质量。且天然产物通常受到 来源的限制。 与其他几类药物相比，5 a 还原酶抑制剂由于其副作用小，质量稳定 等原因被广泛得应用于治疗良性前列腺增生。 1 1 3 非那甾胺对5 a 还原酶作用机理 5 a 还原酶作为一种蛋白质，其氨基酸序列已经阐明，是由2 5 4 个氨基 酸组成的肽链。它是一个依赖于还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 ( n a d p h ) 辅助因子的膜结合酶，分布于对雄性激素较为敏感的部位如精 囊、前列腺等组织中。5 a 还原酶是导致前列腺增生的重要因素，它能促 使睾酮转化为二氢睾酮，从而导致前列腺组织增生【9 】。 由于对前列腺组织起主要作用的是雄性激素二氢睾酮，所以凡是能 提高前列腺组织内二氢睾酮含量的因素都能诱发良性前列腺增生。二氢 睾酮导致前列腺组织增生的活性远比睾酮更强。因此消除二氢睾酮也是 防止前列腺癌的至关重要的步骤，而二氢睾酮是睾酮经5 0 t 还原酶作用而 得，即4 烯双键的还原是由n a d p h 提供h ，立体专一性地引入甾环5 位， 形成一个新的手性中心( s c h e m e1 1 ) 。 s c h e m e1 1 目前已经合成了两类可逆的5 值一还原酶抑制剂，一类是二氢睾酮的类 似物，这一类似物在二氢睾酮被释放后与5 a 一还原酶n a d p + 结合，从而防 3 非那甾胺的合成研究 止n a d p + 离去产生n a d p h 再参与下一个反应过程，从而阻断二氢睾酮的 合成。另一类是底物睾酮的类似物，它与睾酮竞争，阻止其与5 q 还原酶 一n a d p h 结合，从而阻断二氢睾酮的合成过程。非那甾胺就是底物竞争型 5 q 还原酶抑制剂 1 0 - 1 4 1 。其作用机理如s c h e m e1 2 。 s c h e m e1 2 1 1 4 非那甾胺结构及一般理化性质 非那雄胺( f i n a s t e r i d e ，商品名保列治) 化学名：n 一叔丁基3 氧一4 一氮杂 5 雄甾1 烯17 d 酰胺，是美国默沙东公司历时15 年研究成果，与19 9 1 年首次在意大利上市，19 9 2 年6 月在美国获得批准后投入临床，19 9 3 进入 中国。由于它对5 a 还原酶有良好的抑制作用，能显著降低二氢睾酮( d h t ) 水平，故应用于良性前列腺增生的临床治 1 6 - 2 0 】，本品可使症状性前列腺 增生( b p h ) 病人的前列腺容量减少，尿流速增加，并能改善症状 2 1 - 2 4 。 非那甾胺分子式c 2 3 h 2 6 n 2 0 2 ，分子量3 7 2 55 ，外观性状为白色或类白 色结晶性粉末；无臭；在干燥氮气氛中测得熔点为2 5 7 ；易溶于氯仿， 甲醇等，在乙醚中微溶，不溶于水【2 5 1 。 1 1 5 非那甾胺在其他方面的应用 非那甾胺还可以防治前列腺癌以及治疗男性秃顶，女性多毛症 2 6 - 2 7 1 。 1 2 非那甾胺经典合成路线解析 对比孕烯醇酮和非那甾胺的结构可以发现，两个化合物结构的差异 主要在于甾环l7 位取代基的不同，以及a 环的变化( s c h e m e1 3 ) 。 4 硕上学位论文 根据改造a 环和17 位取代基的次序及方法的不同，可以将文献对非那 甾胺的合成路线【1 5 。18 2 8 3 5 】归纳为四条合成路线。 第1 条路线( s c h e m e1 4 ) ：孕烯醇酮经k i n g 反应、o p p e n a u e r 氧化得到 3 。羰基4 一雄甾烯176 一甲酸甲酯，之后碱性条件下水解生成3 羰基4 一雄 甾烯171 3 甲酸，高锰酸钾氧化切断4 位双键后氨解关环，得到3 一羰基4 氮杂5 雄甾烯一171 3 甲酸，然后5 ，6 位双键铂催化选择性加氢，得到3 羰 基一4 氮杂一5q 。雄甾烷171 3 甲酸。然后用2 ，2 二硫吡啶进行酯化，之后 与叔丁胺反应得到n 叔丁基3 羰基4 氮杂一5a 雄甾烷17b 酰胺，最后 在苯亚烯酸酐作用下脱去l ，2 位氢得到3 羰基4 一氮杂5q 雄甾1 烯17b ( n 叔丁基) 酰胺( 非那甾胺) 。 h k c ( c h 3 ) 3 c ( c h 3 ) 3 s c h e m e1 4 第2 条路线( s c h e m e1 5 ) 与第1 条路线的不同在于氧化开环是以臭氧为 氧化剂在7 8 进行氧化反应。 5 非那甾胺的合成研究 c h 3 ) 3 s c h e m e1 5 第3 条路线( s c h e m e1 6 ) 是先改造17 位取代基，之后改造a j ；t ：。以孕烯 醇酮为原料得到3 一羰基一4 一雄甾烯17b 甲酸，然后与草酰氯反应在17 位引 目标分子 o u x 反应直 造，减少了 c ( c h 3 h s c h e m e1 7 上述四条路线可以归纳为s c h e m e1 8 h 7 n h c ( c h 3 ) 3 非那甾胺的合成研究 c h 3 ) 3 n i - i c ( c h 3 ) 3 s c h e m e1 8 可以发现，文献报道的非那甾胺合成路线主要是17 位n 叔丁基羰基 的引入时方法不同，a 环改造时氨解的条件及1 ，2 位脱氢所用试剂不同。 1 2 117 位n 一叔丁基羰基的引入 甾体17 位的转化主要有以下几种方法：孕烯醇酮经k i n g 反应( 碘 代，醇解) 得到17 位甲氧羰基，之后经b o d r o u x 反应引入l7 n 叔丁基甲酰 胺基；17 位甲酰基经卤仿反应得到羧基，或者17 位甲酰基经k i n g 反应 得到甲氧羰基之后碱水解得到羧基，与二氯亚砜或者草酰氯反应生成酰 氯，与叔丁胺反应引入17 n 叔丁基甲酰胺基。羧基还可以用2 ，2 二吡 啶二硫化合物进行酯化，与叔丁胺反应引入17 n 叔丁基甲酰胺基 ( s c h e m e1 9 ) 。 8 c ( c n 3 ) 3 s c h e m e1 9 1 2 2a 环改造 对于a 环的改造，文献的方法主要是以3 酮一4 烯化合物为前官能团， 氧化切断a 环4 位双键，接着关环同时引入氮杂原子，再还原5 位双键，最 后脱去1 ，2 位的氢形成1 双键( s c h e m e1 10 ) 。 目前文献报道的氧化切断a 环4 位双键的方法主要是n a l 0 4 k m n 0 4 氧 化或者0 3 氧化；氨解关环的方法主要有三种：氨气乙二醇，醋酸铵冰醋 酸，氨水氮气；甾体5 位新出现的双键通过p t h 2 加氢还原。 l ，2 位脱氢传统的方法是的d d q b s t f a 法或者苯亚硒酸酐法，最近文 献报道了一种比较温和的脱氢方法1 3 6 ( s c h e m e1 1 1 ) ，以i b x ( 2 一碘酰基苯 甲酸) 为脱氢剂完成1 ，2 位脱氢。 s c h e m e1 1 0 9 r 非那甾胺的合成研究 s t h e m e1 1 1 c h 3 ) 3 文献报道的路线主要差别在于以下几点：甾体17 位酮羰基转化为 n 叔丁基羰基时方法不同；a 环改造与甾体17 位转化先后顺序的差异； a 环氧化开环使用试剂不同；l ，2 位脱氢使用试剂不同。 其共同点是a 环改造方法相同，先氧化切断a 环4 位双键，之后氨解关 环，还原5 位双键，最后脱去1 ，2 位的氢形成1 双键。 1 0 硕上学位论文 第2 章非那甾胺合成分析 文献报道的非那甾胺合成路线中，a 环的改造几乎都是以3 一酮一4 烯 化合物为前官能团，氧化切断a 环4 位双键，接着关环同时引入氮杂原 子，再还原5 位双键。而氧化开环的条件苛刻，且氨解关环时不可避免 的在甾环5 位引入不必要的双键，5 位双键的还原需用到贵金属p d 、p t 等。为了克服以上缺点，a 环改造新方法的提出是有必要的。 2 1 非那甾胺合成路线设计 路线1 ：以孕烯醇酮( 2 ) 为原料，经过过k i n g 反应，o p p e n a u e r 氧化得 到3 羰基一4 一雄甾烯17 p 一甲酸甲酯( 4 ) ，化合物( 4 ) 经环氧( 7 ) ( s c h e m e2 1 ) 或 者不饱和内酯( 8 ) ( s c h e m e2 2 ) 缩环重排生成a 失碳雄甾3 羰基16 d 一甲酸 甲酯( 5 ) ，与羟胺盐酸盐反应得到肟之后b e c k m a n n 重排生成3 羰基一4 一氮杂 雄甾烷17 1 3 甲酸甲酯( 6 ) ，经b o d r o u x 反应生成n 叔丁基3 羰基4 氮杂雄 甾烷一17 1 3 一酰胺，最后在i b x 作用下l ，2 位脱氢生成n 叔丁基3 羰基一4 一氮 杂雄甾烷1 烯17 d 酰胺( 1 ) ( 非那甾胺) ( s c h e m e2 3 ) 。 s c h e m e2 1 路线2 ：化合物( 4 ) 经b o d r o u x 反应、m c p b a 氧化、碱性条件下重排生 成醛，之后氧化成酸、脱羧、氨解、1 ，2 位脱氢生成n 叔丁基3 一羰基4 氮杂雄甾烷1 - 烯一17 - p 酰胺( 1 ) ( 非那甾胺) ( s c h e m e2 4 ) 。 非那f ；胺的合成研究 s c h e m e2 2 s e h e m e2 3 h拶一 s c h e m e2 4 1 2 c h 3 ) 3 c h 3 ) 3 硕上学位论文 2 2 合成路线确立的依据 2 2 1 乙酰基转化为n 叔丁基羰基的方法 在将孕烯醇酮17 位的乙酰基转化为n 一叔丁基羰基时，通常的方法是 先将乙酰基转化为含有易离去基团的羰基化合物，即酸酸衍生物，比如 羧酸基、酯基或酰卤。在这种转化中，酮羰基在受到亲核试剂进攻时， 其邻位的甲基一般是不能离去的，而卤仿反应或k i n g 反应可通过在酮羰 基邻位的甲基上引入吸电子取代基使其容易离去，进而生成羧酸或酯。 在本实验中，如果采用氯仿反应，孕烯醇酮a 环3 位上有一羟基，若 不保护会发生卤代反应，而要保护不仅会增加合成步骤，还会增加原料 成本。而k in g 反应的产物在氢氧化钠的水或醇溶液中水解得到相应的羧 酸衍生物，在醇钠的醇溶液中醇解就得到相应的烷氧羰基化合物。另一 方面，在以孕烯醇酮为底物的反应中，采用过量的毗啶作溶剂时，a 环3 位的羟基不参与反应。 故本文选择k i n g 反应作为转化孕烯醇酮17 位乙酰基的起始方法，并 采用醇解反应，使其转化为相应的甲氧羰基化合物。之后采用b o d r o u x 反 应引入n 一叔丁基羰基。 2 2 2a 环改造的方法 h e r b e r t 等 3 7 - 3 9 】在研究三甲基环戊酮的合成过程中发现( s c h e m e2 5 ) ， 异佛儿酮经环氧化、重排、碱解以6 3 的收率得到三甲基环戊酮，且反应 条件温和，操作简单。 异佛儿酮 s t h e m e2 5 对比3 一羰基4 一雄甾烯- 17 p - 甲酸甲酯( 4 ) 与异佛儿酮，发现3 羰基4 雄 甾烯17 p 甲酸甲酯的a 环的结构与异佛儿酮相似：羰基a 位为单取代烯 碳，p 位为双取代烯碳。因此，我们设计以3 - 羰基- 4 - 雄甾烯一l7 p 甲酸甲酯 ( 4 ) 为原料经环氧化、三氟化硼参与下缩环重排，碱解生成a 失碳雄甾3 羰基一l6 p 一甲酸甲酯( 5 ) 。 1 3 非那甾胺的合成研究 s c h e m ez 6 b e c k m a n n 重排是引入酰胺基团很重要的一类方法，c h a p m a n 4 0 】等报 道甾体类化合物可以很好的进行b e e k m a n n 重排( s c h e m e2 6 ) ，因此我们 选择以b e e k m a n n 重排在a 环4 位引入n 原子。 a 环1 ，2 位脱氢常用的方法是d d q b s t f a 法、苯亚硒酸酐法，但是这 两种方法毒性大( 苯亚硒酸酐) 或者后处理麻烦( d d q b s t f a 法) ，因此 选择以i b x 完成1 ，2 位脱氢。 1 4 醚溶液做催化剂，室温下反应17 h ，原料消失，主要生成两个化合物。经 分析，一个为化合物( 5 ) ，另一个为化合物( 9 ) 。化合物( 5 ) 的产率为14 7 。 环氧重排机理可能是：酸与氧配位使其活化，a 位h 或者羰基发生迁 移至氧的a 7 碳上，同时q 7 一c o r 断裂( s c h e m e3 1 ) 。 s c h e m e3 1 考察三氟化硼的用量、反应温度、溶剂及催化剂种类对反应的影响， 反应底物为1m m o l 。 1 5 非那甾胺的合成研究 二氯甲烷作溶剂，室温下考察三氟化硼的用量对该反应的影响 表3 1 三氟化硼的用量对环氧缩环重排反应的影响 t a b 3 1e f f e c to ft h ea m o u n to fb f 3o nt h ey i e l do f ( 5 ) 以二氯甲烷作溶剂，1e q b f 3 作催化剂考察三氟化硼的用量对该反应 的影响( t a b 3 2 ) 。 表3 2 温度对环氧缩环重排反应的影响 t a b 3 2e f f e c to ft h er e a c t i o nt e m p e r a t u r eo nt h ey i e l do f ( 5 ) 室温下，le q b f 3 作催化剂考察不同溶剂对该反应的影响( t a b 3 3 ) 。 表3 3 溶剂对环氧缩环重排反应的影响 t a b 3 3e f f e c to ft h es o l v e n to nt h ey i e l do f ( 5 ) s o l v e n tp r o d u c t i o no f ( 5 ) m g y i e l do f ( 5 ) ( 9 ) c h 2 c 1 2 7 72 4 3 7 0 4 e t 2 0 5 3 16 6 7 8 6 p h h6 821 5 71 2 二氯甲烷作溶剂，室温下考察不同催化剂对该反应的影响( t a b 3 4 ) 。 表3 4 催化剂( 1e q ) 对环氧缩环重排反应的影响 t a b 3 4e f f e c to ft h ec a t a l y s t ( 1e q ) o nt h ey i e l do f ( 5 ) c a t a l y s t p r o d u c t i o no f ( 5 ) m g y i e l do f ( 5 ) ( 9 ) b f 3 7 72 4 3 7 0 4 c f 3 c o o ho r t i ( i - - p r - - 0 ) 4 p t s o h 00 9 2 6 1 6 硕l 学位论文 从以上可以看出：尝试的几种酸中，只有三氟化硼可以催化该反应 生成化合物( 5 ) ，质子酸p t s o h 促进反应生成化合物( 9 ) ；c h 2 c 1 2 作溶剂 效果较好；环氧缩环重排的最佳条件：室温下，以二氯甲烷作溶剂，1 0 e q 三氟化硼，反应时间17 h ，产率达到2 4 3 。 3 23 羰基一4 一雄甾烯- 17 1 3 甲酸甲酯经不饱和内酯重排生成 a 失碳雄甾3 羰基16 1 3 甲酸甲酯的研究 化合物( 4 ) 经b a e y e r v i l l i g e r 氧化可得到不饱和内酯( 8 ) ，之后在亲核试 剂作用下重排生成化合物( 5 ) ( s c h e m e3 2 ) 。 笾堕 矿 ( 8 ) s c h e m e3 2 亲核试剂作用下化合物( 8 ) 重排生成化合物( 5 ) 的机理可能是( s c h e m e 3 3 ) ：亲核试剂进攻a 环3 位碳，氧负同时离去得到醛基a 位碳负离子，碳 负离子进攻3 位碳，n u 同时离去，生成五元环的1 ，3 二羰基化合物。之后 碱性条件下醛基离去得到化合物( 5 ) 。 n h 3 由于l7 位酯基的存在，我们最初选择甲醇钠作为亲核试剂，无水甲 醇为溶剂，发现没有化合物( 5 ) 产生，而是几乎定量的生成了化合物 1 7 j f 那甾腰的合成研冗 ( 1o ) ( s c h e m e3 4 ) 。说明c h 3 0 。进攻酯基开环，醛基位碳负离子生成后没 有进攻3 位碳缩环生成五元环的1 ，3 二羰基化合物( 8 ) ，而是直接夺取质子 h ，生成化合物( 1o ) 。为了避免体系中存在质子，以t h f ( 四氢呋喃) 为溶 剂尝试该反应，发现有化合物( 5 ) 生成。 ( 1 0 ) s c h e m e3 4 考察溶剂、甲醇钠的用量、温度、甲醇钠的浓度、以及催化剂对该 反应的影响，反应底物为o 2 m m o l 。 。熬c o o c h 3 + ( 8 ) 室温下， ( t a b 3 5 ) 。 ( 1 0 ) 1e q 甲醇钠( 0 0 5 m ) d e 催化剂，考察不同溶剂对该反应的影响 表3 5 溶剂对不饱和内酯缩环重排反应的影响 t a b 3 5e f f e c to ft h es o l v e n to nt h ey i e l do f ( 5 ) 室温下，以四氢呋喃作溶剂，考察甲醇钠( 0 0 5m ) 的用量该反应的影 响( t a b 3 6 ) 。 1 8 表3 7 温度对不饱和内酯缩环重排反应的影响 t a b 3 7e f f e c to ft h er e a c t i o nt e m p e r a t u r eo nt h ey i e l do f ( 5 ) 室温下，四氢呋喃作溶剂，2 e q 甲醇钠作催化剂，考察甲醇钠的浓度 对该反应的影响( t a b 3 8 ) 。 表3 8 甲醇钠的浓度对不饱和内酯缩环重排反应的影响 t a b 3 8e f f e c to ft h ec o n c e n t r a t i o no fc h 3 0 n ao nt h ey i e l do f ( 5 ) 室温下，四氢呋喃作溶剂，考察不同亲核试剂对该反应的影响 ( t a b 3 9 ) 。 1 9 非那甾胺的合成研究 表3 9 亲核试剂对不饱和内酯缩环重排反应的影响 t a b 3 9e f f e c to ft h en u c l e o p i l i er e a g e n to nt h ey i e l do f ( 5 ) 从以上可以看出，该反应在甲醇中进行完全生成化合物( 10 ) ，在四氢 呋喃中进行可以发生缩环重排生成化合物( 5 ) ；尝试的几种亲核试剂中， 只有甲醇钠可以催化该反应缩环重排成化合物( 5 ) ，且浓度为o 0 2 5 m 时效 果较好；高温不利于化合物( 5 ) 的生成；不饱和内酯缩环重排的最佳反应 条件：四氢呋喃作溶剂，室温下，2 e q 甲醇钠( o 0 2 5 m ) 做催化剂，反应时 间1h ，产率为4 2 5 。 3 3m c p b a 氧化3 羰基4 雄甾烯17 p 甲酸甲酯的研究 在过氧试剂的存在下，酮被氧化生成酯或内酯的反应被称为 b a e y e r v i l l i g e r 氧化反应。b a e y e r - v i l l i g e r 反应的机理包括两个步骤 ( s c h e m e3 5 ) ：首先是过氧酸对底物分子中羰基的亲核进攻，形成四取代 中间体( c r i e g e e 中间体) ；然后，r m 基团发生迁移，中间体重排生成相应 的酯和酸。 r 2 r l! 江气八必 根据b a e y e r v i l l i g e r 反应的机理可知，能够稳定正电荷的基团优先发 生迁移。因此，富电子基团以及大位阻基团优先迁移。烯基的迁移能力 大于亚甲基，3 羰基4 雄甾烯17 1 3 甲酸甲酯( 4 ) 发生b a e y e r v i l l i g e r 反应 时，烯基迁移得到不饱和内酯( 8 ) ，但是烯基同时很容易被过酸氧化成环 氧，因此伍，p 一不饱和酮( 4 ) 不容易发生b a e y e r v i l l i g e r 反应。在c h 2 c 1 2 中以 1 2 e qm c p b a ( 间氯过氧苯甲酸) 为氧化剂，反应时间2 4 h ，得到3 2 6 的 b a e y e r v i l l i g e r 产物( 8 ) ，12 7 的环氧化合物以及未反应的底物( 4 5 0 ) 。 加大m c p b a 的用量至2 2 e q ，产物更复杂，生成的不饱和内酯继续进行双 键的环氧化反应，得到环氧内酯。直到m c p b a 的用量达到4 2 e q 时，底物 为l m m o l ， 表3 10m c p b a 用量对b a e y e r v i l l i g e r 反应的影响 t a b 3 10e f f e c to ft h ea m o u n to fm - c p b a0 nt h ey i e l do f ( 8 ) 可以发现，q ，b 一不饱和酮发生b a e y e r v i l l i g e r 反应时并不总是按照一 般规律进行，并经常伴随其它各类副反应和副产物。从机理第1 步可以看 出，增大酮的亲电性有利于反应的进行，因此我们考虑用酸催化该反应， 抑制其它副反应，得到单一的b a e y e r v i l l i g e r 产物。c a s p i ，e 等1 4 1 - 4 3 】报道 h c l 0 4 催化该类底物发生b a e y e r v i l l i g e r 反应以6 0 的产率得到不饱和内 酯( s c h e m e3 6 ) 。由于h c l 0 4 里含水，使用前是用无水硫酸钠干燥，所以 在重复该反应时发现结果很不稳定，且产物很复杂。