（材料学专业论文）不饱和手性单体及具有手性侧链的手性固定相的制备与表征.pdf

小lt 一 i l i l lll i l lii ii i i ii ii il y 1714 7 7 4 at h e s i ss u b m i t t e df o rt h ea p p l i c a t i o no f t h em a s t e r sd e g r e eo fs c i e n c e p r e j p a r a t i o na n d c h a r a c t e r i z a t i o no fu n s a t u r a t e d c h i r a lm o n o m e ra n dc h i r a ls t a t i o n a r yp h a s e w i t hc h i r a ls i d ech a i n s c a n d i d a t e ：s u nx i j u n s p e c i a l t y ： m a t e r i a ls c i e n c e 一 一 s u p e r v i s o r ：p r o f e s s o r y a oj i n s h u i s h a n d o n g i n s t i t u t eo fl i g h ti n d u s t r y ，j i n a n ，c h i n a j u n e ，2 0 1 0 ，1 0 一 劬 学位论文独创性声明 本人声明，所呈交的学位论文系在导师指导下本人独立完成的研究成果。文 中引用他人的成果，均已做出明确标注或得到许可。论文内容未包含法律意义上 已属于他人的任何形式的研究成果，也不包含本人已用于其他学位申请的论文或 成果，与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说 明并表示谢意。 论文作者签名：翻牝 学位论文知识产权权属声明 本人在导师指导下所完成的论文及相关的职务作品，知识产权归属山东轻工 业学院。山东轻工业学院享有以任何方式发表、复制、公开阅览、借阅以及申请 专利等权利，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子 版，本人离校后发表或使用学位论文或与该论文直接相关的学术论文或成果时， 署名单位仍然为山东轻工业学院。 论文作者签名：毒伞牝 导师签名： 1 心 一 一 一伊 山东轻工业学院硕上学位论文 目录 摘要i a b s t r a c t i 第l 章绪论l 1 1 手性分离的方法2 1 2 色谱分析法所用的固定相4 1 2 1 手性固定相4 1 2 2 气相色谱固定相5 1 2 3 高效液相色谱固定相7 1 3 本文的研究工作7 第2 章酰胺类手性单体及相关聚合物手性固定相的合成及表征9 2 1 主要实验试剂和实验仪器9 2 1 1 实验试剂9 2 1 2 实验仪器1o 2 2 手性可聚合酰胺类单体的合成1 l 2 2 1s ( + ) 0 【环己乙胺类衍生物的合成1 1 2 2 2s ( ) ( 4 甲基苯基) 0 【苯乙胺类衍生物的合成一1 4 2 2 3s ( ) a 苯乙胺类衍生物的合成15 2 3 手性可聚合酰胺类单体合成的讨论17 2 3 1 作为反应物的几种酰氯的合成。1 7 2 3 2 溶剂的选择1 7 2 3 3 反应温度的选择1 7 2 3 4 单体的合成过程18 2 3 5 剩余反应物的清除1 8 2 3 6 单体的提纯及保存一18 2 4 手性可聚合酰胺单体的表征及分析18 2 4 1s ( + ) 仅环己乙胺类衍生物的表征及分析1 8 目录 2 4 2s ( ) ( 4 甲基苯基) a 苯乙胺类衍生物的表征及分析2 3 2 4 3s ( ) 0 【苯乙胺衍生物类手性单体的表征分析2 7 2 5 具有酰胺侧链的聚合物类手性固定相的合成3 2 2 5 1s 一( + ) n 丙烯酰基0 【环己乙胺m m a 共聚物手性固定相的合成3 2 2 5 2s ( + ) n 甲基丙烯酰基a 环己乙胺均聚物手性固定相的合成3 2 2 5 3s - ( + ) - n 一甲基丙烯酰基吨环己乙胺m m a 共聚物手性固定相的合成3 3 2 5 4s ( + ) n 甲基丙烯酰基q 环己乙胺丙烯酸丁酯共聚物手性固定相 的合成3 3 2 5 5s 一( + ) 一n 甲基丙烯酰基仅环己乙胺乙酸乙烯酯共聚物手性固定相 的合成3 3 2 5 6s ( + ) n 1 0 十一烯酰基一a 环己乙胺m m a 聚合物手性固定相的合 成3 3 2 5 7s ( + ) n 1 0 十一烯酰基仅环己乙胺s t 共聚物手性固定相的合成3 3 2 5 8s ( ) n 甲基丙烯酰基( 4 一甲基苯基) a 苯乙胺均聚物手性固定相的 合j f 或一3 4 2 5 9s - ( 一) n 甲基丙烯酰基( 4 甲基苯基) 一a 苯乙胺m m a 共聚物手性固 定相的合成3 4 2 5 1 0s ( ) n 甲基丙烯酰基( 4 甲基苯基) 0 【苯乙胺s t 共聚物手性固定 相的合成一3 4 2 5 1 ls ( ) n 1 0 十一烯酰基一( 4 甲基苯基) 0 【苯乙胺m m a 共聚物无定 形手性固定相的合成3 4 2 5 1 2s ( ) n 1 0 十一烯酰基( 4 甲基苯基) 0 t 苯乙胺s t 聚合物类手性固 定相的合成3 4 2 5 1 3s ( ) n 丙烯酰基洳苯乙胺m m a 共聚物无定形手性固定相的合 成3 5 2 5 1 4s 一( 一) - n 丙烯酰基伐苯乙胺s t 共聚物无定形手性固定相的合成一3 5 2 5 1 5s 一( ) n 甲基丙烯酰基a 苯乙胺均聚物手性固定相的合成3 5 2 5 1 6s ( ) n 甲基丙烯酰基a 苯乙胺m m a 共聚物手性固定相的合成3 5 2 5 1 7s ( ) n 甲基丙烯酰基a 苯乙胺s t 聚合物手性固定相的合成3 5 2 5 1 8s ( ) n 甲基丙烯酰基a 苯乙胺丙烯酸乙酯聚合物手性固定相的 合成。3 6 2 5 1 9s ( 一) n 1 0 十一烯酰基q 苯乙胺m m a 共聚物手性固定相的合成3 6 2 5 2 0s 一( ) n 1 0 一十一烯酰基仅苯乙胺均聚物手性固定相的合成一3 6 2 5 2ls ( ) n 1o 十一烯酰基0 【苯乙胺s t 共聚物手性固定相的合成3 6 2 j i 口， 山东轻工业学院硕上学位论文 2 5 2 2s ( ) n 1 0 十一烯酰基q 苯乙胺丙烯酸丁酯共聚物手性固定相的 合成3 6 2 6 具有酰胺侧链的聚合物类不定形手性固定相的表征及分析3 6 2 6 1s - ( + ) - n 丙烯酰基a 环己乙胺m m a 共聚物手性固定相的表征分析3 6 2 6 2s 一( + ) n 甲基丙烯酰基仅环己乙胺均聚物手性固定相的表征及分析3 7 2 6 3s ( + ) n 甲基丙烯酰基a 环己乙胺m m a 共聚物手性固定相的表征 分析3 8 2 6 4s 一( + ) n 一甲基丙烯酰基a 环己乙胺丙烯酸丁酯共聚物手性固定相 的表征及分析3 9 2 6 5s ( + ) - n 甲基丙烯酰基a 环己乙胺乙酸乙烯酯手性固定相的表征 乡子析4 0 2 6 6s ( + ) n 1 0 十一烯酰基一a 环己乙胺m m a 聚合物手性固定相的表 征分析4 l 2 6 7s ( + ) n 1 0 十一烯酰基一a 环己乙胺s t 共聚物手性固定相表征及分 析z i ：1 2 6 8s 一( 一) 一n 一甲基丙烯酰基( 4 甲基苯基) 一a 一苯乙胺均聚物手性固定相的 表征及分析4 3 2 6 9s ( ) n 甲基丙烯酰基( 4 一甲基苯基) a 苯乙胺m m a 共聚物手性固 定相的表征分析4 4 2 6 1 0s ( ) n 甲基丙烯酰基( 4 甲基苯基) 一0 【苯乙胺s t 共聚物手性固定 相的表征及分析4 5 2 6 1 1s ( ) - n 1 0 十一烯酰基( 4 甲基苯基) a 苯乙胺m m a 共聚物手性 固定相的表征分析4 6 2 6 1 2 s ( ) - n 1 0 十一烯酰基( 4 甲基苯基) a 苯乙胺s t 聚合物手性固定 相的表征分析4 7 2 6 1 3s ( ) n 丙烯酰基0 t 一苯乙胺m m a 共聚物手性固定相的表征及分 析4 8 2 6 1 4s ( ) - n 丙烯酰基仅苯乙胺s t 共聚物手性固定相的表征及分析4 9 2 6 1 5s ( ) n 一甲基丙烯酰基a 苯乙胺均聚物手性固定相的表征与分析5 0 2 6 1 6s ( ) n 甲基丙烯酰基a 苯乙胺m m a 共聚物手性固定相的表征 分析51 2 6 1 7s ( ) n 甲基丙烯酰基0 【苯乙胺s t 聚合物手性固定相的表征及分 析5 ：1 2 6 1 8s ( ) 一n 甲基丙烯酰基c c 苯乙胺丙烯酸乙酯手性固定相的表征分 析! ；3 2 。6 1 9s ( ) - n 1 0 十一烯酰基a 苯乙胺m m a 共聚物手性固定相的表征 分析5 4 3 目录 2 6 2 0s ( ) - n 1 0 十一烯酰基q 一苯乙胺均聚物手性固定相的表征及分析5 5 2 6 2 1s ( ) n 1 0 十一烯酰基a 苯乙胺s t 共聚物手性固定相的表征及分 析5 6 2 6 2 2s ( ) n 1 0 十一烯酰基q 苯乙胺丙烯酸丁酯手性固定相的表征分 析! ；7 2 7 具有酰胺侧链的聚合物不定形手性固定相合成小结5 8 第3 章酯类手性单体及相关聚合物手性固定相的制备与表征6 1 3 1 主要实验原料及仪器6 1 3 1 1 主要实验原料6 1 3 1 2 主要实验仪器6 2 3 2 催化剂d m a p 的制备6 4 3 2 1d m a p 的制备过程6 4 3 2 2d m a p 产品分析6 4 3 3 手性可聚合酯类小分子单体的合成6 5 3 3 2s ( + ) 仲丁醇衍生物的合成一6 6 3 3 3s ( ) a 苯乙醇衍生物的合成6 7 3 4 手性可聚合酯类单体的表征及分析6 8 3 4 1s ( ) 乳酸甲酯衍生物手性单体的表征及分析6 8 3 4 2s ( + ) 仲丁醇衍生物手性单体的表征及分析一7 2 3 4 3s ( ) 丙烯酰基a 苯乙醇衍生物手性单体的表征及分析7 5 3 5 几种典型的具有手性酯侧链的聚合物手性固定相的合成。7 7 3 5 1s ( ) 1 0 十一烯酰基( 伍甲氧羰基) 乙酯m m a 共聚物手性固定相的 合成一7 7 3 5 2s ( + ) 一丙烯酰基仲丁酯丙烯酸丁酯共聚物手性固定相的合成7 7 3 6 有手性侧链的聚合物手性固定相的表征分析7 7 3 6 1s ( ) 1 0 十一烯酰基( a 甲氧羰基) 乙酯m m a 聚合物手性固定相的 表征及分析7 7 3 6 2s ( + ) 一丙烯酰基仲丁酯丙烯酸丁酯共聚物手性固定相的表征及分析7 8 第4 章聚硅氧烷、聚硅氧烷手性固定相的合成8 1 4 1 弓f 言8 1 4 2 实验部分8 2 4 3 实验试剂及实验仪器8 5 4 u p i 山东轻工业学院硕十学位论文 4 3 1 实验试剂8 5 4 3 2 实验仪器8 5 4 4 试剂预处理一8 5 4 4 1 催化剂溶液的配制。8 5 4 4 2 硫代硫酸钠标准溶液的配制8 5 4 4 3 淀粉溶液的配制一8 6 4 4 4 酸性苏州土的制各8 6 4 5 实验过程8 6 4 6 表征与分析8 6 4 6 1 含氢聚硅氧烷物质的量的测定讨论8 6 4 6 2 聚硅氧烷含氢量的测定一8 8 4 7 聚硅氧烷手性固定相的合成与表征8 8 4 7 1 聚硅氧烷手性固定相的合成一8 8 4 7 2 聚硅氧烷手性固定相的表征及分析8 9 4 8 含氢聚硅氧烷及含氢聚硅氧烷手性固定相合成总结9 l 第5 章结论与展望9 3 5 1 结论9 3 5 2 展望9 4 参考文献9 5 致谢10 1 攻读硕士学位期间取得的研究成果1 0 3 5 【 山东轻t 业学院硕士学位论文 摘要 随着现代色谱技术的发展，由色谱分离技术衍生出来的手性色谱分离技术成 为了现代科学中热门课题之一。以手性聚合物为手性固定相的色谱分离，已经广 泛应用于材料科学、生物化学、医疗卫生、不对称合成及不对称催化等领域。 本文首先以三种手性胺为手性源，通过与三种不饱和酰氯的缩合反应，合成 出多种不同空间构型及不同分子量的手性酰胺类单体，寻找出合适的反应路线。 并通过多种方法进行提纯，用红外色谱、核磁共振及元素分析等方法进行表征， 得到了较为的纯净产物，对反应机理及反应条件进行了探讨。 另外，本文选择以三种手性醇为手性源，与三种不饱和酸进行酯化反应，以 n , n - - 环己基碳二亚胺( d c c ) 为吸水剂、4 二甲氨基吡啶为酰化催化剂，通过对 其反应机理及反应条件的探讨，得出最佳反应条件，通过红外色谱、核磁共振及 元素分析等进行了表征，得到较为纯净的产物。 用两种方法合成出了含氢聚硅氧烷，并对产品分子量及含氢量进行了测定， 通过改变反应条件及反应无用量，得到适宜分子量及含氢量的含氢聚硅氧烷。选 择合适的含氢聚硅氧烷与手性胺类单体及手性酯类单体进行硅氢加成反应，制作 出具有不对称侧链的聚硅氧烷手性固定相，并用红外色谱进行了表征。 通过自由基聚合制作出多种聚合物手性固定相，通过改变手性单体用量来调 节手性固定相中手性侧链的含量，探讨其旋光性的变化。 目前，手性技术的研究，大多局限于实验室，虽然取得了令人瞩目的成绩， 但手性技术的发展尚刚刚开始，尤其对其合成的机理及其对生物体的作用及手性 高分子的合成与应用尚需要进一步完善。 关键词：手性单体；手性固定相；聚合物手性固定相；聚硅氧烷手性固定相 摘要 a b s t r a c t w i t ht h e d e v e l o p m e n t o fm o d e r nc h r o m a t o g r a p h i ct e c h n i q u e s ， c h i r a l c h r o m a t o g r a p h i cs e p a r a t i o n t e c h n o l o g yd e r i v e df r o mt h ec h r o m a t o g r a p h i cs e p a r a t i o n h a sb e c o m eah o tt o p i ci nm o d e ms c i e n c e c h r o m a t o g r a p h i cs e p a r a t i o nu s i n gc h i r a l p o l y m e r sa sc h i r a ls t a t i o n a r yp h a s eh a sb e e nw i d e l y u s e di nm a t e r i a l ss c i e n c e ， b i o c h e m i s t r y , m e d i c a ls a n i t a t i o n ，a s y m m e t r i cs y n t h e s i s a n da s y m m e t r i cc a t a l y s i s ，e t c d i f f e r e n ts p a c ec o n f i g u r a t i o na n dd i f f e r e n t m o l e c u l a rw e i g h to fc h i r a la m i d e m o n o m e r sw e r es y n t h e s i z e db yu s eo ft h r e ek i n d so f c h i r a la m i n e sa sc h i r a lp o o l ，u s i n g c o n d e n s a t i o no ft h r e eu n s a t u r a t e dc h l o r i d e ，a n df o u n do u tt h ea p p r o p r i a t er e s p o n s el i n e t h ep r o d u c t i o nw a sp u r i f i e dt h r o u g hav a r i e t yo fm e t h o d s ，c h a r a c t e r i z e db yi r ，n m r a n de l e n l e n t a la n a l y s i s a n dp u r i t yp r o d u c tw a $ o b t a i n e d t h er e a c t i o nm e c h a n i s m a n d r e a c t i o nc o n d i t i o n sw e r ed i s c u s s e dr e s p e c t i v e l y t h r e el ( i r l d so fd l i r a la l c o h o l sw e r eu s e da sc h i r a lp o o lt o g e t h e rw i t ht h r e ek i n d so f u n s a t u r a t e da c i d sf o re s t e r i f i c a t i o n ， u n d e rt h ec a t a l y t i co fn ，n - d i c y c l o h e x y l c a r b o d i m i d e ( d c c ) a n d4 - d i m e t h y l a m i n o p y r i d i n e s t h e m e c h a n i s ma n dc o n d i t i o n so f t h er e a c t i o nw e r ed i s c u s s e dr e s p e c t i v e l y ,f i n d i n g t h eb e s tr e a c t i o n c o n d i t i o n s c h a r a c t e r i z e db yi r ，n m ra n de l e m e n t a la n a l y s i s ，p u r i t yp r o d u c tw a so b t a i n e d n y a r o g e np o l y s i l o x a n ew a ss y n t h e s i z e db yt h et w om e t h o d s a n dt h em o l e c u l a r w e i g h ta n dt h ec o n t e n to fh y d r o g e ni nh y d r o g e np o l y s i l o x a n ew e r ed e t e r m i n e d b y e h a n g i n gt h er e a c t i o nc o n d i t i o n sa n da m o u n to f n ou s e ，h y d r o g e np o l y s i l o x a n ew i t h s u i t a b l em o l e c u l a rw e i g h ta n dh y d r o g e nc o n t e n tw a so b t a i n e d p o l y s i l o x a n ec h i r a l s t a t i o n a r yp h a s e sc o n t a i n i n ga s y m m e t r i c s i d ec h a i n sw e r ep r e p a r e db yh y d r o g e n s i l i c o n ec y c l o a d d i t i o nr e a c t i o nu s i n ga p p r o p r i a t eh y d r o g e np o l y s i l o x a n e a n dc h i r a l e s t e r sm o n o m e r s ，a n dw a sc h a r a c t e r i z e db yi n f r a r e dc h r o m a t o g r a p h y av 撕e t yo fp o l y m e r sa sc h i r a ls t a t i o n a r yp h a s eh a sb e e np r o d u c e db yf r e er a d i c a l p o l y m e r i z a t i o n ，b yc h a n g i n gt h ea m o u n to fc h i r a l m o n o m e rt or e g u l a t ec h i r a ls i d e c h a i nc 0 n t e n to fc h i r a ls t a t i o n a r yp h a s e ，t 1 1 eo p t i c a la c t i v i t yc h a n g e sw e r e t e s t e d c u r r e n t l y , t h er e s e a r c ho fc h i r a lt e c h n o l o g yi sm o s t l yc o n f i n e di n t h el a b o r a t o r y a l t h o u g hr e m a r k a b l ea c h i e v e m e n t s h a v eb e e nm a d e ，t h ed e v e l o p m e n to f c h i r a l t e c h n o l o g yi sj u s t a tab e g i n n i n g , e s p e c i a l l yf o rt h es y n t h e s i sm e c h a n i s ma n dt h e 向n c t i o nt oo r g a n i s m s ，a n ds y n t h e s i sa n da p p l i c a t i o n so fc h i r a lp o l y m e r ss t i l l n e e d s f u r t h e ri m p r o v e m e n t a b s t r a c t k e yw o r d s ：c h i r a lm o n o m e r , c h i r a ls t a t i o n a r yp h a s e ，p o l y m e r - b a s e dc h i r a l s t a t i o n a r yp h a s e s ，p o l y s i l o x a n ec h i r a ls t a t i o n a r yp h a s e s 山东轻工业学院硕士学位论文 第1 章绪论 像手一样与其镜像不能重合的分子称为手性分子( c h i r a lm o l e c u l e ) ，手性分子 和它的镜像互为异构体。物体与其镜像不能叠合，这种现象叫做手性( c h i r a l i t y ， 来自希腊语“t h e i r ) 。分子中含有不对称碳原子( 相连有四个不相同的原子或基 团) ，就可能有手性，这种化合物就有可能有对映体。除旋光性不同之外，对映 体的物理性质和化学性质均相同。 手性是人类赖以生存的自然界的本质属性之一，是一切生命的基础。生命现 象中的化学过程都是在高度不对称的环境中进行的，生物大分子如蛋白质、多糖、 核酸等，全部都具有手性特征。除细菌等以外，其蛋白质都是有左旋的l 一氨基 酸组成；多糖和核苷酸中的糖则是右旋的d 构型；在机体的新陈代谢和调控过 程所涉及的物质，如酶和细胞表面的受体，一般都具有手性，他们在生物体内营 造了手性环境。正是这种立体化学的不对称性，使生命体系通常对药物、杀虫剂 或味觉化合物中的一对对映体表现出不同的生物反应。 手性药物进入人体内后，其药理作用多与它和体内靶分子之间的手性匹配和 分子识别能力有关；因此，含有手性的药物，不同对映体显示出不同的药理作用 和毒副作用。如今，已发现很多手性化合物的对映体具有不同的生理活性；如 d 苯异丙胺是一种十分有效的中枢神经兴奋剂，但是其异构体几乎没有药效，普 萘洛尔( 心得安，p r o p r a n o l 0 1 ) 的l 异构体比d 异构体生物活性高1 0 0 倍。有些手 性药物的两种对映体有完全不同的药理作用，如曲托喹酚( 喘速宁，t r e t o g u i n 0 1 ) 的s 异构体是支气管扩张剂，而r 异构体有抑制血小板凝聚的作用。有些异构 体还会引起毒副作用，一个灾难性的例子是反应停( 沙利度胺，t h a l i d o m i d e ) ( 对 映体如图1 1 所示) ，1 9 世纪5 0 年代后，被广泛应用于治疗妊娠期的不良反应， 但是后来发现，怀孕早期妇女服用此药会引起胎儿严重畸形，使得该药一度被停 止使用，后来发现，其( s ) 一( + ) 对映体具有镇静和安眠作用，而( s ) ( ) 对映体对胎 儿有致畸作用，而且这种异构体对镇静安眠作用并不重要。因此单独服用( s ) ( + ) 对映体便不会产生致畸作用【l 】。表1 1 列出了一系列光学异构体的生理活性。事 实表明：对于手性药物的不同异构体应该以不同的化合物来看待。据统计，常用 的诸多种药物中，大约有6 0 以上的处方药分子中含有一个或多个不对称中心， 而这类化合物中的绝大部分是以外消旋体形式在市场销售，存在巨大的潜在危险 性。因此，对映体的拆分与识别对于临床医学、生命科学和药物化学研究以及人 类的生命生活健康具有十分重要的意义。 第l 章绪论 o o oo o n o ( s h + n 邻苯二甲酰谷氨酸酰哑胺( r ) - ( + 卜n 一邻苯二甲酰谷氨酸酰亚胺 图1 1 反应停的两种构型 表1 1 某些光学异构体化合物的生理活性 种类名称生理活性 药物 反应停( t h a l i d o m i d e ) 苯异丙胺 ( a m p h e t a m i n e ) 心得安( p r o p r a n o l 0 1 ) 华法令( w a r f a r i n ) 乙胺丁醇 ( e t h a m b u t 0 1 ) 食物 天冬酰胺 ( a s p a r a g i n e ) 香芹酮( c a r v o n e ) 维生素 抗坏血酸( a s c o r b i c a c i d ) ( r ) - ( + ) 构型有镇静安眠作用，( s ) ( ) 构型对婴儿有致畸作用 d 型异构体是中枢神经兴奋剂，l 型几乎无药效。 只有( s ) ( ) 异构体有肾上腺功能药物的活性。 ( s ) ( ) 异构体抗血凝效果是( s ) - ( + ) 异构体的5 倍。 s ，s 构型有抗结核菌作用；r , r 构型导致失明。 d 型为甜味：l 型为苦味。 ( r ) - ( - ) 为薄荷味；( s ) 一- ( + ) 为蒿味。 ( + ) 型有抗坏血作用；( ) 型无这种作用。 手性化合物对映体生物活性的差异说明对药物、农业、药业、食品及其他化 学品测定对映体组成和纯度的重要性。由于得到两种光学纯度较高的对映体十分 困难，所以至今为止对许多对映体药物药理活性差别没有经过充分的研究。这些 药物中的一种对映体对病人可能无用或者甚至有害。为了准确了解药效和安全用 药，美国食品药品管理局( f d a ) 提出新的法规，要求申报手性药物时，必须对不 同异构体的生理作用叙述清楚。 1 1 手性分离的方法 现在获得单一且纯度较高对映体手性化合物的常用方法有三种： 1 ) 手性源合成法。 以具有旋光能力的具有某特种功能基团的小分子手性化合物为原料，通过化 学手段，合成出符合要求的单一对映体，这也是现在实验室合成中常用的方法。 2 山东轻工业学院硕上学位论文 该方法所用的手性源，来源有两方面，化学合成、自然界，自然界小分子手性物 质有限，因此该方法主要侧重于人工合成。 2 ) 不对称合成法。 在催化剂或生物酶的作用下，利用化学及微生物发酵等手段，得到具有不对 称结构的一组对映体，在这组对映体中，两种旋光方向的对映异构体不等量，从 而使之宏观上表现出一定的旋光性。在没有手性因素的物质中引入手性原料并使 之进行不对称合成，引入不对称因素时，得到的往往是外消旋体。该方法发展较 早，但是分离困难、底物要求高及达不到高旋光性等制约着该方法的发展。不对 称合成常用手段有：选择不对称溶剂；选择不对称原料；选择不对称催化剂【2 】。 3 ) 外消旋体的拆分 除手性源合成法及不对称合成之外，外消旋体的拆分也是获得手性分子的重 要途径之一，而且研究历史悠久。其拆分常用的方法大致有六种：色谱拆分、生 物拆分、化学拆分、机械法拆分、膜拆分及萃取拆分等。目前工业生产中机械法、 化学法及生物法应用广泛，随着科学技术的发展，色谱法、萃取法及膜拆分法逐 渐表现出极大的优越性，有望称为现代对映体拆分的主流。 1 机械拆分法 两种不同的对映体一般其结晶形状有所不同，因此人们利用肉眼的区别，用 物理方法将其分开，从而达到拆分目的【3 】；或者在其对映体溶液中加入一种对映 体晶粒，可以使该对映体优先结晶，同样能达到机械分离的目的。 2 化学拆分法 化学拆分是应用较为广泛的方法之一。一般是通过各种化学反应，使之生成 非对映异构体，然后再根据两种非对映异构体各种物理性质的差异达到分离的目 的【4 】，成功分离后再将其还原为目标产品。 3 生物法 利用生物法拆分对映异构体主要是利用微生物的发酵作用。微生物在特定环 境下，消耗对映体中的一种对映异构体或改变其结构，留下另一种异构体或使之 容易通过成规方法分离【5 】。 4 色谱法 所有的对映异构体理论上均可以通过色谱法进行拆分，但是需要合适的固定 相【6 】。色谱法是利用手性固定相与对映异构体之间的相互租用来达到拆分的目的 的，不同的对映异构体与同一种手性固定相之间作用力大小不同，使之扩散速度 不同，从而达到拆分的目的。该方法主要用于少量对映体的拆分，但产品纯度较 高【7 1 。 5 萃取法 3 第1 章绪论 萃取法与传统的萃取不同，它不仅要求萃取液具有传统方法的所有要求，同 时还必须具有一定的旋光度，理论上萃取液旋光能力越强，其萃取能力越强。 6 膜拆分法 该方法具有较高的选择性，有良好的前景，但其研究尚刚刚起步。该方法主 要利用生物膜尚的蛋白质大分子来达到选择性拆分的目的【8 】。 在这些方法中，高效液相色谱法因为分离过程中不易造成固定相构型及旋光 性的变化，且有较高的柱容量，使其在实验室被有效利用，而且也使之具有工业 化的可能。高效液相色谱法拆分的理论依据可分为以下三种类型： ( 1 ) 手性衍生化法( c d r ) 。利用待分离的两个对映体与某类物质反应生成 同一种非对映体，然后在普通色谱柱上实现分离。目前常用的手性衍生化试剂主 要有光学活性氨基酸类、羧酸衍生物类、异硫氰酸酯与异氰酸酯类、萘衍生物类 及胺类等，如f o s t e rr t 等用r a d i a lp a kn o r m a l 为手性固定相柱，以( s ) 一( + ) ( 1 一萘基) 异氰酸酯为手性衍生化试剂，以正已烷氯仿甲醇( 6 4 ：3 3 ：2 5 ) 为流动相，高效 液相色谱法拆分出了人体血浆中洛美沙星对映体1 9 。 ( 2 ) 手性流动相法( c m p a ) 。手性流动相法是手性拆分技术中利用高效液相 色谱实现的一种手性分离分析方法，其优点在于不需要价格较高的手性色谱柱， 而是通过将手性添加剂直接加到流动相中，用普通色谱柱进行分离，而且能达到 较高的分离效率，方法简单。 ( 3 ) 手性固定相法( c s p ) 。该方法是将不对称小分子链接到一定的载体上， 作为手性固定相填充到色谱柱中，当含有对映体的流动相经过时，因为对映异构 体与手性固定相相互作用的不同，使之分先后次序流出，从而达到分离的目的。 该方法优点在于制作的手性色谱柱可以反复使用；缺点在于制作手性柱成本较 高。 1 2 色谱分析法所用的固定相 1 2 1 手性固定相 按照分离机理，手性固定相可以分为“协同型”和“独立型”两种。协同型手性 固定相的主要成分主要为手性聚合物，如化学合成的高分子、多糖、蛋白质等， 这类手性固定相的识别机理比较复杂，与其超分子的微观结构有关【l0 1 。独立型 手性固定相的每个键合手性分子的手性识别能力( 如：手性配体交换型手性固定 相和刷型手性固定相) ，其拆分机理大多均可以用三点相互作用规律来解释，手 性固定相大分子的设计、溶剂的选择及溶质对映体的洗脱顺序一般可以从理论上 预测，并可以提供溶质构型的基本信息【l l 】。例如：环糊精手性固定相、冠醚手 4 山东轻工业学院硕上学位论文 性固定相、大环抗生素手性固定相、刷型手性固定相、手性配体交换型手性固定 相均属于此类型。 按照选择剂在载体上的固定方式，手性固定相可以分为涂敷型和键合型两大 类，常见的聚合物类手性固定相便是属于涂敷型。 按照固定相的结构，手性固定相可以分为环糊精手性固定相、手性配体交换 型手性固定相、冠醚手性固定相、大环抗生素手性固定相、合成手性固定相、分 子印迹、多糖、蛋白质等类型。 手性固定相也可以根据它们与其被拆分异构体间之间的相互作用原理进行 分类：第一类是通过氢键力、偶极距或兀- 7 【键等作用力与对映异构体之间形成 配合物从而达到拆分的目的，嘲基苯甲酰基氨基酸或n 一萘基氨基酸酯手性 固定相属于该类；第二类是通过吸引及包合作用进行拆分，纤维素衍生物手性固 定相大都属于该类；第三类是具有手性空穴的手性固定相，对映异构体进入手性 空穴后形成包合配合物被拆分，这类手性固定相主要以环糊精手性固定相，冠醚 手性固定相和螺旋型聚合物( 如三苯甲基丁烯酸酯) 为主；第四类是通过对映异构 金属配合物进行拆分，也被称为手性配体交换色谱( c h i r a ll i g a n de x c h a n g e c h r o m a t o g r a p h y ，c l e c ) ；第五类是通过疏水和极性作用进行手性拆分的蛋白质类 手性固定相。 1 2 2 气相色谱固定相 1 固体固定相 固体固定相是一些具有多微孔结构表面积较大的吸附剂。常用的固定吸附剂 有强极性的硅胶和分子筛、中等级性的氧化铝等及碳质吸附剂( 活性炭、碳分子 筛等) 【1 2 】。 固态的固定相是气体固体类色谱分析法中填充( 填装) 进色谱柱的填料，它能 够在气体混合物微量化学分析中起到重要作用。因吸附剂类别较少，使气体固 体类色谱分析法受到一定限制。 2 液体固定相【1 3 】 液体固定相是应用于气体液体类色谱分析法中的一类固定相，她是将高沸 点的有机物质涂在载体上，使其在色谱柱温度下形成液体薄膜，从而起到分离混 合物的目的，固定液种类较多，使气体液体类色谱分析法应用广泛。 ( 1 ) 载体 载体一般是多孔的且是化学惰性的用来承担固定液的一种颗粒状物质【1 4 】。 载体的要求：载体表面必须是惰性的，没有吸附活性及催化活性等，且机械 强度较高，有较好的热稳定性，粒度细小且均匀，有较大的比面积。 5 第1 章绪论 载体的种类：载体分为非硅藻土载体和硅藻土载体，后者又分为白色硅藻土 载体和红色硅藻土载体。 非硅藻土载体：现在常用的非硅藻土载体有玻璃微球、陶瓷载体、氟载体和 氟氯载体。如今社会上最为常见的载体主要是玻璃微球和氟载体，但是其不如硅 藻土应用广泛。 玻璃微球是用硬质玻璃制作的小球，主要用于较低柱温下分离沸点较高的物 质【1 5 】。 氟载体主要是由四氟乙烯或三氟乙稀聚合而成的小