中药提取系统在线清洁验证方案.doc

GMP管理文件中药提取系统在线清洁验证方案及报告文件编号：验证-清洁（提）-001-0701 设备型号：DT-6m3多功能提取罐生产厂家：温州市半球轻工业制药机械有限公司安装位置：提取车间*药业有限公司2007*药业有限公司GMP管理文件题 目中药提取系统在线清洁验证方案编 码验证-清洁（提）-001-0701制 定 者制 定 者制 定 者制定日期制定日期制定日期审 核 者审 核 者批 准 者审核日期审核日期批准日期颁发部门GMP办生效日期分发部门GMP办目 录 一概述：二验证目的三验证范围四验证小组成员及其职责五验证时间安排六验证内容（一）设备清洁规程1多功能提取罐及附属设备的清洁2贮罐清洁（二）清洁效果的评价（三）验证的关键部位（四）最难清洁部位的确定（五）验证合格标准（六）取样方法（七）检测方法（八）清洁效果的重现性验证（九）有效期的验证（十）验证记录七验证结果及分析八再验证一. 概述：中药生产环境相对于化学药生产环境更适宜微生物繁殖和生长，特别是提取浓缩设备及管道，设备死角处如果清洁不彻底，残留药液不仅会污染下批产品，而且还非常容易滋生霉菌、细菌等微生物，从而污染药品。中药材提取及制剂生产过程中直接接触药品的生产设备、容器、管道，在生产完成后，就要对其进行清洗，以防药物活性成分残留物及微生物对下一生产批次物料的污染。但由于药材原料成分复杂，还含有重金属和农药残留等，不同产地和季节采收的药材都有差异，有的中药材有效成分可以检测含量，有的中药材有效成分却没有含量检测，只能作一些定性分析检查，所以应根据生产品种的具体情况确定清洁验证方法及清洁验证可接受的标准。中药生产的残留物包括可见及不可见物两大类，清洁是将生产残留的可见及不可见物均去除的过程。中药生产的残留物通常都带有很深的颜色，还有很大的油性、粘性，不易清洁干净。只要清洁效果能达到满意的结果就是最有效的方法。清洁验证就是通过一系列的方法和测试结果来证实清洁方法的有效性。中药提取系统由两台DT-6m3多功能提取罐、叁台卧式药液罐（5T/台）及相应的附件如消泡器、冷凝器、 冷却器、油水分离器、过滤器、水环式真空泵、管道（含物料、蒸汽、冷却水、排汽等管道）组成。中药提取系统的设备作为通用设备，提取中药的溶媒大多为饮用水、乙醇，选择难于清洗的产品考虑为在水中溶解度相对较小的产品，罗汉果止咳片为我公司独家产品之一，产量大，生产频率高，故选择罗汉果止咳片提取药材提取后做提取系统清洁验证。根据已制定的清洁规程要求，对中药提取系统在线进行清洁，管道逐段拆开清洗，避免管道接口、盲管及某些死角清洁不干净而造成污染。二. 验证目的：通过外观检查（目测）、理化检验来考查清洁后的中药提取系统的清洁效果，验证系统清洁规程的可操作性，以表明本系统清洁方法能够满足生产该产品的工艺要求，不会对生产的产品造成交叉污染。三. 验证范围：中药提取系统设备的清洁验证。四验证小组成员及其职责公司成立提取设备清洁验证小组，负责验证项目的验证方案起草、实施、组织与协调，负责验证结果与评定，负责完成验证报告。表1： 验证小组人员及其职责姓 名部门职务分 工副总经理验证负责人：负责组织编写验证方案，领导协调验证的实施；负责验证方案、验证报告及验证的审批。副总经理验证执行负责人：审核、组织实施验证方案，完成验证报告质管部部长验证协调负责人：协调验证方案的起草与实施完成验证报告。质管部QA负责编制、协助实施验证方案，收集、整理数据，完成验证报告提取车间主任负责编制、协助实施验证方案，收集、整理数据，完成验证报告质检中心质检员负责验证实施过程中的取样、检验、测试、监控及结果报告。质检中心质检员负责验证实施过程中微生物的取样、检验、测试、监控及结果报告。提取车间操作工负责安装运行设备，协助验证工作小组实施验证方案。五验证时间安排六验证内容（一）设备清洁规程1多功能提取罐及附属设备的清洁（1）生产操作前：如设备已过清场有效期，用饮用水清洗一遍。（2）提取结束后： 排渣：打开排渣门，排渣。 清洗投料管：从三楼打开投料口。用饮用水冲洗投料管，至无可视残留物及污迹。 清洗提取罐：打开入孔用饮用水冲洗罐内壁，将药渣清洗干净，至无可视残留物及污迹。 清洗过滤器：人工清洗过滤网及滤壳。 清洗冷凝器、冷却器、油水分离器：关闭排渣门，将罐内加入适量的水，打开直通蒸汽，同时打开循环系统清洗1020分钟后，从出液口排出罐内水。 清洗罐外壁：用饮用水冲洗干净罐体外层，打开出渣口排尽罐内积水。（3）清洁效果的评价：设备表面光洁、干净、无可见污物或油垢污染、无前批生产遗留物。2贮罐清洁：（1）生产操作前：如设备已过清场有效期，用饮用水清洗一遍。（2）贮罐清空后清洁：罐内的清洁：打开排污阀及清洗球进水阀，用饮用水冲洗罐内壁，共3次。关闭排污阀，在罐内方入适量饮用水，打开出液阀，开启输液泵，清洗输液管道，停输液阀。停输液泵，开启罐底阀，排尽所有积水。外壁的清洁：用饮用水清洁罐体外壁。污垢堆积处用湿清洁布抹干净。用干清洁布擦拭1遍（包括：压力仪表、电源开关）。清洁完毕，填写清洁记录，挂已清洁状态牌。（二）清洁现场检查标准：1目视设备内外，观察擦拭设备表面洁净棉签。应无可见残留物及污迹。2用最后一次冲洗水，润湿精密pH值试纸，将试纸与标准色版比较，pH6.58.5。表2： 清洁记录产品名称罗汉果止咳片提取液产品批号生产日期设备部件名称清洁方法与步骤开始时间结束时间所用时间所用工具介 质目测结果提取罐饮用水冲洗罐内壁饮用水回流清洁饮用水饮用水冲洗罐体外层饮用水管 道回流清洁饮用水过滤器饮用水冲洗饮用水刷子刷洗饮用水贮 罐饮用水冲洗罐内壁饮用水饮用水冲洗罐体外层饮用水（三）验证的关键部位：提取罐内壁、管路内腔、滤壳内腔、贮罐内壁。（四）最难清洁部位的确定：由于药液提取、贮存时间长，药液长时间浸渍在罐壁底部，而循环管路和滤壳内腔只是短时间接触，且无死角，因此提取罐、贮罐的底部出液口阀门处确定为最难清洁部位。（五）验证合格标准：1目视设备内外洁净明亮，无可见残留物及污迹。用干净湿润棉签擦拭提取罐内壁、管路内腔、滤壳内腔，棉签应无污迹。目检方法简单，且能直观、定性地评估清洁程度，有助于发现已验证程序在执行过程中生的偏差，对于日常监控是有价值的。因此在清洁完成后检查不得有可见的残留物及污迹。2最后一次冲洗水， pH值显中性（pH6.58.5）。清洁用水为饮用水，与饮用水的pH值一致时，残留物对下一批产品的影响才有可能降到最低。3用于验证淋洗设备的溶液不挥发物不得过空白溶液不挥发物的2倍。验证用的淋洗水为饮用水。控制不挥发物，以尽量减少对下一批产品的污染。（六）取样方法：根据本系统设备的特点，为擦拭法与淋洗法两种。 擦拭法取样位置：提取罐内壁、管路内腔（出液口阀门处）、滤壳内腔取样工具：普通棉签（15cm）、具塞试管（20ml）。取样面积：10cm10cm（用不锈钢片作一个内径10cm10cm的模具）。取样方法：用纯化水湿润棉签，并将其靠在溶剂瓶上以除去多余的溶剂。将棉签头按在取样表面上，用力使其弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面。提取罐内壁、滤壳内壁：在向前移动的同时将其从一边移动到另一边。擦拭过程应覆盖整个表面。翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭。但与前次擦拭移动方向垂直见：棉签擦拭取样图示意图。棉签擦拭取样图示意图:管道内壁：围绕管道内壁顺时针从管道口外向里，擦拭过程应为10cm深。翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭。但与前次擦拭方向相反：逆时针，从里和外。擦拭完成后，将棉签放入20ml纯化水中试管，具塞密封。及时贴上标签，表明取样日期、取样位置号、产品名称与批号，送至化验室。 淋洗法取样位置：出液口洗淋水取样：在清洁结束后，用100升饮用水淋洗提取罐内壁，并循环回流30分钟，在提取罐的出液口用普通取样瓶取500ml淋洗回流水。及时贴上标签，表明取样日期、取样位置号、产品名称与批号，送至化验室。表3： 取样记录产品名称罗汉果止咳片提取液产品批号生产日期样品序号取样位置取样方法介质名称数量取样面积（量）总面积（总量）1提取罐内壁擦拭法饮用水10cm10cm100m22提取罐内壁擦拭法70%乙醇10cm10cm100m23滤壳内壁擦拭法饮用水10cm10cm m24滤壳内壁擦拭法70%乙醇10cm10cm m25回流管道内壁擦拭法饮用水4r10cm m26回流管道内壁擦拭法70%乙醇4r10cm m27提取罐出液口淋洗法饮用水500ml100升8提取罐出液口淋洗法70%乙醇500ml100升9贮罐管道内壁擦拭法饮用水4r10cm m210贮罐管道内壁擦拭法70%乙醇4r10cm m211贮罐出液口淋洗法饮用水500ml100升12贮罐出液口淋洗法70%乙醇500ml100升（七）检测方法：1在按照设备清洁规程进行清洁后，立即进行目测检视： 设备内表面光洁、干净、无可见污物或油垢污染、无前批生产遗留物。 用干净湿润棉签擦拭提取罐内壁、管路内腔、滤壳内腔，棉签应无污迹。2用最后一次冲洗水，润湿精密pH值试纸，将试纸与标准色版比较，pH6.58.5。表4： 外观检查结果记录表序号检查部位判断标准检查结果直接目测棉签直接目测棉签1提取罐外壁干净、无可见污物或油垢污染、无前批生产遗留物-2提取罐内壁内表面光洁、干净、无可见污物或油垢污染、无前批生产遗留物洁 白无污迹3提取罐最后1次冲洗水pH6.58.5-4滤壳内壁内表面光洁、干净、无可见污物或油垢污染、无前批生产遗留物洁 白无污迹5回流管道内壁内表面光洁、干净、无可见污物或油垢污染、无前批生产遗留物洁 白无污迹6贮罐外壁干净、无可见污物或油垢污染、无前批生产遗留物-7贮罐内壁内表面光洁、干净、无可见污物或油垢污染、无前批生产遗留物-8贮罐管道内壁内表面光洁、干净、无可见污物或油垢污染、无前批生产遗留物洁 白无污迹9贮罐最后1次冲洗水pH6.58.5-确认人： 日期： 复核人： 日期：3不挥发物取最后一次淋洗溶液100ml，置105恒重蒸发皿中，在水浴上蒸干，并在105干燥至恒重，同法做溶液空白试验，遗留残渣不得过空白溶液不挥发物的2倍。表5： 不挥发物检测结果记录产品名称罗汉果止咳片提取液产品批号生产日期样品序号取样位置取样方法介质名称数量取样面积（量）总面积（总量）不挥发物1提取罐内壁擦拭法饮用水10cm10cm6.5m22提取罐内壁擦拭法70%乙醇10cm10cm6.5m23滤壳内壁擦拭法饮用水10cm10cmm24滤壳内壁擦拭法70%乙醇10cm10cmm25回流管道内壁擦拭法饮用水4r10cmm26回流管道内壁擦拭法70%乙醇4r10cmm27提取罐出液口淋洗法饮用水500ml100升8提取罐出液口淋洗法70%乙醇500ml100升9贮罐管道内壁擦拭法饮用水4r10cmm210贮罐管道内壁擦拭法70%乙醇4r10cmm211贮罐出液口淋洗法饮用水500ml100升12贮罐出液口淋洗法70%乙醇500ml100升（八）清洁效果的重现性验证：验证过程重复试验三次。（九）有效期的验证：每次清洁后，连续四天目测及擦拭系统设备内壁做外观检查。（十）验证记录表2： 第1批次清洁记录产品名称罗汉果止咳片提取液产品批号生产日期设备部件名称清洁方法与步骤开始时间结束时间所用时间所用工具介 质目测结果提取罐饮用水冲洗罐内壁饮用水回流清洁饮用水饮用水冲洗罐体外层饮用水管 道回流清洁饮用水过滤器饮用水冲洗饮用水刷子刷洗饮用水贮 罐饮用水冲洗罐内壁饮用水饮用水冲洗罐体外层饮用水确认人： 日期： 复核人： 日期：表2： 第2批次清洁记录产品名称罗汉果止咳片提取液产品批号生产日期设备部件名称清洁方法与步骤开始时间结束时间所用时间所用工具介 质目测结果提取罐饮用水冲洗罐内壁饮用水回流清洁饮用水饮用水冲洗罐体外层饮用水管 道回流清洁饮用水过滤器饮用水冲洗饮用水刷子刷洗饮用水贮 罐饮用水冲洗罐内壁饮用水饮用水冲洗罐体外层饮用水确认人： 日期： 复核人： 日期：表2： 第3批次清洁记录产品名称罗汉果止咳片提取液产品批号生产日期设备部件名称清洁方法与步骤开始时间结束时间所用时间所用工具介 质目测结果提取罐饮用水冲洗罐内壁饮用水回流清洁饮用水饮用水冲洗罐体外层饮用水管 道回流清洁饮用水过滤器饮用水冲洗饮用水刷子刷洗饮用水贮 罐饮用水冲洗罐内壁饮用水饮用水冲洗罐体外层饮用水确认人： 日期： 复核人： 日期：项目结论： 评价人： 日期： 复核人： 日期：表3： 第1批次取样记录产品名称罗汉果止咳片提取液产品批号生产日期样品序号123456789101112确认人： 日期： 复核人： 日期：表3： 第2批次取样记录产品名称罗汉果止咳片提取液产品批号生产日期样品序号123456789101112确认人： 日期： 复核人： 日期：表3： 第3批次取样记录产品名称罗汉果止咳片提取液产品批号生产日期样品序号123456789101112确认人： 日期： 复核人： 日期：表4： 第1批次目测检查结果记录表序号检查部位判断标准检查结果直接目测棉签第1天第2天第3天第4天直接目测棉签直接目测棉签直接目测棉签直接目测棉签1提取罐外壁干净、无可见污物或油垢污染、无前批生产遗留物-2提取罐内壁内表面光洁、干净、无可见污物或油垢污染、无前批生产遗留物洁白无污迹3滤壳内壁内表面光洁、干净、无可见污物或油垢污染、无前批生产遗留物洁白无污迹4回流管道内壁内表面光洁、干净、无可见污物或油垢污染、无前批生产遗留物洁白无污迹5贮罐外壁干净、无可见污物或油垢污染、无前批生产遗留物-6贮罐内壁内表面光洁、干净、无可见污物或油垢污染、无前批生产遗留物-7贮罐管道内壁内表面光洁、干净、无可见污物或油垢污染、无前批生产遗留物洁白无污迹确认人： 日期： 复核人： 日期：表4： 第2批次目测检查结果记录表序号检查部位判断标准检查结果直接目测棉签第1天第2天第3天第4天直接目测棉签直接目测棉签直接目测棉签直接目测棉签1提取罐外壁干净、无可见污物或油垢污染、无前批生产遗留物-2提取罐内壁内表面光洁、干净、无可见污物或油垢污染、无前批生产遗留物洁白无污迹3滤壳内壁内表面光洁、干净、无可见污物或油垢污染、无前批生产遗留物洁白无污迹4回流管道内壁内表面光洁、干净、无可见污物或油垢污染、无前批生产遗留物洁白无污迹5贮罐外壁干净、无可见污物或油垢污染、无前批生产遗留物-6贮罐内壁内表面光洁、干净、无可见污物或油垢污染、无前批生产遗留物-7贮罐管道内壁内表面光洁、干净、无可见污物或油垢污染、无前批生产遗留物洁白无污迹确认人： 日期： 复核人： 日期：表4： 第3批次目测检查结果记录表序号检查部位判断标准检查结果直接目测棉签第1天第2天第3天第4天直接目测棉签直接目测棉签直接目测棉签直接目测棉签1提取罐外壁干净、无可见污物或油垢污染、无前批生产遗留物-2提取罐内壁内表面光洁、干净、无可见污物或油垢污染、无前批生产遗留物洁白无污迹3滤壳内壁内表面光洁、干净、无可见污物或油垢污染、无前批生产遗留物洁白无污迹4回流管道内壁内表面光洁、干净、无可见污物或油垢污染、无前批生产遗留物洁白无污迹5贮罐外壁干净、无可见污物或油垢污染、无前批生产遗留物-6贮罐内壁内表面光洁、干净、无可见污物或油垢污染、无前批生产遗留物-7贮罐管道内壁内表面光洁、干净、无可见污物或油垢污染、无前批生产遗留物洁白无污迹确认人： 日期： 复核人： 日期：表5： 第1批次不挥发物检测结果记录产品名称罗汉果止咳片提取液产品批号生产日期样品序号取样位置取样方法介质名称数量取样面积（量）总面积（总量）不挥发物1提取罐内壁擦拭法饮用水10cm10cm100m22提取罐内壁擦拭法70%乙醇10cm10cm100m23滤壳内壁擦拭法饮用水10cm10cm m24滤壳内壁擦拭法70%乙醇10cm10cm m25回流管道内壁擦拭法饮用水4r10cm m26回流管道内壁擦拭法70%乙醇4r10cm m27提取罐出液口淋洗法饮用水500ml100升8提取罐出液口淋洗法70%乙醇500ml100升9贮罐管道内壁擦拭法饮用水4r10cm m210贮罐管道内壁擦拭法70%乙醇4r10cm m211贮罐出液口淋洗法饮用水500ml100升12贮罐出液口淋洗法70%乙醇500ml100升确认人： 日期： 复核人： 日期：表5： 第2批次不挥发物检测结果记录产品名称罗汉果止咳片提取液产品批号生产日期样品序号取样位置取样方法介质名称数量取样面积（量）总面积（总量）不挥发物1提取罐内壁擦拭法饮用水10cm10cm100m22提取罐内壁擦拭法70%乙醇10cm10cm100m23滤壳内壁擦拭法饮用水10cm10cm m24滤壳内壁擦拭法70%乙醇10cm10cm m25回流管道内壁擦拭法饮用水4r10cm m26回流管道内壁擦拭法70%乙醇4r10cm m27提取罐出液口淋洗法饮用水500ml100升8提取罐出液口淋洗法70%乙醇500ml100升9贮罐管道内壁擦拭法饮用水4r10cm m210贮罐管道内壁擦拭法70%乙醇4r10cm m211贮罐出液口淋洗法饮用水500ml100升12贮罐出液口淋洗法70%乙醇500ml100升确认人： 日期： 复核人： 日期：表5： 第3批次不挥发物检测结果记录产品名称罗汉果止咳片提取液产品批号生产日期样品序号取样位置取样方法介质名称数量取样面积（量）总面积（总量）不挥发物1提取罐内壁擦拭法饮用水10cm10cm100m22提取罐内壁擦拭法70%乙醇10cm10cm100m23滤壳内壁擦拭法饮用水10cm10cm m24滤壳内壁擦拭法70%乙醇10cm10cm m25回流管道内壁擦拭法饮用水4r10cm m2