第五章 生物的遗传和变异____.ppt

第五章生物的遗传,本章内容,遗传学基本定律基因是一段DNA序列DNA的半保留复制DNA作为遗传物质的功能基因的表达与调控人类基因组计划基因工程的操作和应用,一、遗传学基本定律,孟德尔（Mendel,18221884），奥地利修道士，现代遗传学的奠基人。从1856年起开始豌豆试验。,孟德尔的基本方法是杂交。他挑选了七对性状。花色、花着生位置、株高、果荚形状、果荚颜色、籽粒颜色、籽粒形状。经过近10年的潜心研究，孟德尔发表了他的研究报告植物杂交实验。其内容可概括两个定律。,为什么选择豌豆？,豌豆是严格的自花受粉植物，市场出售的种子都是纯种。当时已有一些不同品系的豌豆种子，由不同品系种子培育出的植株具有明显易于比较的性状差别。豌豆的花比较大，便于人工除去原有的雄蕊，并利用另一植株的花粉做人工异花授粉，进行杂交实验。每次杂交后，产生的后代完全可育，可以追踪观察特定性状在杂交后代的分离情况，总结出遗传规律。,1、孟德尔第一定律分离律,用一对性状杂交，子一代全为显性性状。子一代之间自交，子二代为：显性性状：隐性性状3：1对子二代显隐性的分离比孟得尔提出了一种模式予以解释：独立分配定律。,孟德尔提出的四个假设,生物体存在决定遗传性状的不同形式的基因。一个生物个体中每一遗传性状都对应着两个基因，分别来自两个亲本，称为等位基因。精子和卵子（配子）只带有决定性状的一个等位基因。配子在形成中，两个等位基因发生分离。两个不同形式的等位基因，当一个可以完全表达，另一个在生物体上不表现出明显的效应时，分别称为显性等位基因和隐性等位基因。,孟德尔分离律,成对的等位基因在配子形成时彼此分离，每个雌配子或雄配子只获得一个等位基因。配子受精时重新结合形成等位基因对。,2、孟德尔第二定律自由组合律,用两对性状杂交，子一代全为显性性状，子一代之间杂交，子二代出现四种性状，其数量比例为9：3：3：1。在配子形成时，一对遗传因子的分离独立于另一对遗传因子。或者说，非等位基因之间的重组是随机的。,孟德尔自由组合律,在配子形成时，每对等位基因都是自由分离的。非等位基因之间的重组是随机的。一种特性的遗传对别的特性的遗传没有影响。,个体的基因型是可以预测和检测的。基因型、表型测交是一种对未知基因型个体进行遗传分析的方法。,测交基因型分析,孟德尔定律的延伸,不完全显性复等位基因多基因遗传基因多效性环境的作用,基因在染色体上,显微镜技术与染色技术的发展，使人们注意到，细胞分裂时，尤其是减数分裂中，染色体的行为和孟德尔提出的等位基因的分离规律相当一致。所以，确定基因在细胞核中，在染色体上。,遗传的染色体学说,遗传因子及其独立分离与自由组合特性与染色体的行为特性有平行性。染色体和基因成对存在；形成配子时每对染色体每对基因分离；在配子中，只有每对染色体一个染色单体，也只有每对等位基因中一个基因。,同源染色体和等位基因,同源染色体分别带着控制同一性状的两个等位基因。等位基因可以是纯合的，也可以是杂合的。纯合等位基因的两个基因完全相同；杂和等位基因的两个基因则不同。,3.遗传学第三定律连锁和互换定律,20世纪初，美国著名的实验胚胎学家摩尔根(Morgan)及其同事通过果蝇的杂交试验发现。同一染色体上的基因连在一起一同遗传的现象，叫连锁（linkage）。两个同源染色体上基因的相互交换的现象，叫互换（crossingover）。,遗传学第三定律连锁和互换定律,结论1：Lg连锁（灰色与短翅连在一起）；lG连锁（黑色与长翅连在一起）。结论2：在配子形成过程中，基因可以发生重组。该实验中，重组的频率是。,17%,基因的连锁和交换,基因重组服从这样的规则：两个基因在染色体离得越远，重组频率越高；两个基因在染色体上离得越近，重组频率越低。根据连锁图谱可以绘制出遗传图谱。,伴性遗传试验,野生果蝇眼睛为红色。偶然发现一只雄性白眼（突变）。P:红眼（雌）白眼（雄）F1:全部红眼（自交）F2:红眼:白眼（3:1）雌：全红；雄：红眼/白眼（1/1）结论：控制眼色的基因位于染色体X上，红眼基因是显性的，白眼基因是隐性的，而在染色体Y上没有等位的基因。（雌：XX雄：XY）,性别的决定,性染色体决定性别单倍体决定性别环境决定性别基因决定性别,性染色体决定性别,XY型：人类，哺乳动物，果蝇等；雄性有两个异型性染色体。雌性：XX；雄性：XY。ZW型：鸟类，蝴蝶等；雌性有两个异型性染色体。雌性：ZW；雄性：ZZ。XO型：蝗虫等；雄性比雌性少一条性染色体。雌性：16XX；雄性：16X。,人类的一些单基因遗传病,常染色体显性基因遗传病,患者一般携带一个致病基因；子代的患病概率为1:1；传代过程中与性别无关，男女患病率一致。,常染色体隐性基因遗传病,患者的一对等位基因都是致病基因；若患者双亲健康，则均为携带者杂合子；患者的兄弟姐妹中的患病概率为1:3；患病概率和传代过程与性别无关，男女患病率一致。,性染色体上基因的遗传,伴性遗传：决定性状的基因位于性染色体上。连锁的遗传连锁的显性遗传连锁的隐性遗传Y连锁的遗传(限雄遗传),X连锁的隐性遗传色盲,控制某形状的基因位于染色体X上，且为隐性。女性在纯合下表现症状XaXa；男性在XaY时表现症状；病症的人大都是男性；男性患者的子女都正常，但是其外孙可能发病。,多基因遗传病,有的病受几对基因控制，这类遗传病发病与否，不但取决遗传，也在很大程度上受环境影响。相当一部分常见病或多发病，如：糖尿病、高血压、神经分裂症、支气管哮喘等，都属多基因遗传病。因为有环境因素的影响，包括：饮食、妊娠、创伤、情绪等，于是，遗传的影响程度不一，被称为“遗传易感性”。,人类一些性状与疾病的遗传率,二、基因是一段DNA序列,1928年英国，Griffith的肺炎双球菌转化实验。,结果说明：加热杀死的S型肺炎球菌中一定有某种特殊的生物分子或遗传物质，可以使无害的R型肺炎球菌转化为有害的S型肺炎球菌。这种生物分子或遗传物质是什么呢？纽约洛克非勒研究所Avery从加热杀死的S型肺炎球菌将蛋白质、核酸、多糖、脂类分离出来，分别加入到无害的R型肺炎球菌中。结果发现，惟独只有核酸可以使无害的R型肺炎球菌转化为有害的S型肺炎球菌。1944年结论：DNA是生命的遗传物质,更有说服力的噬菌体实验,1952年，Hershey和Chase病毒（噬菌体）放射性同位素35S标记病毒的蛋白质外壳，32P标记病毒的DNA内核，感染细菌。新复制的病毒，检测到了32P标记的DNA，没有检测到35S标记的蛋白质。结论：DNA在病毒和其它生物体复制或繁殖中起到关键作用。,证实半保留复制的实验,1958，Meselson和Stahl大肠杆菌15NH4Cl为唯一氮源的培养液中生长若干代；被15N标记的大肠杆菌转入14NH4Cl为唯一氮源的培养液；完成第一代和第二代繁殖时，分离DNA进行密度梯度离心；被15N标记的亲代双链DNA（记作15N/15N）密度大，在下部；14N/14N密度小，在上部；15N/14N在中间。DNA的复制是以亲代的一条DNA为模板，按照碱基互补的原则，合成另一条具有互补碱基的新链。因此，细胞中DNA的复制被称为半保留复制。,三、DNA的半保留复制,DNA的半保留复制,DNA的复制发生在细胞周期的S期，在解旋酶的作用下，首先双螺旋的DNA可以同时在许多DNA复制的起始位点局部解螺旋并拆开为两条单链，如此在一条双链上可形成许多“复制泡”，解链的叉口处称为“复制叉”。,DNA复制的特点,半保留复制DNA的两条单链分别作为模板复制与之互补的单链；DNA的复制具有极性，只能从53；DNA的两条单链非对称性复制：3链为连续复制，5链为间断复制；DNA的复制必需先在复制起始点合成一段引物。,四、DNA作为遗传物质的功能,贮藏遗传信息的功能；传递遗传信息的功能；表达遗传信息的功能。由此，克里克提出中心法则，确定遗传信息由DNA通过RNA流向蛋白质的普遍规律。,中心法则,DNADNARNA蛋白质,遗传信息储存在核酸中；遗传信息由核酸流向蛋白质。,1、基因的转录,发生在细胞核中，以DNA分子为模板，按照碱基互补的原则，合成一条单链的RNA即mRNA，DNA分子携带的遗传信息被转移到RNA分子中。其过程与DNA的复制基本相同。,从DNA到蛋白质,由DNA控制的蛋白质合成涉及两个基本过程：第一步，DNA的遗传信息转录到mRNA中，发生在细胞核中；第二步，将mRNA的信息翻译成蛋白质的氨基酸序列，在细胞质中进行。原核生物中遗传信息的转录和翻译则简单一些。,真核生物细胞成熟mRNA的形成过程,内含子：不能编码蛋白质的核苷酸片段；外显子：编码蛋白质的核苷酸片段；转录后新合成的mRNA是未成熟的mRNA，需要在特定部位剪接，最后形成较短的有功能的RNA。原核生物中，DNA链上不存在内含子。,2、蛋白质的合成,细胞中蛋白质的合成是一个严格按照mRNA上密码子的信息指导氨基酸单体合成为多肽链的过程，这一过程称为mRNA的翻译。mRNA的翻译需要有mRNA、tRNA、核糖体、多种氨基酸和多种酶等的共同参与。翻译过程(即多肽链的合成)包括起始、多肽链延长和翻译终止3个基本阶段。,翻译过程,翻译过程中，由于每一个氨基酸是严格按照mRNA模板的密码序列被逐个合成到肽链上，因此，mRNA上的遗传信息被准确地翻译成特定的氨基酸序列。,原核生物中，DNA链上不存在内含子。细胞质中，翻译是一个快速过程，一段mRNA可以相继与多个核糖体相结合，同时连续进行多条同一种新肽链的合成。遗传信息流由DNARNA蛋白质流动。某些情况下，有RNA的自我复制或反转录。,3、遗传密码的破译,1966年，Nirenberg和Khorana确认全部遗传密码字典：总共64个密码子；61个负责20种氨基酸翻译；3个无义密码子。为此成果，两人获得1968年诺贝尔生理学或医学奖。,遗传密码字典的特征,通用：所有生物采用同一套密码字典。简并：数个密码子编码同一个氨基酸。摇摆：密码子的第3个碱基可选择不同碱基配对。偏爱：摇摆密码子的使用频率不同。偏离：在不同场合同一密码子含义不同。扩展：现已发现第21、第22个氨基酸的密码。,五、基因表达和调控,“gene”一词的出现：1905年，Johson首创“gene”一词，用以表示可在后代重复出现的遗传因子。基因的定义：经典遗传学：决定表型性状的独立的遗传单位。分子遗传学：组成一个完整转录单元的DNA顺序。,基因的结构,基因的上游区含有控制基因表达调控的顺序,通常将这些顺序称之为反式因子。基因的转录区包含：外显子：在转录加工后输出细胞核的顺序，即编码mRNA的顺序。内含子：在转录加工后被切除的顺序，非编码顺序。mRNA的顺序组成：5非翻译区：可调控翻译起始。3非翻译区：可调控翻译终止。多肽链编码区(密码子组成区，或称开放读框，openreadingframe,ORF)。,转录时以负链(-)或无义链为模板，按碱基配对法则合成与编码链或正链(+)顺序相同的RNA。,2、基因突变,细胞中核酸序列的改变通过基因表达有可能导致生物遗传特征的变化。这种核酸序列的变化称为基因突变(mutation)。基因突变可以是DNA序列中单个核苷酸或碱基发生改变，也可以是一段核酸序列的改变。DNA序列中涉及单个核苷酸或碱基的变化称为点突变。在一个基因内发生的点突变通常有两种情况：一是一种碱基或核苷酸被另一种碱基或核苷酸所替换；二是一个碱基的插入和缺失。,点突变替换,一种碱基被另一种替换。,同义突变：不改变相应的氨基酸序列（密码子的简并性）；错义突变：改变了氨基酸序列。,错义突变的例子镰状细胞贫血症,编码血红蛋白肽链上一个决定谷氨酸的密码子GAA变成了GUA，使得肽链上的谷氨酸变成了缬氨酸，引起了血红蛋白的结构和功能发生了根本的改变。,点突变插入或缺失,造成翻译过程中其下游的三联密码子都被错读，产生完全错误的肽链或肽链合成提前终止。移码突变,加长或缩短蛋白链的突变,三或三的整数倍核苷酸的插入或缺失，仅仅添加或去除一些密码子或者间隔开原来相邻密码子，不影响阅读框。神经退行性疾病亨廷顿氏病，串联重复序列5-CAG-3的不正常扩增。正常人中有1035个拷贝，病人中36120个拷贝。,基因突变的原因,自发突变DNA复制错误造成碱基的替换、插入或缺失等自发突变；DNA聚合酶的错误：E.coli中的错误率10-7；碱基的酮式和烯醇式互变异构；DNA损伤或突变的修复机制。E.coli基因组复制的总体错误率为10-10到10-11，相当于每拷贝1000次出现一次未校正的复制错误。DNA修复缺陷导致人类的疾病：着色性干皮症。,基因突变的原因,诱发突变外界因素如某些化学物质诱变剂、电离辐射等也可能诱导基因突变的发生。紫外线和其它电离辐射：白血病和皮肤癌；芳香烃类：皮肤癌；黄曲霉素：肝癌；亚硝胺：肝癌、食道癌、鼻咽癌；吸烟：肺癌。,基因突变的积极意义,利用基因突变进行生物育种：如：传统抗生素高产菌种的诱变筛选，可采用紫外线、Co60照射、NTG处理等。,染色体的畸变,染色体数目的变异：整倍体变异：多倍体、单倍体；非整倍体变异：三体、缺体；染色体结构的变异：缺失（deletion）重复（duplication）易位（translocation）倒位（invertion）,3、原核生物基因的表达和调控,DNA转录和RNA翻译，即遗传信息从基因流向RNA又流向蛋白质的过程总称为基因表达。在高度复杂的生物细胞及其多种多样的代谢过程中，基因的表达是高度有序的。基因表达可以在不同的水平上进行调控，影响和控制转录和翻译等都属于基因表达的调控。如：控制基因转录的开启、关闭；翻译速率的调节；基因表达产物（蛋白质）的活性的控制。,大肠杆菌对乳糖的利用乳糖操纵子学说,法国科学家Monod和Jacob发现，大肠杆菌在不含乳糖的葡萄糖培养基中不会分泌-半乳糖苷酶（参与乳糖降解代谢的主要酶）；相反，含有乳糖时，会合成-半乳糖苷酶，使乳糖水解。经过一系列的实验后，他们又发现，大肠杆菌在没有乳糖的环境中不产生编码-半乳糖苷酶的mRNA。1961年，他们提出了一种模型即乳糖操纵子学说。,乳糖操纵子学说,操纵子（operon）：由启动子、操纵基因和结构基因共同构成的基因簇单位，称为原核生物的操纵子。启动子：RNA聚合酶结合的位点；操纵基因：转录的开关，决定RNA聚合酶能否转录；结构基因：编码-半乳糖苷酶（Z）、透性酶（Y）和硫半乳糖苷乙酰转移酶（A）的基因；调节基因：在操纵子上游，其表达产物为阻遏蛋白；乳糖+阻遏蛋白，改变阻遏蛋白的形状。,4、真核生物基因的表达和调控,原核生物操纵子，真核生物？真核生物基因表达与调控的复杂性：真核生物具有由核膜包被的细胞核，其基因的转录发生在细胞核中，而翻译则发生在细胞质中。真核生物基因数目比原核生物多，大多数基因除了有不起表达作用的内含子，另外还有更多调节基因表达的非编码序列，真核生物所转录的前体mRNA必须经过加工成熟后才进入表达阶段。真核生物染色质由DNA与5种组蛋白结合组成，它们折叠和缠绕形成核小体，核小体及染色质进一步折叠缠绕形成超级结构状态的细胞分裂中期染色体。染色质的结构对基因的表达起总体控制作用。,真核生物基因表达的调控可发生在不同水平上,染色质水平的调控X染色体部分失活；转录水平的控制；前体mRNA的加工；mRNA跨核膜的运输调控；细胞质中mRNA的稳定性；mRNA的选择性翻译；蛋白质产物的活化和后加工。,5、基因与人类疾病,精妙的基因表达和调控机制，保证了细胞中DNA的复制、转录、翻译和各种代谢反应的高效和有序性，从而保证了生命的健康。由于环境因素，或遗传因素，或环境与遗传因素的相互作用等，都可能导致基因突变的发生，也可能导致基因表达调控的失常。其结果便造成了某些与基因相关的人类疾病的发生。从分子水平来解释某些与基因表达相关的人类重大疾病为基因诊断和治疗提供了依据。,癌症,癌症和心血管疾病成为威胁人类健康的两大恶魔。癌是细胞生长与分裂失控引起的疾病，其根源是体细胞中调节细胞生长与分裂的基因异常表达。癌症的发生是环境和遗传因素共同决定的。肿瘤发生的家族聚集现象；种族间的差异；遗传易感性。,癌症发生的机理,癌细胞的最大特点是细胞的分裂失去控制，导致无规律的增生。这一过程在本质上是控制细胞分裂的基因发生了突变。癌变通常发生在必需不断更新的组织细胞，由于频繁复制可积累突变。这些必需不断更新的组织细胞由于接触和受到许多物理化学因素的影响，易受损伤和发生遗传变异。癌症发生相关的基因可分为两大类：致癌基因（oncogenes），它们能促进细胞的生长和增殖；肿瘤抑制基因（tumor-suppresorgene）或抑癌基因，它们能调节细胞的生长和分化而抑制肿瘤的发生。,六、人类基因组计划,1988年，美国国家卫生院和能源部：当时为止在生命科学领域最宏大的研究计划人类基因组计划。主要内容是完成人体23对染色体的全部基因的遗传作图和物理作图，完成23对染色体上30亿个碱基的序列测定。以美国为主、包括英国、法国、日本和中国多国科学家参加的国际合作计划。,背景：基因组,基因组（genome）是一个细胞内基因的总和，它分为核基因组、线粒体基因组与叶绿体基因组。基因组内包括编码序列与非编码序列。人类基因组就是人体中（人细胞中）全部DNA。,1、概况,人类基因组计划主要应用了4方面相互配合与补充的研究方法和技术：用RFLP等标记出包含大约1Mb的超大片段进行定位作图；用RFLP把超大片段分割成10多个包含100kb的大片段，作出它们的物理图；用酵母人工染色体(YACs）或其他载体构建包含其中小片段的一系列重叠的克隆，约0.51.0Mb；对小片段逐个进行测序，进而实现对整个染色体的测序和作图。,人类基因组计划进展,1992年，酵母3号染色体DNA的全部315,357个碱基序列的测定，这是人类完成的第一条真核生物染色体DNA的全序列。1995年，科学家们获得了人类第3、第16和第22号染色体的高密度物理图。1996年，科学家们完成酵母其他15条染色体的碱基序列测定。1997年，大肠杆菌基因组序列测定宣告完成。1999年12月1日，科学家们宣布，人类第22号染色体，含3.34107个碱基序列的测定已经全部完成，这是人类完成的第一条人类自身染色体的全序列测定。2000年6月26日，人类基因组工作框架图完成，标志着功能基因组时代的到来。2003年4月14日，宣布人类基因组计划任务全部完成。未来：健康领域、基础科学研究领域,中国在计划中的角色,1999.9.，在国际第五次人类基因组测序战略会议上，中国正式承担1%的测序任务。3号染色体上3107b；估计有7501100个基因；有中国特色，与鼻炎癌、肺癌、卵巢癌有关的基因。,2、人类基因组作图,遗传学图（geneticmap）选择遗传标记以cM（摩尔根重组单位）为图距单位。人的基因组巳有7,000多个信息丰富的遗传标记，分辨率巳达0.7cM（1cM=1,000Kb）。,人类基因组作图,物理学图（physicalmap）以碱基对数为图距单位，由已知序列作为基因的物理图标，现分辨率巳达到200Kb以内。主要有以下几种：细胞遗传学图；限制图；STS图。基因组测序：具体分析测定人类24条染色体的全部基因组的碱基序列。两种传统的DNA测序方法：Sanger双脱氧链终止法Maxam-Gilbert化学修饰法,3、模式生物和病源物全基因组测定,完成的基因组：676。其中：古细菌：48细菌：552真核生物：76,4、后基因组计划,基因克隆计划：克隆和鉴定人的3万个基因。基因组多样性计划：群体多样化的研究；代表基因组到个体基因组的研究；cDNA计划：目标是建立不同组织、不同基因在不同时期的表达“目录”，即个体基因表达的时空图。蛋白组计划：HGP的基因序列可以马上转化为信息的和物质的蛋白质一级结构。仿照HGP从单一的蛋白质转向大规模的种类、结构和功能的研究。细胞计划：从分子水平到细胞水平的研究。,5、人类基因组计划带来的深远影响,推动医学和生物技术的飞跃发展巨大的商机和利润对社会伦理的冲击,(1)推动医学和生物技术的飞跃发展,新