支气管哮喘的炎性机制及吸入治疗PPT课件.ppt

支气管哮喘的炎性机制及吸入治疗,1,定义：支气管哮喘是由嗜酸性粒细胞、肥大细胞和T淋巴细胞等多种炎性细胞参与的气道慢性炎症。这种炎症使易感者对各种激发因子具有气道高反应性,并可引起气道缩窄，表现为反复发作性的喘息、呼吸困难、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间和（或）清晨发作、加剧，常常出现广泛多变的可逆性气流受限，多数患者可自行缓解或经治疗缓解。,2,过去认为支气管哮喘是一种型变态反应性疾病，由抗原通过IgE机制作用于肥大细胞，并释放出多种介质引起支气管平滑肌收缩。传统的治疗方法是首先采用支气管扩张剂，然后试用所谓的“抗过敏剂”，最后才用糖皮质激素。这样的程序现在已不正确。,3,目前认为以上观点不正确，至少不全面。现在认为支气管哮喘是一种慢性非特异性气道炎症。这种炎症有别于细菌或病毒引起的炎症，而类似于风湿性疾病的炎症。不论何种类型的哮喘不论哮喘严重程度如何不论处于何种临床状态气道的基本病理改变炎症都是存在的，只是程度轻重不同而已。,4,哮喘炎症的基本病理改变,程度不一的炎性细胞浸润；气道黏膜下水肿，分泌物增多；微血管通透性增加；支气管平滑肌痉挛、收缩；纤毛上皮脱落，基底膜暴露，杯状细胞增生；这些病理改变是通过炎性细胞释放的炎性介质来介导的。,5,炎性细胞嗜酸粒细胞,哮喘的特征性改变之一为气道内嗜酸粒细胞浸润。嗜酸粒细胞可释放白三烯（LTs）、血小板活化因子（PAF）等多种炎性介质，并可释放主要碱性蛋白而对气道上皮产生损害作用，在气道高反应性的形成中起着举足轻重的作用。,6,炎性细胞肥大细胞,肥大细胞为释放炎性介质的主要细胞，在抗原致敏及运动、冷空气、烟雾等物理因素刺激下活化并释放炎性介质。参与哮喘的速发与迟发相反应。释放的炎性介质有：组胺、嗜酸粒细胞趋化因子（ECF）、中性粒细胞趋化因子（NCF）、5-羟色胺、LTs、PAF、血栓素A2（TXA2）、前列腺素（PGs）等。,7,炎性细胞T淋巴细胞,T淋巴细胞释放的各种淋巴因子（GM-CSF、IL-5、IL-8、IL-10、IL-12、IL-3等）在多个环节发生作用，促进气道炎症的形成，参与气道高反应性的形成。,8,炎性细胞中性粒细胞,中性粒细胞与气道高反应性有关。可产生并释放包括LTB4、PGs、PAF等在内的多种炎性介质,9,炎性细胞上皮细胞,气道高反应性与上皮细胞损害有关。上皮细胞减少可使气道收缩反应明显增强，其本身也可释放如LTB4、,10,炎性细胞肺泡巨噬细胞,巨噬细胞与过敏性炎症反应密切相关。在相应刺激下可释放多种炎性介质，如TXA2、PGs、PAF、LTB4等。参与速发相哮喘反应（IAR）。其释放的趋化因子（PAF、LTB4）启动并维持迟发相哮喘反应（LAR）,11,炎性介质对气道的作用,支气管痉挛：PAF、LTs、TXA2、组胺、PGF2、缓激肽等均可作用与气道平滑肌引起收缩。黏液分泌和黏膜水肿：LTs、PGs、组胺等可刺激杯状细胞增生，刺激交感神经引起黏液分泌增多，使毛细血管通透性增加产生黏膜水肿。细胞浸润：炎性趋化作用。上皮脱落和基底膜肥厚。气道高反应性：PAF的作用最其强，TXA2、PGs也可引起。,12,炎性机制,气道炎症的原因过敏原、非特异性刺激物、病毒感染、职业性、过敏性因素等。作用于炎性细胞嗜酸性粒细胞、肥大细胞和T淋巴细胞等。使其释放各种炎性介质LTs、PGs、PAF、TXA2、组胺、各种趋化因子。引起气道的炎症细胞浸润、平滑肌收缩、渗出增加、上皮损伤等。哮喘发作。,13,治疗目标,控制哮喘症状至最轻，乃至无任何症状，包括夜间无症状。使哮喘发作次数减至最少，甚至不发作。2激动剂用量减至最少，乃至不用。所用药物副作用最小，乃至没有。活动不受任何限制，与正常人一样工作、生活、学习。,14,药物治疗（1）糖皮质激素,糖皮质激素是目前治疗哮喘最有效的药物，对多种炎性细胞起作用而抑制哮喘发病的多个环节。主要作用机制包括干扰花生四烯酸代谢如白三烯及前列腺素合成；减少微血管渗漏；抑制细胞因子生成；抑制炎症细胞迁移和活化；增加气道平滑肌对2激动剂反应性等。,15,药物治疗（1）糖皮质激素吸入,吸入激素有较强的呼吸道局部抗炎作用，连续、规则吸入一周后方能奏效，因此在哮喘急性发作时应与2激动剂吸入或茶碱类合用，先吸入2激动剂，510分钟后再吸入糖皮质激素。中度以上哮喘需要长期吸入糖皮质激素治疗。已长期口服激素的患者，吸入治疗可减少所需口服的剂量，甚至代替口服治疗。,16,药物治疗（1）糖皮质激素口服,急性发作病情较重的患者应早期口服糖皮质激素，以防病情恶化。一般用强地松。也可用于糖皮质激素吸入治疗无效的患者，可采用大剂量、短疗程，病情控制后及时减量、停药。对持续口服糖皮质激素应慎重，只有在其他方法无效，且已证实口服糖皮质激素确能减轻严重发作次数的情况下方可考虑。强地松的维持剂量最好10mg/d。,17,药物治疗（1）糖皮质激素静脉,严重哮喘发作时应及早通过静脉给予琥珀酸氢化可的松和（或）甲基强地松龙，但注射46小时侯后才能起效，因此应尽早用药并同时给予支气管扩张剂。极严重的病例应在短期内（35天）使用较大剂量的糖皮质激素，最好应用琥珀酸氢化可的松和（或）甲基强地松龙（100300mg）。待病情得到控制和缓解后再逐渐减量，改为口服给药。临床症状控制后再应用一周左右。连续用药两周以上者，不应骤然停药，应先减量维持，以免复发。,18,药物：二丙酸倍氯米松：必可酮（葛兰素）布地奈德：普米克（阿斯特拉）MDI布地奈德：普米克（阿斯特拉）都保丙酸氟替卡松布地奈德：令舒（阿斯特拉）压力雾化,19,疗程与剂量：吸入激素使用多长时间多大剂量，尚无统一的标准。剂量根据病情的轻重决定，一般为200400ug/d，600g/d可提高疗效，但不主张长期使用。使用时间也因人而异，但不应少于一年，有人主张终生使用。,20,副作用：吸入用药主要作用于呼吸道局部，所用剂量较小，药物进入血液循环后在肝脏迅速被灭活全身性不良反应发生较少。局部不良反应为口咽部念珠菌感染、声音嘶哑或上呼吸道不适，喷药后用清水漱口可减轻局部反应和胃肠吸收。近年来有人认为，大剂量吸入治疗（600g/d）可提高疗效，但长期应用可能对肾上腺皮质功能产生轻度抑制。,21,药物治疗（2）茶碱,茶碱具有舒张支气管平滑肌的作用，并具有强心、利尿、扩张冠状动脉的作用，此外还可以兴奋呼吸中枢和呼吸肌，为常用平喘药物，近几年研究结果还显示小剂量茶碱具有抗炎和免疫调节作用。,22,药物治疗（2）茶碱口服,常用的有氨茶碱和控释型茶碱，用于轻中度哮喘发作，剂量通常为每日每公斤体重610mg。控释型茶碱用后昼夜血药浓度稳定，作用持久，尤其适用于控制夜间发作。茶碱与糖皮质激素、抗胆碱药联合用具有协同作用。但慎与2激动剂联合使用，因为这样易于诱发心律失常，如欲两药合用应适当减少剂量。,23,药物治疗（2）茶碱静脉,氨茶碱加入葡萄糖溶液中，缓慢静脉注射（注射时间不得少于10分钟）或静脉点滴，用于哮喘急性发作，重症病例且24小时内未用过氨茶碱者首次剂量为每公斤体重46mg，继之以0.60.8mg的速度静脉点滴以维持其平喘作用。务必注意药物浓度不宜过高，滴注速度不能过快，以免引起心律失常、血压下降、甚至突然死亡。对于老人、幼儿，心、肝、肾功能障碍及甲状腺功能亢进者更需慎用。,24,药物治疗（2）茶碱几个问题,影响其代谢的因素及药物间相互作用：多种药物可相互作用干扰茶碱的清除。由于茶碱治疗浓度范围窄，对清除率造成25%的改变即可影响临床应用，当患者伍用有关药物时应尽量调节掌握并加强治疗药物监测。减少茶碱清除（一般25%）的药物有：红霉素、环丙沙星、氧氟沙星、诺氟沙星、甲氰咪胍、心得安、心痛定、异博定、速尿等。,25,促进茶碱清除的药物有：异丙肾上腺素、叔丁喘宁、糖皮质激素、苯妥英钠、苯巴比妥、活性炭等均可使茶碱清除率提高25-80%。此外，茶碱的清除率个体差异大，且受年龄、伴发病、吸烟、饮食等因素影响。新生儿茶碱清除率明显低，肝脏疾病及心功能不全清除率下降，吸用烟草及大麻可加速清除。,26,副作用：茶碱的不良反应包括胃肠道症状（恶心、呕吐）、心血管系统症状（心动过速、心律紊乱、血压下降），偶可心奋呼吸中枢，严重者可引起抽搐乃至死亡。由于茶碱的有效血药浓度与中毒浓度接近，且个体代谢差异较大，因此用药前须仔细询问近期是否用过茶碱。有效安全的血药浓度应保持在515g/ml，如20g/ml，则不良反应明显增多。最好在用药一开始即监测血药浓度。当患者应用常规剂量治疗出现不良反应，或疗效不明显，或有其他影响茶碱代谢因素时（如发热、妊娠、肝脏疾患、充血性心力衰竭、合用甲氰咪胍、喹诺酮类、大环内酯类药物），更应监测血药浓度。,27,药物治疗（3）2激动剂,2激动剂可舒张支气管平滑肌，增加黏液纤毛清除功能，降低血管通透性调节肥大细胞及嗜碱粒细胞介质的释放。,28,b2激动剂的分类(Politiek法),4类起效迅速，维持时间短吸入型特布他林吸入型沙丁胺醇,1类起效迅速，维持时间长吸入型福莫特罗,3类起效慢，维持时间短口服型特布他林口服型沙丁胺醇口服型福莫特罗,2类起效慢，维持时间长吸入型沙美特罗口服型班布特罗,起效时间,作用时间,维持治疗,按需治疗,29,药物治疗（3）2激动剂吸入,短效制剂：沙丁胺醇、叔丁喘宁，通过MDI或干粉剂吸入（200400g），510分钟即可见效，疗效维持46小时。全身不良反应轻，用于治疗轻度哮喘急性发作，或预防运动性哮喘，新一代长效制剂：salmeterol和formoterol吸入后药物作用持续812小时，适用于防治夜间和清晨哮喘发作和加剧者。哮喘急性发作因呼吸困难不能有效地使用MDI时可将0.5%沙丁胺醇溶液12ml用生理盐水稀释为0.1%的溶液，以压缩空气或压缩O2为动力吸入给药。,30,药物治疗（3）2激动剂口服,有多种短效2激动剂供口服，常在服药后1530分钟起效。沙丁胺醇或叔丁喘宁，一般用量22.5mg，每日3次，疗效维持46小时，但心悸、骨骼肌震颤等不良反应较多。2激动剂的缓释型及控释型制剂疗效维持时间较长，用于防治反复发作性哮喘和夜间哮喘。长期应用2激动剂（包括吸入和口服）可造成2受体功能下调，药物疗效下降。,31,药物治疗（3）2激动剂静脉,哮喘严重发作时由于气道阻塞，吸入用药效果较差，可通过肌肉或静脉途径紧急给药，如沙丁胺醇，一次用量一般为0.5mg，滴速2-8ug/min，全身不良反应发生率较高，故应尽量少用。,32,药物治疗（3）2激动剂几个问题,装置与方法同糖皮质激素药物：沙丁胺醇，喘乐宁气雾剂（葛兰素）特布他林，喘康速气雾剂（阿斯特拉），博利康尼气雾剂博利康尼干粉剂（都保）博利康尼悬液（压力雾化）长效：氟美特罗、沙美特罗，班布特罗,33,吸入2激动剂的副作用,2激动剂用于哮喘治疗已数十年。近年来，一些研究在肯定气疗效的同时也对应用价值提出了质疑。主要在以下几个方面：“反跳性支气管收缩”：应用一段时间后肺功能下降。增加气道反应性（短期降低，长期增加）潜在的影响：可抑制糖皮质激素的作用快速耐受性：峰效应降低作用时间缩短,34,Spitzer的流行病学研究提出证据：2激动剂增加了死亡和濒临死亡的危险。在以上几个方面也有许多研究提出了相反的结论。由于相互矛盾结果的出现，提醒人们在研究其副作用时，应严密设计。目前认为其对缓解哮喘患者的症状是有益的，但同时存在上述令人困惑的问题，因而要避免滥用。对缓解期的患者不应长期规律使用。而应以抗炎治疗为主。,35,白三烯调节剂的作用,白三烯（LTs）是花生四烯酸酯氧化酶途径产生的一组炎性介质。它对支气管平滑肌的收缩作用最强。参与哮喘发病的各个环节。降低气道的炎症反应减少哮喘的发作改善肺功能减少哮喘症状一定的支气管扩张作用,36,白三烯调节剂,37,药物治疗（5）抗胆碱药,吸入抗胆碱药，如溴化异丙托品，可阻断节后迷走神经支，通过降低迷走神经张力而舒张支气管，尚可防止吸入刺激物引起的反射性支气管收缩，其扩张支气管的作用较2激动剂弱，起效也较缓慢，但不良反应很少。可与2激动剂联合吸入治疗。某些哮喘患者应用较大剂量2激动剂不良反应明显，可换用此类药物。尤其适用于夜间哮喘及痰多的哮喘患者。可用MDI每日3次，每次2575g，或用100150g/ml的溶液持续雾化吸入。,38,药物治疗（6）其它,色甘酸钠：吸入，用于预防哮喘发作。尼多酸钠：一种新的吸入抗炎药物。酮替酚：口服，用于预防发作速尿：吸入，可缓解哮喘症状曲尼斯特：H1受体拮抗剂，可稳定肥大细胞膜,39,吸入治疗药物、装置、方法,40,吸入疗法的地位,吸入治疗是哮喘治疗(无论是急性发作治疗还是维持治疗)的首选方法吸入皮质激素是哮喘的基本治疗药物,41,吸入疗法的优点,作用直接迅速局部药物浓度高，疗效好所用药物剂量小避免或减少全身用药可能产生的副作用,42,影响药物沉积的因素,雾粒大小5m太大20ml)用药量大，浓度低颗粒大小无选择性不能雾化某些药物（如大分子化合物和类固醇类药物）病人耐受性差不能彻底洗涤和消毒机器寿命短,66,吸入装置,年龄范围,5岁,雾化器,成人,带面罩的储雾罐,储雾罐,都保,不同年龄适用的吸入装置,理想的,可用的,不能用的,4-5岁,67,方法,68,MDI的方法,69,气雾剂的四步吸入法(一),1.移开喷口的盖，如图所示拿着气雾剂，并用力摇匀。,70,气雾剂的四步吸入法(二),2.轻轻地呼气直到不再有空气可以从肺内呼出，然后立即.,71,气雾剂的四步吸入法(三),3.将喷口放在口内，并合上嘴唇含着喷口。在开始通过口部深深地，缓慢地吸气同时，马上按下药罐将药物释出，并继续深吸气。,72,气雾剂的四步吸入法(四),4.屏息10秒，或在没有不适的感觉下尽量屏息久些，然后才缓慢呼气。若需要多吸一剂，应等待至少一分钟后再重做第二、三、四步骤。用后，将盖套回喷口上。,73,气雾剂及储雾罐常发生的错误,不开盖不充