（有机化学专业论文）铱催化氧杂苯并降冰片烯与伯胺类亲核试剂的不对称开环反应的研究.pdf

。 铱催化氧杂苯并降冰片烯与伯胺类亲核试剂的不对称开环反应的研究 目录 摘要 a b s t r a c t i 第一章绪论l 第一节前言l 第二节氧杂苯并降冰片烯不对称开环反应的研究进展6 第三节合成路线设计1 8 第二章实验部分2 3 第一节主要仪器及化学试剂2 3 第二节实验步骤2 6 第三节结果与讨论5 6 总结6 3 发表论文情况6 3 参考文献6 4 致谢6 7 附图6 8 附件l ：1 hn m r 谱图、1 3 cn m r 谱图6 8 附件2 ：x 射线衍射数据1 1 0 附件3 ：h p l c 谱图1 1 7 铱催化氧杂苯并降冰片烯与伯胺类亲核试剂的不对称开环反应的研究 摘要 本文简要介绍了手性药物在现代药物学中的重要地位，以及现代手性药物的 基本合成方法，综述了近年来过渡金属不对称催化氧杂苯并降冰片烯开环反应的 研究进展。在前人的研究基础之上，我们首次尝试以伯胺类化合物作为亲核试剂， 铱络合物为催化剂，对氧杂苯并降冰片烯和取代的氧杂苯并降冰片烯进行不对称 开环反应的方法学研究，合成了具有手性中心的化合物2 a 2 n ，3 a 3 n ，4 a 一4 n 。 首先，我们分别以邻氨基苯甲酸、1 ，2 一二溴4 ，5 一二甲氧基苯和2 一氯1 ，4 一二甲 氧基苯为起始原料，依据文献的合成方法合成中间体氧杂苯并降冰片烯1 a 、1 b 和1 c 【1 ，2 一】，以多种芳香族伯胺作为亲核试剂，在铱配合物的催化体系下进行不 对称催化开环反应的研究，共合成了4 2 种不对称开环产物2 a 一2 n ，3 a 一3 n ，4 a 一 4 n 。 铱催化的开环反应获得了较高的产率和中等程度的对映选择性( p p ) 。开环产 物均通过m s ，风1 hn m r ，1 3 cn m r 和元素分析等测定和结构表征，确证所合 成的化合物与目标化合物结构相符。另外还测定了所有的手性化合物的光学纯度 ( 对映体过剩量p p 值) 。同时对化合物2 d 进行了单晶培养，用x 一射线衍射法测 定了化合物的绝对构型。 鉴于铱催化体系是首次应用于伯胺作为亲核试剂的不对称开环反应，本文对 催化条件进行系统的优化研究，如溶剂，催化剂的量，配体，添加剂，反应时间， 底物，亲核试剂等对开环反应结果的影响。 关键词：铱催化；不对称开环反应：氧杂苯并降冰片烯；伯胺 i i 铱催化氧杂苯并降冰片烯q j f f l 胺类亲核试剂的不对称开环反应的研究 a b s t r a c t i nt h i sp a p e r , t h er e c e n t p r o g r e s s i nt r a n s i t i o nm e t a l c a t a l y z e da s y m m e t r i c r i n g o p e n i n g( a r o ) r e a c t i o n so fo x a b e n z o n o r b o r n a d i e n e s o r s u b s t i t u t e d o x a b e n z o n o r b o m a d i e n e si sr e v i e w e d a c c o r d i n gt oal o to fr e p o r t e d r e s e a r c hf i n d i n g s ，w eh a v ed e v e l o p e da ni r i d i u m c a t a l y z e da s y m m e t r i cr i n g o p e n i n g r e a c t i o no fo x a b i c y c l i ca l k e n e sw i t hp r i m a r ya m i n en u c l e o p h i l e sf o rt h ef i r s tt i m e t h er e a c t i o ng a v e1 , 2 - t r a n s - d i h y d r o n a p h t h a l e n o ld e r i v a t i v e s ( 2 a 2 n ，3 a 一3 na n d4 a 4 n 1t oh i g hy i e l d sw i t hm o d e r a t ee n a n t i o s e l e c t i v i t yi nt h ep r e s e n c eo f1 5m o l 【i r ( c o d ) c 1 2a n d3m o l c h i r a lb i s p h o s p h i n el i g a n d s o x a b e n z o n o r b o m a d i e n e sla 、lba n dlch a sb e e np r e p a r e dw i t h2 - a m i n o b e n z o i c a c i d 、1 , 2 - d i b r o m o 一4 ，5 - d i m e t h o x yb e n z e n ea n d2 - c h l o r o 一1 ，6 一d i m e t h o x y l b e n z e n e a d d e dp r i m a r ya m i n ea sn u c l e o p h i l e s ，i n t e r m e d i a t el a ，l bw e r el e dt oa s y m m e t r i c r i n go p e n i n gr e a c t i o n su n d e ri r i d i u mc a t a l y s t sa n dc h i r a lb i s p h o s p h i n el i g a n d su n d e r r e l u e x t h es t r u c t u r eo ft a r g e tc o m p o u n d so f2 a 一2 n 3 a 一3 na n d4 a 一4 nw e r e i d e n t i f i e da n dc o n f i r m e db ym s ，i r ，1 hn m r ，1 3 cn m ra n de l e m e n t a la n a l y s i s w e h a v ec u l t i v a t e d s i n g l ec r y s t a l f o rs o m ec o m p o u n d sa n dd e t e c t e dt h es p a t i a l c o n f i g u r a t i o no f2 db yx - r a yd i f f r a c t i o n i nt h i s p a p e r , t h e r e a c t i o nc o n d i t i o n so fa s y m m e t r i cr i n g o p e n i n gr e a c t i o n c o n d i t i o n sw e r ea l s os t u d i e ds y s t e m l y , s u c ha sl i g a n d s ，s o l v e n t s ，r e a c t i o nt e m p e r a t u r e ， a d d i t i v e s ，s u b s t r a t e s ，n u c l e o p h i l e sa n d e t c k e y w o r d s ：i r i d i u m c a t a l y z e d ；a s y m m e t r i cr i n g - o p e n i n gr e a c t i o n ； o x a b e n z o n o r b o m a d i e n e ；p r i m a r ya m i n en u c l e o p h i l e s i i i 铱催化氧杂苯并降冰片烯与伯胺类亲核试剂的不对称开环反应的研究 第一章绪论 第一节前言 德国一家制药公司在上世纪五十年代开发的一种治疗孕妇早期不适的药物 反应停【4 】，药效很好，但很快发现服用了这种药物的孕妇生出的婴儿很多是 四肢残缺。 o ( s ) 一t h a l i d o m i d e( 尺) - t h a l i d o m i d e l 多巴1 是治疗帕金森病的药物，但它的对映体却有严重的毒副作用。丙氧 芬( p r o p o x y p h e n e ) 2 的左旋体与右旋体有相似的镇咳活性，但只是右旋体有镇 痛作用，所以右旋体( d a r v o n ) 作为镇痛药，左旋体( n o v r a d ) 作为镇咳药已分 别上市。 h o p 蠢r h 3 厶多巴 1 d 三碧端症 丙氧芬2 厶d - 2 2 毳嘉骛厶多巴1 1 有毒性作用 内氧分2 镇痛药 上面的例子都说明手性药物的构型不同，它们的生理活性和毒性也不相同。 一切动植物以及人体对药物等都具有精确的手性识别能力。手性是指物质的一种 不对称性，好比人的左手和右手的关系。手性是自然界的特征之一，也是一切生 命的基础，生命现象依赖于手性的存在和手性的识别。手性物质的获得，除了来 自天然产物外，人工合成是另外一种主要途径【销】。迄今为止获得这类化合物的 主要方法可归纳为：( 1 ) 外消旋体拆分；( 2 ) 手性源合成；( 3 ) 不对称诱导；( 4 ) 手性放大：( 5 ) 催化不对称合成。 1 外消旋体拆分 拆分是采用物理、化学或生物方法将外消旋体拆分为单一的异构体。这是一 种经典的方法，在工业生产中的应用已有1 0 0 多年历史，目前仍然是获得手性物 质的有效方法之一。根据外消旋物的类型，可选择直接结晶法、非对映体结晶法 和动力学拆分法等三种不同的拆分方法。 禽。归氐 铱催化氧杂苯并降冰片烯与伯胺类亲核试剂的不对称开环反应的研究 2 手性源合成法 手性源合成是以天然手性物质为原料，经构型保持或构型转化等化学反应合 成新的手性化合物。糖是最常用的手性原料，可用于复杂靶分子的合成。目前我 们所面临的主要矛盾是：对旋光异构体需求的日益增长和手性源的逐渐减少或枯 竭。为此，不对称合成方法应运而生。 3 不对称合成法 不对称合成是在手性物质的影响下以前手性化合物为原料建立一个或几个 手性中心的过程。手性物质可以是手性助剂、手性试剂或手性催化剂。所以不对 称合成可以分为三种：使用手性助剂，手性试剂和手性催化剂。因此原则上不对 称合成是替代拆分法获得手性化合物的方法。无论从机理上还是操作方法上二者 都是不同的。拆分是一种物理过程，它是把已经合成的对映体分离开来，而不对 称合成则是以前手性底物为原料在手性条件下生成某一对映体过量的立体有择 反应。 3 1 使用手性助剂的不对称合成 在不对称合成中有许多使用手性助剂的报道。以酮类化合物为原料，利用手 性助剂酒石酸酯制备药物( s ) 一萘普生是工业生产的一个成功的例子1 9 。 3 2 使用手性试剂的不对称合成 在此方法中，手性试剂与前手性底物作用生成光学活性产物，这种方法有别 于手性助剂法，手性试剂不与底物相连。 3 3 手性放大作用 实验表明：在不对称反应中产物的光学纯度与所用手性源的光学纯度成正 比。也就是说，所用手性源的e e 值越高，产物的e e 值越高，二者成线性关系。手 性放大现象不仅是一个有趣的反应机理问题，而且也有巨大的实用价值，因为有 些手性配体或催化剂很难达n l o o 的光学纯度，但可以利用手性放大效应制备出 高e e 值的手性产物，所以有必要对其进行深入的研究。 3 4 使用手性催化剂的不对称合成 催化不对称合成是最理想的不对称合成方法。它仅使用少量的手性催化剂经 手性诱导便可获得大量的手性产物。从理论上讲，通过这种方法合成人们所需要 的任何手性物质。同时，改变配体或过渡金属可以改良手性催化剂，提高其手性 2 铱催化氧杂苯并降冰片烯与伯胺类亲核试剂的不对称开环反应的研究 诱导能力，从而提高催化活性和对映选择性。因此，它是不对称合成的研究方向， 也是目前最活跃的研究领域。但是昂贵的过渡金属以及比过渡金属还要贵的手性 配体却限制了这一方法的应用，所以探讨简单易行的合成手性配体的新方法，筛 选出高活性，高立体选择型的催化剂就成为化学家需要解决的研究课题。 目前世界上使用的药物总数大约为1 9 0 0 种，手性药物占5 0 以上。在2 0 0 种 常见的临床药物中，手性药物多达1 1 4 种。光学纯化合物因其所具有的特殊性质 和非凡功能，不仅在药物中，而且在农药，香料，食品添加剂和昆虫信息素等领 域中均获得了广泛的应用。此外，在分子电子学，分子光学以及特殊材料中也引 起了人们的普遍关注。液晶材料在光信号的记录，储存和显示方面有重要的用途。 因此手性化合物作为医药、农药、香料、功能材料等的前体、中间体或最终产物， 在精细化工产品的生产中占有极为重要的地位。因此，研究和发明有利于对映体 之一的合成方法，特别是不对称合成方法或手性合成方法及其应用的研究成为当 代有机化学研究的热点和前沿。 1 9 6 8 年，美国孟山都公司的k n o w l e s 应用手性膦配体与金属铑形成的络合物 为催化剂，在世界上第一个发明了不对称催化氢化反应。它开创了均相不对称催 化合成手性分子的先河。1 9 7 1 年，k a g a n 等以天然酒石酸为原料成功地合成了 手性双膦配体d i o p ，拉开了不对称催化反应研究的帷幕。d i o p - - r h 络合物在 脱氢氨基酸的不对称催化氢化反应中获得了空前的8 2 的光学产率【1 0 】。之后： 各种各样的手性配体和新的不对称反应如雨后春笋般出现，除了不对称催化氢化 反应外，烯丙醇的不对称环氧化反应，烯烃的氢甲酰化反应，异构化反应，环丙 烷化反应，有机金属与醛的加成反应，丙烯的低聚反应，偶联反应，d i e l s a l d e r 反应以及反式烯烃的二羟化和硫醚的氧化等1 0 多种不对称合成反应都获得成功 【1 1 1 3 o 2 0 世纪7 0 年代初k n o w l e s 就在孟山都公司利用不对称氢化方法实现了工业 合成治疗帕金森病的l 多巴这一手性药物。这不仅仅成为了世界上第一例手性 合成工业化的例子，而且更重要的是成为了不对称催化合成手性分子的一面旗 帜，极大地促进了这个研究领域的发展。此后，日本的n o y o d 对其工作进行了 创造性的发展。发明了以手性双膦b i n a p 为代表的配体分子，通过与合适的金 属配位形成了一系列新颖高效的手性催化剂，用于不对称催化氢化反应，得到了 3 铱催化氧杂苯并降冰片烯j 伯胺类亲核试剂的不对称开环反应的研究 高达1 0 0 的立体选择性，以及反应物与催化剂比高达几十万的活性，实现了不 对称催化合成的高效性和实用性，将不对称催化氢化反应提高到一个很高的程 度。不对称催化氢化反应，近几年来不仅在基础研究方面，而且在工业应用方面 均获得了成功。其中，应用手性配体与金属的络合物作为催化剂进行不对称催化 氢化，通过立体控制、手性诱导进行合成具有对映选择性的手性化合物，就是近 年来这一领域中的研究热点问题之一。s h a r p l e s s 则是从另一个侧面发展了不对称 催化反应。早在2 0 世纪8 0 年代初，利用c 2 对称的天然手性分子酒石酸与四氯 化钛形成的配合物为催化剂，实现了烯烃的不对称环氧化反应，并在此后的将近 十年的时间里，从实验和理论两方面对这一反应进行了改进和完善，使之成为不 对称合成研究领域的又一个里程碑。此后，s h a r p l e s s 又把不对称氧化反应拓展到 不对称双羟基化反应，他还发现了不对称催化氧化反应中的手性放大及非线性效 应等新概念，在理论和实际上都具有重要意义。 因此，不对称催化反应是获得光学活性物质的最有效方法，问题是如何得到 效果好的手性催化剂。 常用的手性催化剂有酶和金属配合物，可用作催化剂的酶比较少，也不能对 它进行改变，而且酶对反应条件的要求较高，这限制了它的使用。而金属配合物 的结构易于掌握和改造，可以根据反应需要进行必要的结构修改，催化非手性反 应物以不同的反应速度选择性地合成手性化合物。 手性金属配合物由活性的金属中心和手性配体构成。金属中心决定催化剂的 反应活性，用催化剂的周转数( t o n ) 表示一个催化剂分子能催化多少个底物分 子，用周转频率( t o f ) 表示催化剂的反应速度；手性配体则控制立体化学，即对 映选择性。通过改变配体或配位金属可以改良催化剂，提高其催化活性和立体选 择性。但是昂贵的过渡金属以及有时比过渡金属还要贵的手性配体却限制了这一 方法的应用，所以探讨简单易行的合成手性配体的新方法，筛选出高活性、高立 体选择性的手性催化剂已经发展成为手性技术的核心问题。 不对称催化合成研究经过近二三十年的迅猛发展，已经得到飞速的发展：不 同类型的化学反应过程已经实现有效的立体控制；设计、合成了各式各样结构新 颖的手性催化剂，并用于催化不同类型的化学反应。其中有许多反应的立体选择 性均达到9 5 以上，产品的对映体纯度已达到各种用途的实际要求。但这些不 4 铱催化氧杂苯并降冰片烯与伯胺类亲核试剂的不对称开环反应的研究 对称催化合成方法至今实际用于大批量工业制备的却非常有限，有很多问题亟待 解决：( 1 ) 合成困难、价格昂贵的手性配体及贵金属难以回收再用，使生产成本 太高，缺乏竞争力；( 2 ) 产品受催化剂污染，纯化困难；( 3 ) 污染环境。因此 开发高效率、高选择性、高产出率的手性催化剂已经成为手性技术的核心问题。 因此，不对称催化合成仍将成为2 l 世纪有机化学研究的热点，并将进一步拓展 到超分子化学和化学生物学的研究中，实现生物催化的人工模拟，并将在高技术 领域发挥重要作用。 5 铱催化氧杂苯并降冰片烯与伯胺类亲核试剂的小对称开环反应的研究 第二节氧杂苯并降冰片烯不对称开环反应的研究进展 许多含有氢化萘结构的化合物具有重要的生理活性，例如许多抗抑郁、止痛、 肾上腺激素、抗帕金森、抗癌、抗生素类的化合物中都含有四氢化萘结构【1 牝4 1 。 利用过渡金属催化杂原子取代的苯并降冰片烯的开环反应合成此类化合物是近 年来不对称催化反应研究领域中的热点之一。由于该反应具有低催化剂用量，高 产率和高对映选择性等特点，引起了各国化学家的关注【2 5 1 ，发展较为迅速。 1 铑催化氧杂苯并降冰片烯的开环反应 铑催化剂是不对称开环反应领域中研究最早，如今应用最广泛的催化剂，在 带有杂原子的亲核试剂与氧杂二环烯烃不对称开环反应中表现出优越地催化性 能。铑配合物广泛用于各种亲核试剂的开环反应中，其中包括醇，酚，胺，羧酸， 和有机硼酸类亲核试剂。 1 1 醇类亲核试剂 早在19 7 3 年，h o g e v e e n 等刚报道了在【r h ( c o ) 2 c l 】2 催化下，甲醇与二环烯 烃1 反应分别得到醇2 ( e q 1 ) 。后来有人证实该反应得到的为c s 构型产物【2 7 1 。 r 1 c 0 2 m e r h ( c o ) 2 c 1 2 一 c 0 2 m ec h 3 0 h c 0 2 m e c 0 2 m e ( 1 ) 1r 1 = r 2 = m e ：h 2r 1 = r 2 = m e ；h 有趣的是，在同样的条件下，若把底物换成氧杂苯并将冰片烯反应却得不到 开环产物，直到l a u t e n s 等【2 8 】把溶剂改为l ：1 的甲醇和t f e ，并且反应温度提高 到6 0o c 时，才实现t r h ( c o ) 2 c 1 1 2 催化氧杂苯并降冰片烯的开环反应，反应产 率7 0 。在此条件下，一系列的醇作为亲核试剂均可以得到中等产率的开环产物 ( e q 2 ) 。 ( 2 l a u t e n s 等还发现反应得到的产物为t r a n s 构型，与h o g e v e e n 和m i d d e t k o o p 实验得到的产物构型不同，因此他们猜测这两个反应很可能存在着不同的反应 机理。 6 铱催化氧杂苯并降冰片烯与伯胺类亲核试剂的不对称开环反应的研究 他们尝试着把双膦配体引入该反应，但是【p h ( c o ) 2 c 1 2 和许多的双齿膦配 体不相溶。用 r h ( c o d ) c i 2 代替 r h ( c o ) 2 c 1 2 时很好地解决了这个问题。研究证 明，用双膦二茂铁配体d p p f ，反应得到的产物为外消旋体。用手性配体 僻) p p f p t b u 2 催化此类反应的手性催化效果最为理想，t 肿为此类反应的最 佳溶剂。反应仅需o 1 2 5m 0 1 【r h ( c o d ) c 1 2 和o 2 5m 0 1 僻) - ( $ p p f p t b u 2 ，8 0 o c 的反应条件下即可得的5 3 9 6 的产率和9 3 以上的e e 值( e q 3 ) 。 ，o 0 12 5m 0 1 【r h ( c o d ) c 1 2 伪鼍篇 3 r o 、 l 。= ( r ) - ( s ) - p p f - p t b u 2 2 0 0 4 年，加拿大多伦多大学p a u l 等2 9 1 用硫醇作为亲核试剂，以 俾) ( 回一p p f p b u 2 作为手性配体进行铑催化氧杂苯并降冰片烯的不对称开环反应 “ ( e q 4 ) ，反应的结果也很好，产物的对映选择性均在9 5 e e 以上。 2 5m 0 1 【r h ( c o d ) c i 2 6m 0 1 ( 尺) - ( s ) - p p f - p t b u 2 7m o i a g o t f ，n h 4 i ( 1 7e q u i v 3 r s 、 r s h ( 1 5 e q u i v ) ，t h f ，r e f l u x 5m 0 1 g a l v i n o x y l o h ( 4 ) 1 2 酚类亲核试剂 2 0 0 0 年，l a u t e n s 掣3 0 】发现苯酚也可以作为氧杂苯并降冰片烯不对称开环反 应中的亲核试剂，而且效果很理想。在【r h ( c o d ) c 1 2 和僻) ( d p p f p t b u 2 催化剂 体系下，开环产物的产率9 1 ，对映选择性超过9 9 e e 。他们还对芳环上连有 取代基的其他酚类化合物作为亲核试剂的反应进行了研究，结果发现：当羟基的 对位或间位带有取代基时，产率( 8 5 9 4 ) 和对映选择性( 9 1 e e 9 9 e e ) 均 非常理想；当羟基的邻位带有取代基时，产物的对映选择性依然较好，但产率却 明显降低。作者认为是邻位带有取代基的苯酚与配体之间形成空间阻碍的缘故， 由于 r h ( c o d ) c i 2 的基团大于 r h ( c o ) 2 c 1 1 2 ，故用僻) ( 研p p f p t b u 2 和 r h ( c o ) 2 c 1 2 作催化剂体系的催化效果反而较好。 2 0 0 3 年，l a u t e n s 等【3 i l 对手性二茂铁双膦配体与卤化铑络合的卤离子的效 应进行了研究。发现在碘取代氯的情况下，可使邻位带有取代基的酚类化合物作 7 印 够 铱催化氧杂苯并降冰片烯- j l 自胺类亲核试剂的不对称开环反应的研究 为亲核试剂的反应时间大大缩短，而开环产物的产率( 9 2 以上) 和对映选择性 ( 9 5 以上) 均较高。 基于大量的实验结果，l a u t e n s 等提出了醇、酚类化合物作为亲核试剂铑催 化氧杂苯并降冰片烯的开环反应的反应机理( f i g u r e l ) 3 2 1 。 ( i 占r h 、昙i ：r h 吕 r o 夸爷 c i r h 7 、 妁一勺一j a ，c l e a v a g eo ft h ed i m e r i cr h d o d i u mc o m p l e x ；b ，e x oc o o r d i n a t i o no f3 ： c ，o x i d a t i v ei n s e r t i o ni n t ot h eb d d g e h e a dc - ob o n dw i t hr e t e n t i o n ； d ，p r o t o n a t i o no ft h er h o d i u ma l k o x i d eb yt h en u c l e o p h i l e ； e n u c l e o p h i l i ca t t a c kw i t hi n s e a i o na n dp r o d u c tl i b e r t i o n f i g u r e l 1 3 胺类亲核试剂 由于胺类化合物广泛存在于具有生理活性的天然和非天然产物中，对c - n 键的形成反应的研究引起人们广泛的重视。 2 0 0 1 年，l a u t e n s 等旧在研究中曾尝试用胺类化合物作为亲核试剂进行铑催 化氧杂苯并降冰片烯的开环反应，以求得到具有光学活性的胺类化合物( e q 5 ) 。结果发现：_ 甲基苯胺作为亲核试剂时，反应可以取得很好的结果，但是 当四氢吡咯作为亲核试剂时反应无法进行。当反应体系中存在四氢吡咯时，_ 甲基苯胺也不能进行反应。作者认为可能是由于四氢吡咯与铑催化剂络合，从 而使催化剂中毒失去活性所造成的。后来他们发现当反应体系中加入三乙胺的 盐酸盐时，四氢吡咯作为亲核试剂的反应可以很好的进行，反应的转化率可以 曜 r 护p 一 一 一蜮 铱催化氰杂苯并降冰片烯与伯胺类亲核试剂的不对称开环反应的研究 超过9 8 ，生成物的产率亦可以达到8 5 。l a u t e n s 等对一系列的添加物进行了 研究，发现当反应体系中加入5 倍的b u 4 n u c s a ( c a m ph o r s u l f o n i c ) 时，反应的效 果最好。 o h ( 5 ) 用伯胺类化合物作为亲核试剂的开环产物，对映选择性较差。l a u t e n s 、杨 定乔等人【3 l 3 4 】还就如何克服与脂肪伯胺反应的毒性问题进行了研究，提高了对 映选择性。同时对手性二茂铁双膦配体与卤化铑络合的卤离子的效应进行了研 究，他们对比了四种添加剂b u 4 n f ，b u 4 n c i ，b u 4 n b r , b u 4 n i 的反应效果，发现卤 离子的效应是碘比氯好。在碘取代氯时，可以高产率、高对映选择性得到伯胺 和伯芳胺类的开环产物( e q 6 ) 。 0 5m o l 【r h ( c o d ) c i 2 1 5m 0 1 p p f - p t b u 2 1 ) t h f ，5 m i m 2 ) 1 5m 0 1 a g o t f ，5 m i n j3 ) 2m 0 1 b u 4 n i ，5 m i n h + a n d r h i ( p p f - p t b u 2 ) n h 4 i ( 2 5e q u i v 而鬲画苫而r 2 n 、 t h f | r e f l u x ( 6 ) o r 2 a ，s u b s t r a t eb i n d i n go nt h ee x o - f a c e ( d i s p l a c e m e n to fah a l i d el i g a n do rd i m e rd e a v a g e ) ； b ，o x i d a t i v ei n s e r t i o n ；c ，p r o t o n a t i o no ft h er h o d i u ma l k o x i d e ；d 。n u c l e o p h i l i ca t t a c ka n d p r o d u c ti i b e r t i o n ；e 。a m i n eb i n d i n g ；f ，a m i n el i g a n da n dn u c l e o p h i l i cd i s p l a c e m e n tb ya h a l i d en u c l e o p h i l e ；g ，d i m e rf o r m a t i o nw i t hl o s so fah a l i d el i g a n d ；h ，d i m e rc l e a v a g eb y n u d e o p h i l i cd i s p l a c e m e n tw i t hah a l i d e ；i ，a - o x i d a t i o no ft h ea m i n el i g a n d f i g u r e 2 9 ， ，盘 r r 卜 z 一 ，j 伽画 似叫旦曲e 酣翌嬲嘴而袢 d 勾 3 掣 铱催化氧杂苯并降冰片烯与伯胺类亲核试剂的不对称开环反应的研究 他们认为反应中同时存在两个催化循环，既由胺类化合物作为亲核试剂的 手性铑催化剂催化开环反应的催化循环和毒化循环，机理如下( f i g u r e 2 ) 3 1 1 。 1 4 羧酸类化合物作为亲核试剂 羧酸或者羧酸的钠盐作为亲核试剂时，开环反应缺乏活性。当羧酸加入三 乙胺或者羧酸的钠盐加入三乙胺的盐酸盐时，却是非常良好的亲核试剂，产率 可以达到8 9 。醋酸氨在无添加物的情况下也可得到相似的结果。当手性二茂 铁双膦配体与卤化铑络合的卤离子由碘代替氯时，良好的对映选择性可以得到 ( e q 7 ) 3 5 1 。 o 艺警邺员戈勋m t h f r e f l u x o h 3 9 3 y i e l d ，9 2 e e 1 5 有机硼酸氢化物类亲核试剂 2 0 0 4 年，l a u t e n s 等【3 6 悃有机硼酸氢化物作为亲核试剂，进行铑催化氧杂苯并 降冰片烯的开环反应( e q 8 ) ，并提出了反应的机理( f i g u r e 3 ) 。 o 澎 2 5m 0 1 【r h ( c o d ) c i 2 5m 0 1 p p f p t b u ， 3 c s 2 c 0 3 ( 5m ) i nh 2 0 ( 0 5e q ) 7 8 y i e l d ，9 2 e e t h f | r e f l u x 其反应机理如f i g u r e 3 所示： 通 占，订父， f i g u r e 3 ( 8 ) 1 6 其它亲核试剂 2 0 0 9 年，c h i e n - h o n gc h e n g 掣3 7 1 人对p d 催化开环反应进行研究，使用含 1 0 田 一 o ：b 一扩 一 k m 奸 忆 獬 啸 。 饵 小 咐 烙 册 mf叩。中 ) ： 9 0 y i e l d ) 获得开环产物( e q 1 4 ) 。作者对此类产物的构型进行了研究，与前面实验 g p h _ 7啦看 肌 删莎 s 卜 叭恼 一 w 协 r i i黜 e u ( 一 洲 一 盯e 乙之翟厕尺 c 吖) r l n s c l 、粼苑 埘 铱催化氧杂苯并降冰片烯j 伯胺类亲核试剂的不对称开环反应的研究 的结果不同的是，此类开环反应的产物构型均为c 括构型。 r c o o h z n 一一p d l + ( o ) 、 i，3 j 、 o f i g u r e 6 ，r 5m 0 1 p d ( o a c ) 2 + 。膨 嚣 h p d l + o o c r l + ( o o c r ) o m e o h o m e ( 1 4 ) r = 4 - c o c h 3 。4 - c n ，3 - c o o e t ，4 - o m e ，4 - n m e 2 就在最近，上海有机所侯雪龙等人【4 8 】报道了p d 催化体系下硼酸作为亲核试 剂，氧杂苯并降冰片烯的不对称开环反应。在3 m 0 1 催化剂p a l l a d a c y c l e 存在的 条件下，三氯甲烷作溶剂，氧杂苯并降冰片烯与各种结构的硼酸均能顺利地发生 开环反应，产率( 7 0 9 9 ) 和对映选择性( 6 9 8 3 ) 都比较理想( e q 1 5 ) 。 r 2 r 1 = h ，m e ，b r , r 2 = h ，o m e a r b ( o h ) 2 p a l l a d a c y c l e ( 3 m 0 1 ) - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 一l b c s 2 c 0 3 i nh 2 0 ( 5 m ) c h c l 3 ，0 0 c 7 0 - 9 9 y i e k l s p d o a c 6 9 - 8 3 e e p p h 2 ( 1 5 ) p a l l a d a c y c l e 3n i 催化氧杂苯并降冰片烯的开环反应 1 9 9 7 年，l a u t e n s 等报道t n i 催化氧杂苯并降冰片烯及其衍生物的开环还 原反应，反应以路易斯酸d i b a l h ( d i i s o b u t y l a l u m i n u mh y d r i d e ) 作为氢化物亲 1 4 铱催化氧杂苯并降冰片烯与伯胺类亲核试剂的不对称开环反应的研究 核试剂，b n a p 作为手性配体，得到产物的产率和对映选择性均比较理想( e q 1 6 ) 。 r 1 4m 0 1 n i ( c o d ) 2 2 1m 0 1 ( r ) - b i n a p - i d i b a l h ( s l o wa d d ) t h f ，r t r 2 ( 1 6 ) r 2 龠上o 习黛( s ) - 罾b i n 黧a p 赢 f 工如曲址州s 。词 v 3 t h f , r t o h 1 6 o ：h 1 ) t b d p s c i i m i d 誉 t 6 3 ) 6 酌j 晶h o t b d p s o = h 1 ) h 2 ，p d c ，e t o h 2 ) c i c 0 2 e t ，m e c n 堕堡垒 3 ) l i a i h ( o m e ) 3 t h f b r 8 8 y i e l d 1 ) ( m e c n ) 2 p d c l 2 a s p h q n m p 一一! 一一 2 ) t b a f h o a c t h f c i 1 78 6 y i e l d 8 8 y i e l d a r 6 4 y i e l d 【i r ( c o d ) p y p c y 3 p f 6 ( 仃) c h 2 c 1 2 ，h 21 l o h d p p a ，d b u 一 t h f a r 8 8 y i e l d 1 9 9 8 年，l a u t 烈! s 等人【5 1 】用在空气中比较稳定的n i p ( o p h ) 3 4 代替n i ( c o d ) 2 与手性配体b i n a p 组成催化剂体系进行开环反应，结果发现相同的反应条件下， 产物的产率有所降低，但对映选择性依然可以达到9 4 e e 。 2 0 0 3 年，台湾清华大学的c h c n g 等人【4 7 】对n i 催化氧杂苯并降冰片烯的开环 反应进行了研究。他们以有机酸作为亲核试剂，在相同的反应条件下，n i 催化 开环反应的效果与p d 催化开环反应的效果相比，反应的产率略好，但对映选择 性相应略低。值得一提的是，他们【5 2 】对n i 催化下有机锆的烯烃类化合物和炔烃 类化合物作为亲核试剂的开环反应研究也取得了一些进展。 4c u 催化氧杂苯并降冰片烯的开环反应 2 0 0 2 年，b e n 等人【5 3 】报道了铜催化氧杂苯并降冰片烯及其衍生物的开环反 1 5 铱催化氧杂苯并降冰片烯与伯胺类亲核试剂的不对称开环反应的研究 应( e q 1 8 ) ，以1 8 为手性配体，二乙基锌为亲核试剂，对映选择性一般在9 0 p p ，有的高达9 9o oe 吕。但是遗憾的是反应时间较长，大部分都在4 0h 以上。 当反应体系中无手性配体存在时，反应也可以很好的进行，然而得到的产物以 s y n 构型为主。 r r r 1 e t 2 z n c u ( i t ) l r 2 一 子t o l u e 罢n ek r t r 2 i 、 r 1o h e t r 2 r 2 r 1o h e t ( i s ) 1 5 2 0 0 3 年，r a m 6 n 等人【5 4 】报道了在c u c l p p h 3 催化剂体系下，格氏试剂为亲核 试剂用于氧杂苯并降冰片烯及其衍生物的开环反应( e q 1 9 ) ，反应得到的产物 同样也是以a n t i 构型为主。对于底物上带有其它取代基的开环反应，产物的区域 选择性依然较好，仍以a n t i 构型为主。三苯基膦在此类反应中作为具有螯合作用 的配体参与反应，若无三苯基膦存在则反应无法进行。 r 10 m m g b 。l r ( 1 c 5 u e c q lu i v ) r1 0m 0 1 c u c l 1 0 m 0 擘h 3rt o l u e n e r t 、rr + r r 1o h s y n r ( 1 9 ) 2 0 0 5 年，南开大学周其琳等人【5 5 ，5 6 】也报道了铜不对称催化氧杂苯并降冰片 烯及其衍生物的开环反应( e q 2 0 ) 。他们以1 9 作手性配体，格氏试剂作为亲核 试剂，进行开环反应的研究，反应的区域选择性较好，主要产物的立体构型为 a n t i 构型，但仅能得到4 0 e e - 8 8 e e 的对映选择性。 r m g b r ( 2 0e q u i v ) 3m 0 1 c u ( o 饧 一一，o 6 3 m 0 1 l 。 t o l u e n e ，r t 1 6 r r + r r ( 2 0 ) 卧 阳 ：。j卜l n p o 、o 器 铱催化氧杂苯并降冰片烯与伯胺类亲核试剂的不对称开环反应的研究 1 9 5f e 催化氧杂二环烯烃的开环反应 除了上面陈述的催化方法外，还有过渡金属铁可以催化氧杂二环烯烃的开 环。2 0 0 3 年，n a k a m u r a 等用氯化铝催化，在一定量t m e d a ( mm ， ，一t e t r a m e t h y l e t h y l e n e d i a m i n e ) 的存在下，格氏试剂作为亲核试剂，氧杂二环烯 烃的开环反应可以顺利进行，得到理想的区域选择性和立体选择性【5 7 1 ( e q 2 1 ) 。 m三singlem g i s o m e r ( 21 ) e s i n 【 r = a r y l ，a l k e n y l ，o r1 oa n d 2 0a l k y l ；r 1 = a r y l ，a l k e n y l 。o rh 6i r 催化氧杂苯并降冰片烯的开环反应 。一 另外，本实验室也一直从事过度金属铱催化氧杂苯并降冰片烯开环反应的研 究，2 0 0 9 年，d i n g q i a oy a n g 等【5 翻对仲胺类亲核试剂对铱催化氧杂苯并降冰片烯 开环反应进行研究，得到中等程度的e e 和较好的产率( e q 2 2 ) 。 r 1 ，r z h n ：r 3 【i r ( c o d ) c i 2 ，( s ) - p - t o i - b i n a p 2 0 a ：r 1 = h 2 0 b ：r 1 = o c h 3 r 1 2 1 a l 2 2 a j 叮r 2 ( 2 2 ) i r 3 7 结论与展望 手性技术对于人类健康、生态环境以及社会可持续发展具有重要意义。而过 渡金属不对称催化氧杂苯并降冰片烯的开环反应可以一步生成具有两个手性中 心的氢化萘衍生物，实现碳一碳键，碳一氧键，碳一氮键，碳一硫键的不对称形成， 是一个发展迅速的不对称催化前沿研究领域。近几年来对此类反应的研究已经 涉及到医药化学、天然产物化学、金属有机化学等方面。我们有理由相信，不对