紫杉类药物在 Luminal A 型淋巴结阳性乳腺癌化疗中的作用.doc

“一臂之力”OR“画蛇添足”从CALGB9344、NSABP B-28、GOIM9902试验分析紫杉类药物在Luminal A 型淋巴结阳性乳腺癌化疗中的作用1111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111北京大学人民医院乳腺中心 王南 刘淼 王殊Luminal A型淋巴结阳性乳腺癌辅助化疗应用的争议乳腺癌辅助化疗经过几十年的发展，在形式和内容上都取得长足的进步。70年代CMF方案的出现标志着早期乳腺癌辅助化疗循证医学的开端；80年代，蒽环类药物将早期乳腺癌辅助化疗的治疗效果进一步提高，NSABP B-15研究结果发现乳腺癌术后行4周期AC方案辅助化疗与6周期CMF方案辅助化疗疗效相同；90年代紫杉类药物的问世是乳腺癌治疗药物的又一个里程碑，但对于可手术淋巴结阳性乳腺癌在常规含蒽环类药物的方案基础上加用紫杉类药物是否能够进一步提高化疗的疗效呢？上世纪九十年代开展的两项大型前瞻性的临床试验CALGB9344和NSABP B-28试验对这一问题给出了肯定的答案。上述两项临床试验入组人数均在3000人以上，且均为淋巴结阳性患者，结果证实紫杉醇类药物的增加能够使此类患者在无病生存期（DFS）和总生存期（OS）上获益。但紧跟这两项试验之后进行的GOIM9902试验，虽然试验设计类似，但却得出了阴性结果。21世纪蛋白质组学和基因技术的发展使得人们对乳腺癌的认识达到了分子水平，乳腺癌分子分型的提出使乳腺癌的治疗更加注重个体化、精准化，以期能够在给予患者最有效治疗的同时避免过度治疗所造成的不必要的损害。大量临床研究证实在已知的乳腺癌分子亚型中，腔上皮A型（Luminal A型）乳腺癌患者人群比例最高、预后最好。2016年最新NCCN指南指出针对激素受体阳性、HER-2阴性的淋巴结阳性乳腺癌患者，全身辅助治疗需考虑辅助化疗加内分泌治疗。在化疗方案的选择上，仍是以蒽环序贯紫杉的方案最为推荐。但是针对Luminal A型淋巴结阳性乳腺癌患者的化疗在蒽环类药物的基础上加用紫杉类药物到底是助“一臂之力”，进一步降低乳腺癌的复发率和死亡率；还是反倒“画蛇添足”，给患者带来更大的经济负担和毒副反应，就目前已有的循证医学证据，还没有哪项临床试验能够给出肯定的答案，因而我们还需从已有的临床试验入手，通过更深层的解读和对比分析，来探讨紫杉类药物在Luminal A型淋巴结阳性乳腺癌患者术后化疗中的作用。CALGB9344试验CALGB9344试验采用32析因设计，观察乳腺癌标准辅助化疗中增加多柔比星的剂量或AC方案后序贯紫杉醇是否能延长无复发和总生存时间，从1994年至1999年，共计有3121例淋巴结阳性乳腺癌患者随机分配到不同剂量多柔比星（60mg/m2、75mg/m2、90mg/m2）+环磷酰胺（600mg/m2）的三个治疗组，4个周期后，再随机分配是继续接受175mg/m2剂量的4周期紫杉醇治疗，还是结束化疗。94%的受体阳性患者化疗结束后继续接受每天20mg的他莫昔芬治疗直至5年。入组患者中50岁以下的占60%，肿瘤直径2cm 的占35%，淋巴结13个阳性的占46%，10个阳性的占12%。主要研究终点是无病生存期（DFS），次要研究终点是总生存期（OS）和毒副反应。2003年研究者在临床肿瘤学杂志上首次发表中位随访时间69个月的结果。虽然多柔比星剂量的增加并不能显著提高患者的无病生存期（DFS）和总生存期（OS），但是AC序贯紫杉组较单纯AC治疗组在无病生存期（DFS）（P=0.0023）和总生存期（OS）（P=0.0064）上都有显著提高。而根据激素受体状态所进行的非计划亚组复发风险分析显示，增加紫杉醇在激素受体阴性一组显示出更明显的获益，但这种差别并不具有统计学意义在之后的10年随访结果分析中，该研究小组从原CALGB9344试验的3121名患者中随机挑选出1322例，进一步根据其HER2和ER受体状态进行预后分析，结果显示HER2阴性ER阳性组患者中，序贯紫杉醇组与无紫杉醇组的无病生存期（DFS）没有明显统计学差异，而对于HER2阳性的所有患者及HER2阴性ER阴性的患者加用紫杉醇后，其无病生存期（DFS）有显著性提高。NSABP B-28试验 NSABP B-28试验从1995年到1998年，共入组了3060例淋巴结阳性乳腺癌患者，将其随机分为两组，分别接受多柔比星60mg/m联合环磷酰胺600mg/m四个周期和多柔比星联合环磷酰胺四个周期序贯紫杉醇225mg/m四个周期治疗。其中约85% 的患者接受了从化疗第一天就开始的每天20mg为期5年的他莫昔芬治疗。入组患者中50岁以上的占50%，肿瘤直径2cm 的占59%，淋巴结13个阳性的占70%；10个阳性的仅占4%。该研究的主要研究终点为无病生存期（DFS）和总生存期（OS）。在中位随访64个月时，结果显示ACPTX组5年无病生存期（DFS）同AC组相比，绝对值提高4%，P=0 .006，有统计学差异。两组的5年总生存期（OS）都为852 ，P=0.46，没有统计学差异。在2003年发表的CALGB9344结果基础上,该试验也进行了针对不同激素受体状态下是否序贯使用紫杉醇对无病生存期（DFS）和总生存期（OS）有影响的亚组分析，结果显示加用紫杉醇在DFS和OS 方面的获益与患者的激素受体状态无关（P值分别为0.30和0.82）。GOIM9902试验GOIM9902试验是一个多中心的III期随机临床试验，该试验从1999年到2005年间共入组了750例淋巴结阳性乳腺癌患者，随机将其分为两组，分别接受表柔比星120 mg/m2加环磷酰胺600 mg/m2四个周期（EC）和多西他赛100mg/m2 四个周期序贯表柔比星加环磷酰胺四个周期（DEC）方案治疗。激素受体阳性患者化疗后开始接受每天20mg为期5年的他莫昔芬治疗。入组患者中50岁以上的占50%，肿瘤直径2cm 的占40%左右，淋巴结13个阳性的占94%，10个阳性的仅占1.3%，接受内分泌治疗的激素受体阳性的患者占69%。该研究主要研究终点为5年无病生存期（DFS），次要研究终点为5年总生存期（OS）和安全性。在中位随访64个月时，结果显示两组的无病生存期（DFS）和总生存期（OS）都没有统计学差异，3-4级的毒副反应率在DEC组更高。在亚组分析中，雌激素受体阳性、HER-2阴性的亚组，两种治疗方案的无病生存期（DFS）和总生存期（OS）均无统计学差异，但在雌激素受体阴性组加用多西他赛无病生存期（DFS）有提高的趋势,但无统计学差异。讨论上述三项临床试验的研究目的都是想观察对于淋巴结阳性乳腺癌在蒽环类药物化疗基础之上加用紫杉类药物是否能够进一步获益。虽然三个试验入组人群中雌激素（ER）受体阳性人群的比例都在60%左右，但是由于试验进行较早，目前用于乳腺癌分子分型的几项分子生物学指标包括Her-2和Ki-67这三项试验对没有准确、完整的资料，因而该三项试验的结果都不能够想当然的用于Luminal A型乳腺癌患者。针对淋巴结阳性乳腺癌患者化疗加与不加紫杉类药物这个命题，CALGB9344和NSABP B-28得出的是阳性结果，而GOIM9902试验得出的是阴性结果。分析原因需要将这三项临床试验横向比较。首先我们发现前两项研究的试验样本量均在3000例以上，而GOIM9902试验相对来说样本量较小，为750例。NSABP B-28和GOIM9902试验的中位随访时间均为64个月 ，CALGB9344随访时间最长，长达10年。样本量大，随访时间长，更容易观察到相关事件的发生，自然也就更容易获得阳性的试验结果。其次，从样本构成比上我们发现，CALGB9344试验中阳性淋巴结10个及以上患者的比例为12%，NSABP B-28为4%，而GOIM9902仅为1.3%，也就是说，GOIM9902试验中的患者本身预后就要好于前两项试验，因而在64个月的随访时间内没有出现预设的事件数也是正常的。但事件数过少肯定会影响试验结果的可信度。再次，GOIM9902试验中表阿霉素所采用的剂量是高剂量，这可能会在一定程度上稀释紫杉类药物的作用，而NSABP B-28中紫杉醇所采用的剂量为高剂量，这在一定程度上可能会增加紫杉治疗组的治疗效果。综上分析，这三项临床试验虽然试验设计相似，但结果不同也是存在必然的原因的。在根据循证学证据来指导我们的临床实践时，我们主要考虑的肯定是循证学证据的级别，经过我们上述的比较，目前的指南对于淋巴结阳性乳腺癌推荐蒽环序贯紫杉方案的原因也就不言而喻了。这三个临床试验的入组人群中究竟有多少比例符合今天我们所说的Luminal A型，是不可能准确获得的，但这三个临床试验都对激素受体表达与紫杉类药物的交互作用进行了亚组分析。 CALGB9344试验对激素受体阳性、Her-2阴性亚组人群10的随访分析提示紫杉醇的使用无法使该组人群在DFS上获益，但对于HER2阳性的所有患者及HER2阴性ER阴性的患者却能使其DFS显著性提高。NSABP B-28试验对激素受体状态与紫杉醇的作用效果所进行的亚组分析显示二者之间没有关系，但激素受体阴性的患者较阳性患者有从紫杉醇治疗中获益的趋势。亚组分析的结果由于在试验入组时没有提前预先预设相应亚组，实际上相当于一种回顾性分析，因而从循证学角度来讲只能作为参考，不能作为依据。GOIM9902试验是这三个临床试验中唯一针对激素受体状态进行预先分层的，结果显示无论对于整体入组人群还是不同激素受体状态的人群，多烯紫杉醇在DFS和OS都没有显示出优势。该试验得到阴性结果的主要原因我们在前面已经分析过了，但该阴性结果给了我们一个很好的提示，那就是对于本身就比较低危的患者，其预后相对较好，紫杉类药物的增加可能就是一种过度治疗。对于淋巴结阴性的Luminal A型乳腺癌是否需要化疗，去年10月公布的TAILORx试验证实21