（药物化学专业论文）双三氯甲基碳酸酯在vilsmeier环合反应及咪唑烷酮合成中的应用.pdf

浙江工业大学硕士学位论文 浙江工业大学 学位论文原创性声明 本人郑重声明：所提交的学位论文是本人在导师的指导下，独立进行研 究工作所取得的研究成果。除文中已经加以标注引用的内容外，本论文不包 含其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果，也不含为获得浙江工业大 学或其它教育机构的学位证书而使用过的材料。对本文的研究作出重要贡献 的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人承担本声明的法律责任。 作者签名： 日期：年月日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学 校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查 阅和借阅。本人授权浙江工业大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入 有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本 学位论文。 本学位论文属于 1 、保密口，在年解密后适用本授权书。 2 、不保密口。 ( 请在以上相应方框内打“”) 作者签名： 导师签名： 日期：年月 日 日期：年月日 浙江工业大学硕士学位论文 本论文的研究工作得到了国家“十一五 科技支撑计划项 目( n o 2 0 0 7 b a l 3 4 8 0 1 ) 的资助，特此感谢! 浙江工业大学硕士学位论文 双( 三氯甲基) 碳酸酯在v i l s m e i e r 环合反应 及眯唑烷酮合成中的应用 摘要 本论文共分两部分：1 、双( 三氯甲基) 碳酸酯( b t c ) 在v i l s m e i e r 环合反应制备吲哚类衍生物中的应用：2 、咪唑烷酮的合成工艺优化。 第一部分内容分为两章：第一章综述了近年来v i l s m e i e r 环合反 应在制备含氮杂环化合物中的应用。第二章主要研究了双( 三氯甲基) 碳酸酯( b t c ) 参与的v i l s m e i e r 试剂在环合反应制备吲哚类衍生物 中的应用。通过研究该试剂与取代的2 ( n 羧甲基) 氨基苯甲酸进行的 环合反应，获得了一种简单、高效制备3 一氯2 一甲酰基吲哚的方法， 同时对其反应机理进行了讨论。并用核磁共振氢( 碳) 谱、质谱以及 红外光谱对合成的化合物进行了结构表征。 第二部分内容共分为两章：第三章首先简单介绍了咪唑烷酮性质 及用途，并综述了咪唑烷酮的文献合成方法，简评了不同方法的优缺 点：第二章介绍了在已有的合成工艺基础上，对咪唑烷酮工艺进行了 改进，并拓展了该反应。实验过程中重点考查了原料配比、反应温度、 反应时间、碱以及浓度的选择等因素对产品收率的影响，得到了较佳 工艺条件。改进后的工艺产品收率可达8 7 8 ，具有操作简单，成本 低，环境友好等优点，为工业化大规模生产提供了可靠的依据。 浙江工业大学硕士学位论文 关键词：取代的3 氯2 甲酰基吲哚，咪唑烷酮，取代的2 - ( n - 羧甲基) 氨基苯甲酸，双( 三氯甲基) 碳酸酯，v i l s m e i e r 浙江工业大学硕士学位论文 t h ea p p l i c a t i o no fb i s - ( t r i c h l o r o m e t h y l ) c a r b o n a t ei nv i l s m e i e rc y c l i z a t i o n sa n d t h e s y n t h e s i s0 fi m i d a z o l i d i n 一2 - o n e s a b s t r a c t t h i sd i s s e r t a t i o nc o n s i s t e do ft w op a r t s ：t h ef i r s to n ei sf o c u s e do n t h ea p p l i c a t i o n so fb s - ( t r i c h l o r o m e t h y l ) c a r b o n a t e ( b t c ) i nv i l s m e i e r c y c l i z a t i o n sa n d t h es e c o n di sf o c u s e do nt h es y n t h e s i so f i m i d a z o l e s i np a r to n e ，w ef i r s ti n t r o d u c e dt h ea p p l i c a t i o n so fv i l s m e i e rr e a g e n t i n o r g a n i ca n dp h a r m a c e u t i c a ls y n t h e s i s s e c o n d l y , w e d e s c r i b e da n e f f i c i e n ts y n t h e s i so f3 - c h l o r o i n d o l e - 2 - c a r b o x a l d e h y d e sw i t hv i l s m e i e r r e a g e n tg e n e r a t e d ns i r ef r o mb t c a n dd m f t h ed e s i r e dp r o d u c t sw e r e o b t a i n e di ng o o dt oe x c e l l e n ty i e l d sa n dt h ep o s s i b l em e c h a n i s m so f t h e s e r e a c t i o n sw e r ei n v e s t i g a t e d t h es t r u c t u r eo fo b j e c t i v ec o m p o u n dw a s c o n f i r m e db y1 hn m r , 1 3 cn m r ，a n dm s e 1 i n c h a p t e rt w o ，f i r s t l y , s o m e r e a c t i o n sf o r t h e s y n t h e s i s o f i m i d a z o l i d i n 2 o n e s i nr e c e n t y e a r s w e r er e v i e w e d t h e nw eh a v e d e v e l o p e das i m p l ea n do p e r a b l es y n t h e t i cr o u t ef o rt h es y n t h e s i s o f 5 h a v em o r ea d v a n t a g e si nm a r k e ta n di n d u s t r i a la p p l i c a t i o nb e c a u s eo f s i m p l e ，l o wc o s ta n de n v i r o n m e n t a l l yf r i e n d l y k e y w o r d s ：3 - c h l o r o i n d o l e - 2 - c a r b o x a l d e h y d e s ，i m i d a z o l i d i n - 2 - o n e s 2 - ( c a r b o x y m e t h y l ) a m i n o b e n z o i ca c i d s ，b s 一( t r i c h l o r o m e t h y l ) c a r b o n a t e ， v i l s m e i e r 6 浙江工业大学硕士学位论文 目录 第一部分b t c 参与的v i l s m e i e r 环合反应研究1 第一章v i l s m e i e r 环合反应制备含氮杂环化合物文献综述l 1 1v i l s m e i e r 反应概述1 1 2v i l s m e i e r 环合反应制备含氮杂环化合物文献综述2 1 2 1 制备吡啶酮类化合物。2 1 2 2 制备l ，3 嗯嗪类化合物。3 1 2 3 制备喹啉类化合物4 1 2 4 制备咪唑类化合物4 1 2 5 制备吡唑类化合物。5 1 2 6 制备嗯唑类化合物5 1 2 7 制备6 内酰胺类化合物6 1 2 8 制备吲哚类化合物6 1 3 本章小结。7 第二章3 氯- 2 。甲酰基吲哚类化合物的合成研究9 2 1 吲哚类化合物的概述9 2 2 吲哚类化合物合成简介9 2 2 1 镍催化合成3 甲基吲哚化合物9 2 2 2b a r t o l 法合成6 , 7 位吲哚化合物。l o 2 2 3 钯催化合成吲哚化合物l o 2 2 4 铜或卤化铜催化合成吲哚化合物1 l 2 2 5 固相合成3 。腈基吲哚化合物1 2 2 2 6 微波反应合成吲哚化合物1 3 2 3 实验的设想1 3 2 4 实验方案1 5 2 5 反应条件选择1 7 2 5 1 取代的吲哚满酮3 的合成及工艺优化。1 7 2 5 2 取代的邻氨基苯甲酸4 的合成及工艺优化18 2 5 3 取代的2 - ( n 羧甲基) 氨基苯甲酸5 的合成及优化2 l 2 5 4v i l s m e i e r 试剂合成吲哚类化合物6 的优化2 5 2 6 可能的反应机理3 l 2 7 实验操作部分3 2 2 7 1 仪器和试剂3 2 2 7 2 原料合成3 3 2 7 3 实验过程3 4 2 7 4 化合物结构表征3 5 2 8 j 、结3 9 第二部分咪唑烷酮工艺改进研究以及反应的拓展4 0 浙江工业大学硕士学位论文 第三章眯唑烷酮文献综述4 0 3 1 咪唑烷酮的性状、特点以及用途4 0 3 2 咪唑烷酮的一些合成方法简介4 0 3 2 1 一氧化碳催化法4 l 3 2 2 尿素法4 1 3 2 31 3 二氧杂环类反应4 2 3 ，3 ，j 、结4 2 第四章咪唑烷酮合成工艺改进4 4 4 1 实验的设计4 4 4 2 反应设计4 4 4 3 反应优化4 5 4 3 1 反应温度的优化4 5 4 3 2 反应时间的优化4 6 4 3 3 碱以及浓度的选择4 6 4 3 4b t c 用量的优化4 7 4 3 5 投料顺序的优化4 8 4 3 6 结果的讨论4 8 4 3 7 反应方法的拓展研究4 9 4 4i 艺优化实验部分4 9 4 4 1 仪器和试剂4 9 4 4 2 实验过程5 0 4 4 - 3 化合物的表征5 l 4 5 ，j 、结5 l 参考文献5 2 致谢6 l 硕士期间已发表的论文6 2 2 浙江工业大学硕士学位论文 第一部分b t c 参与的v i l s m e i e r 环合反应研究 第一章v i l s m e i e r 环合反应制备含氮杂环化合物文献综述 1 1v i l s m e i e r 反应概述 v i l s m e i e r 反应，也叫做v i l s m e i e r - h a a c k 反应，是一个经典的人名反应。 v i l s m e i e r 试剂自1 9 2 7 年【1 】首次被发明后一直被沿用至今，其中所用的d m f 和 p o c l 3 合称v i l s m e i e r - h a a c k 试剂( 以下简称v i l s m e i e r 试剂) 。该试剂起初被用于 芳环及羰基化合物的甲酰化，后来该类试剂被发展用于氯化、氯化甲酰化、芳香 化、成环、开环等多种反应，在精细化工、医药、农药及染料等方面有着广泛的 应用。随着对v i l s m e i e r 反应研究的不断深入，已有不少学者用s o c l 2 、c o c l 2 、 ( c o c 0 2 等试剂来替代p o c l 3 和d m f 反应制备新的v i l s m e i e r 试剂完成许多重要 的反应，大大拓宽了v i l s m e i e r 反应的应用范卧2 5 1 。 对于v i l s m e i e r 试剂形成的反应机理目前尚有争议，最普遍的观点是认为在 反应过程中生成了活性中间体氯亚胺盐离子。例如，b t c 和d m f 反应形成氯亚 胺盐离子的历程如( s c h e m e1 1 ) 1 6 j 。 ，h ：n - - 司钟 y k 眦o盯 厂= = = 一 1 2v i l s m e i e r 环合反应制备含氮杂环化合物文献综述 许多有生理活性的化合物大多数是杂环化合物。例如，维生素、氨基酸、核 酸、生物色素等。植物中的生物碱类，大多也都是杂环化台物，它们的药用价值 显著，在生物化学和药学研究中的地位越来越突出f 7 。1 2 1 。到目前为止，杂环化合 物的数量已接近有机化合物总数的三分之二，对有机药物的合成作出了很大的贡 献。 制备杂环化合物的方法非常多。本文主要讨论通过v i l s m e i e r 环合反应制备 含氮杂环化合物。v i l s m e i e r 环合反应大体上可以分为这样两大类，一类是底物 分子内含有取代酰胺结构和一个亲核性基团，这样只要空间允许，在分子内形成 的亚胺盐就可和亲核性基团发生反应生成杂环化合物；另一类是分子内有两个亲 核性基团( 如n ，n 双亲核试剂、n ，o 双亲核试剂等) ，首先一个亲核性基团和 v i l s m e i e r 试剂发生反应形成新的亚胺盐，然后另一个亲核性基团和v i l s m e i e r 试 剂发生反应形成杂环化合物。 本文第一部分主要介绍一些典型的v i l s m e i e r 反应，试图通过改进v i l s m e i e r 试剂来合成一些具有潜在药理活性的物质或药物中间体，拓展v i l s m e i e r 在有机 合成中的应用范围。下面先对近年来一些v i l s m e i e r 环合反应制备含氮杂环化合 物的方法进行简要的列举总结。 1 2 1 制备吡啶酮类化合物 4 卤代n 一取代2 吡啶酮是一种非常重要的药物中间体，可以通过修饰吡啶 酮或吡啶上的基团( 如硫酯基，甲酰基等) 而合成一些具有药理活性的医药中间 体【1 3 。16 】。2 取代吡啶酮衍生物一般是通过m i c h a e l 加成合成的，但是此方法不容 易合成卤素取代或n 取代的2 吡啶酮，也不利于该化合物的修饰，同时反应时 间较长。虽然后来v o u n a t s o s 用微波法改进了这个方法，缩短了反应时间，但收 率还只有2 9 5 3 。最近一篇文献报道了以简单原料通过v i l s m e i e r 环合反应制备 2 浙江工业大学硕士学位论文 4 卤代n 取代一2 吡啶酮( 3 位分别是硫酯基和甲酰基) 的方法，对合成该物质 具有非常重大意义，克服了m i c h a e l 加成合成中的一些缺陷，如( s c h e m e1 - 2 ) 1 7 1 中合成3 位硫代酯基取代的吡啶酮，其收率可达7 5 9 0 。 oo p o c l 3o rp b r 3 d m f 。1 0 0 。c x s c h e m el - 2 x = c l 。b r 3 甲酰基的毗啶酮合成如( s c h e m e1 - 3 ) c 1 鲫，- 与( s c h e m e1 2 ) 的不同之处，除了 二硫缩醛基团被替换外，其与酰胺相连接的基团必须是芳基，所需求的温度也相 对要高，收率范围在5 6 8 5 。 oo 1 2 2 制备1 , 3 嗯嗪类化合物 v i l s m e i e rr e a g e n t - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - ( 4 0 e q u i v ) 。12 5 0 cx s c h e m e1 3 c h o 苯并l ，3 一嚼嗪类衍生物已被广泛用于抗疟疾、抗心绞痛、抗高血压、抗风湿 等，同时，l ，3 一嗯嗪类衍生物具有消炎、镇静、抗肿瘤等潜在生物活性。以v i l s m e i e r 试剂反应合成1 , 3 嗯嗪类衍生物是最近报道的一种简易合成方法( s c h e m e 1 - 4 ) 19 1 ，其收率范围是7 5 8 5 。 1 2 3 制备喹啉类化合物 自从2 0 世纪3 0 年代人类认识氯代喹啉胺类化合物具有抗疟疾作用以来，设计 合成喹啉类化合物一直是抗疟药物的研究热点1 2 0 - 2 3 ，合成喹啉胺类化合物的方法 很多，各有其特点，不再一一列举，以氨基查尔酮为原料的v i l s m e i e r 反应可以合 成两种不同的4 氯一2 一取代喹啉化合物( s c h e m e1 5 ) t 2 4 1 ，收率范围在6 5 9 0 。 o 1 h o a c n a n 0 2 0o c 2 n a n 3 0o c r o 1 2 4 制备咪唑类化合物 r p o c l 3 d m f 叫h 。9 0o c p o c l 3 d m f 3 4h 9 0o c r r 咪唑类化合物是很多药物的母核组成部分，咪唑类化合物具有抗抑郁、抗高 血压、抗滤过性病原体、抗真菌、抗癌、抗组胺剂等多种药理活性 2 5 - 2 6 】，兰索拉 唑、奥美拉唑、甲氰咪胍、依托咪酯等药物中均含有咪唑基团。用v i l s m e i e r 试剂 4 浙江工业大学硕士学位论文 与a 氨基腈盐酸盐反应是一种比较简易的合成咪唑类化合物的方法( s c h e m e 1 - 6 ) 2 7 1 ，其反应收率见下图。 r 1 r 2 丫机c c n b t c d m f ，c h 2 c 1 2 r 1 = p h 2 c h r 2 - - h y i e l d s 2 5 6 r 1 = p m b r 2 = m ey i e l d s = 6 2 s c h e m el _ 6 1 2 5 制备吡唑类化合物 吡唑类化合物也具有广泛的生物活性，如抗菌、消炎、降血糖、肠道驱虫及 抗结核等f 2 8 4 0 】。此外，它也是一类十分重要的杂环农药类化合物，许多含吡唑基 团的化合物都具有良好的除草、杀虫、杀菌等活性。 吡唑类化合物通常是用羟胺与l ，3 一二羰基的化合物，或与q ，1 3 不饱和腈羰 基等化合物反应合成，用v i l s m e i c r 试剂一锅法也能合成毗唑类化合物( s c h e m e 1 7 1 【3 l 】，该方法虽然其收率不高，只有3 8 5 6 ，但为合成吡唑类化合物提供了 新的视点。 h o 、! n o 。p o c i j d m f r 公 1 2 6 制备唔唑类化合物 s c h e m el - 7 n n r 火冷c i c h z c h 2 c i 毗啶酮【2 ，1 b 】苯并嗯唑的衍生物因其具有抗肿瘤，抗病毒及抗菌等【3 2 。3 1 潜在 的生物活性而吸引了大量化学家对它进行研究。据文献报道，合成毗啶酮 2 ，1 一b 苯并嗯唑衍生物主要有两条路线，一条是2 取代苯并嗯唑与l ，3 一二羰基或相似基 刚，n庐n：i r a 团化合物反应合成【3 4 】，另一条是通过加热双乙烯酮类合成【3 5 1 。虽然这两条路线 都有一定的优点，但是存在起始原料要通过多步反应合成以及收率不高等缺陷； 而且这两条路线合成的吡啶酮 2 ，1 - b 苯并嗯唑单取代的一般只有4 位取代的化合 物，而多取代的化合物一般取代基团都在吡啶酮上，这些因素的影响不利于化合 物进一步的修饰优化。以下为一种运用v i l s m e i e r 环合反应简便合成吡啶酮 2 ，l - b 】 苯并嗯唑衍生物的方法( s c h e m e1 8 ) p 6 】。 r q ：k 嚣r 旺 1 2 7 制备6 内酰胺类化合物 s c h e m el - 8 + r 旺 h h 一般合成6 内酰胺类化合物，都存在反应需要多步，起始原料复杂，底物限 制等缺点。而最近报道的用v i l s m e i e r 试剂合成6 内酰胺类化合物，克服了传统 合成方法的缺点，是一种操作简便、收率高的合成6 内酰胺类化合物的方法 ( s c h e m e1 9 ) 【3 7 1 ，反应收率可达7 0 8 5 。 r 1 2 8 制备吲哚类化合物 s c h e m e1 - 9 吲哚化合物本身就具有药理活性 3 8 - 3 9 】，现有的很多药物中间体中都含有吲哚 环。同样，卢氯乙烯基醛也是应用非常广泛的有机中间体，例如合成脂肪氧合酶 抑制剂、抗肿瘤药物、精神病药物、含血清素的拮抗剂和抗真菌药物等。以含有 6 浙江工业大学硕士学位论文 不同取代基的2 ( n 一羧甲基) 氨基苯甲酸为原料，经v i l s m e i e r 环合反应可以得到 各种取代的3 氯2 一甲酰基吲哚类化合物( s c h e m e1 - 1 0 ) 4 0 1 ，其合成各个取代的3 氯一2 甲酰基吲哚化合物收率可达4 5 7 5 ，见下图。 r u 以c n o 尸o h 1 3 本章小结 1 a 卅 d m f p o c l 3 r 9 0o c 。4 - 6h e n t r y1 。2 x 1an h 2bn h 3 c n h 4dn h s c h e m e1 1 0 r h c h 3 c l b r 利用v i l s m e i e r 制备具有药理活性的含氮杂环化合物的例子很多。这里只总 结了一些最近的典型的例子，大量的实践表明，v i l s m e i e r 反应条件温和，操作 简单，应用范围广，是实验室和工业生产值得推荐的优良方法。 在v i l s m e i e r 反应发现以后，各国的研究者利用大量的应用实例使v i l s m e i e r 反应的应用范畴不断扩大，但对于它的应用而言仍存在许多有待拓宽的课题。如 目前常用d m f 和p o c l 3 来合成v i l s m e i e r 试剂，后处理却无可避免地产生大量难 以处理的磷酸盐，使用s o c l 2 则要产生恶臭的含硫化合物，采用光气则受到了越 来越严格的限制，因此这些方面如何改进，需要做更多深入的研究。 本论文以简单的取代苯胺为起始原料，经过多步简易的实验合成吲哚化合物 的过程中，最后一步由取代的2 ( n 羧甲基) 氨基苯甲酸通过v i l s m e i e r 反应环合 成3 氯2 甲酰基吲哚化合物过程中，采用的是用b t c 替代p o c l 3 的v i l s m e i e r 7 抽 娜强 弱 加 刚 浙江工业大学硕士学位论文 试剂，收率比用p o c l 3 参与的v i l s m e i e r 试剂高，因此b t c 在一些反应中可以有 效地弥补很多p o c l 3 的不足之处，对v i l s m e i e r 合成反应的应用意义很大。 8 浙江工业大学硕士学位论文 第二章3 一氯一2 一甲酰基吲哚类化合物的合成研究 2 1 吲哚类化合物的概述 吲哚是一种重要的杂环类精细化工原料和有机合成中间体【4 ，在医药、农 药、香料、食品、饲料添加剂和染料等方面有着广泛的应用。在自然界，含吲哚 环系的生物碱尤为重要，从1 9 8 3 年以来，已发现了3 5 0 0 多种，其中许多都具有重 要的生物活性 4 2 - 4 9 】，如麦角碱、马钱子碱、利血平等均含有吲哚环。由于吲哚类 生物碱的独特结构及高度的生物活性，多少年来吸引着化学工作者对其结构进行 修饰和仿生全合成的研究。 2 2 吲哚类化合物合成简介 因为吲哚化合物在药物中具有特殊的药理活性，一些药物结构会因为加了吲 哚环而增加其活性，甚至有些药物只有连有吲哚环结构才能体现其特有的活性 【5 0 1 ，因此对这类化合物的研究一直非常活跃。目前关于制备吲哚及其衍生物的 报道很多，以下将对吲哚化合物的常见合成方法做一简要综述。 2 2 1 镍催化合成3 一甲基吲哚化合物 以氯霉素工业的大量副产物邻硝基乙苯为原料，经缩合、催化氢化及催化环 合三步反应成功合成了3 甲基吲哚化合物，总摩尔收率为6 9 1 5 。进一步研究 表明，该缩合反应必须采用强碱性催化剂如甲醇钠催化，在该环合反应条件下， 用镍催化剂具有良好的活性和稳定性( s c h e m e2 1 ) t 5 1 1 。 + c h 2 0 i ) c h a o n a i i ) n a o h ，n i ，h 2 s c h e m e2 - 1 9 2 2 0o c _ _ _ - - - - - - - - - _ - - _ - o h h 浙江工业大学硕士学位论文 2 2 2b a r t o l 法合成6 ，7 位吲哚化合物 用b a r t o l 法可以合成6 ，7 位二溴吲哚化合物，这是一个比较重要的天然生物 碱的中间体，该方法的特点是起始原料简单，对大规模合成该类化合物非常有意 义，如( s c h e m e2 2 ) 【5 2 1 ，总收率可达3 0 左右。 飞i ) a c 2 0i r i ) h n 0 36 i i i ) n a o hu 以 9 6 t m g b r ( 2 e q u i v ) t h f , - 4 ，0 0 c b r 5 2 c u b r 2 ( c a t ) ，b r 2 t - b u o n o 。c h 皇c n n 0 2 8 2 b r 2 2 3 钯催化合成吲哚化合物 k h m d s t b s o t f _ _ - _ _ _ _ - _ _ _ - _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ - _ _ - _ _ _ 。 t h f ，- 7 8 0 c 7 3 b r s c h e m e2 - 2 与经典的吲哚化合物合成方法相比，金属催化合成是一种应用范围更广，收 率更高的方法，如4 ，5 ，6 ，7 位有取代的吲哚化合物可采用一种新颖的用钯催化的， 一锅两步法来合成。该方法是以邻碘苯胺与炔胺为原料，在钯和三苯基磷等催化 剂作用下得到的目标产物( s c h e m e2 - 3 ) 5 3 1 ，反应收率2 6 8 7 。 r 铋h ：一f r d m f 6 0c r 四n ，r 1 三，悯堕鬯业些些业! q 垒lr f ：1 7 p f w 6 、1 ，o v 、l j s c h e m e2 - 3 通过钯催化还可以合成l 到6 位有取代基团的吲哚化合物，该方法主要以亚 胺和苯环上有邻卤素基团的或邻卤素磺酸盐基团的化合物为原料，在钯等催化条 件下环化合成吲哚化合物的( s c h e m e2 4 ) e5 4 1 ，反应收率5 5 8 5 ，这个方法大大拓 1 0 r 甲呲 浙江工业大学硕士学位论文 展了一些重要药物中间体的合成范围。 r g ：+ 吨，甏 s c h e m e2 - 4 静 r 1 ：a t k y l ，a r y l r 2 ：a l k y l 。a r yv i n y l r 3 ：h ，a l k y l 虽然以邻卤苯胺为原料在钯等催化条件下可以环化合成各类吲哚化合物，但 该方法在反应过程中原料邻卤苯胺不可避免会产生副产物，因此该物质必须过 量，使原子利用效率大大降低。用n 酰基苯并三氮唑替换掉邻卤苯胺同样可以 合成吲哚化合物，该方法主要是在钯催化下n 酰基苯并三氮唑与二取代炔反应 合成吲哚化合物，收率可达到7 4 ，这是个很新颖的方法，是对钯催化反应合 成吲哚化合物的补充，同时为构建多取代吲哚化合物提供一种崭新的方法 ( s c h e m e2 - 5 ) 5 5 1 。 颡2 + 一带 珍一r 1 10m 0 1 p d ( p p h 3 ) 4 n e a t 。1 3 0o c s c h e m e2 5 2 2 4 铜或卤化铜催化合成吲哚化合物 7 4 金属铜是一种很好的催化剂，在一些反应中体现它独有的魅力，最近有一篇 文献报道用溴化铜催化合成吲哚化合物( s c h e m e2 - 6 ) 5 6 1 ，该方法原料简单，操作 简易，反应速率快，收率可达到7 1 8 8 ，是对多米诺反应的补充和改进。 、，：，醪 醉 m e 、n ，r 1 i 墅兰三 c a t p d ，c u r 1 、，m e 2 2 5 固相合成3 腈基吲哚化合物 h 0 4 0 一 o r 2 a r s c l a r s e c l n - b u 4 n i - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - c i c h 2 c h 2 c l ，7 0o c s c h e m e2 - 7 1 ) t m o f ，1 6h - _ _ - _ - ：_ _ - - _ - - - - - - - _ _ _ - _ _ _ _ _ _ _ _ - 2 ) n a b h ( o a c ) 3 t f n e t 3 s i h ( 9 5 ：5 ) - _ _ _ - _ _ _ - _ - _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ - _ _ l _ _ 。 r t , 3 0m i n s c h e m e2 - 8 1 2 搿 t - b u o k ，d m f 2h _ - - - _ _ _ _ - _ _ - _ _ _ _ _ _ _ _ - _ _ _ - - _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ - 浙江工业大学硕士学位论文 固相合成法已经被广泛应用于有机低聚物和小分子化合物的合成。以简单的 邻腈甲基苯胺与负载的甲酰基为原料，采用固相研磨可以合成3 一位腈基吲哚化合 物( s c h e m e2 8 ) f 5 8 】，收率可达8 8 ，该方法操作简单，反应时间短，是合成吲哚 化合物的一种新颖有效的方法。 2 2 6 微波反应合成吲哚化合物 微波反应以其快速简单的优点常用于一些有机化合物的合成，微波反应同样 可以合成吲哚化合物，该方法主要特点是反应时间短，效率高。最近一篇文献就 是用微波反应合成吲哚环的( s c h e m e2 - 9 ) 5 9 1 ，反应收率可达到6 4 8 8 ，这个反 应是对m a n n i c h 反应的改进，文献中指出c u 投料量的多少对收率有比较大的影 响。 + r h 吉c u ( 2 5 嵩m 0 1 ) r = a l k y l ，a l l y l 。o rb e n z y l c a t a l y s t r e a c t i o na d d i t i o n s y i e l d e n t r ) 1 7 ( m 0 1 ) s o l v e n t c o n d i t i o n s ( e q u i v ) 1 c u l ( 5 ) t o l u e n e m w ：17 0o c ，2 0m i m m e o n a ( 6 ) 6 4 2 c u l ( 5 ) d i o x a n em w ：17 0o c ，2 0m mm e o n a ( 6 ) 8 1 3 c u l ( 1 ) d i o x a n em w ：17 0o c ，2 0m m m e o n a ( 6 ) 7 7 4 c u l ( 2 5 ) d i o x a n em w ，17 0o c ，2 0m mm e o n a ( 6 ) 8 8 s c h e m e2 - 9 2 3 实验的设想 通过前面的文献综述，可以了解到v i l s m e i e r 试剂合成吲哚化合物是一个非 常可行的方法，而且3 氯- 2 甲酰基吲哚类化合物可以合成一些重要的有药理活 性的中间体。但是合成3 氯2 一甲酰基吲哚化合物类的方法很少，关于这类取代 的3 一氯一2 一甲酰基吲哚化合物已经报道的就只有四个，其合成方法主要由2 一( n 羧 浙江工业大学硕士学位论文 甲基) 氨基苯甲酸经过在p o c l 3 d m f 组成的v i l s m e i e r 试剂条件下环合反应合成， 该反应简单，无需催化剂，是一种合成取代的3 氯2 一甲酰基吲哚化合物较好的 方法( s c h e m e2 1o ) 。 r u c n o 尸o h d m f p o c l 3 r 9 0o c 伯h e n t r y 5 ，6 xr 1an hh 2bn h c h 3 3cn hc i 4 d n hb r s c h e m e2 1 0 但是据文献报道，不同取代基收率相差较大，特别是p o c l 3 d m f 组成的 v i l s m e i e r 试剂与4 甲基2 ( n 羧甲基) 氨基苯甲酸反应合成5 甲基3 氯2 甲酰基 吲哚的收率只有4 5 ，且用d m f 和p o c l 3 组成的v i l s m e i e r 试剂，后处理时无可 避免地产生大量难以处理的磷酸盐，因此该反应应该还存在很大的改进空间，本 文打算通过对以上p o c l 3 d m f 组成的v i l s m e i e r 试剂环合反应合成3 氯2 甲酰 基吲哚衍生物的方法进行改进，设计一个更简便高效的方法合成3 一氯2 甲酰基 吲哚衍生物 b t c 因为本身特有的性质，在有机合成和药物合成中扮演着越来越重要的 角色。b t c 的主要优点有：安全经济、使用简便、反应计量准确、条件温和、 选择性好、产品质量好、收率高等，在有些反应中还可以替代p o c l 3 。本文采用 b t c 替代p o c l 3 制备v r 盐来进行反应，发现收率得到了一定的提高，而且不同 底物反应收率变化不明显。 2 ( n 羧甲基) 氨基苯甲酸是由邻氨基苯甲酸反应所制得，但是邻氨基苯甲酸 是易制毒物品，现在市场上较难获得，而其取代的邻氨基苯甲酸更不容易获得。 所以本文设计从简单易得的原料开始，经过多步简易的实验合成一些取代的3 氯2 甲酰基吲哚化合物。 1 4 钙 阳 刚 e v ， r r c 0 2 hc i c h 2 c 0 2 c h 2 c h 3 4 a - e ，4 9 - i c i h 6 a - e ，6 9 - i c h o s c h e m e2 1 1 r n h - c 0 2 h 5 a - e ，5 9 - i s 些 其中取代基团的苯胺l 到取代的异亚硝基乙酰苯胺2 的反应非常容易进 行，收率可以达到9 5 左右，基本没什么改进空间。而取代的异亚硝基乙酰苯胺 2 到取代的吲哚满酮3 的反应，主要是控制好温度以及适当改变不同取代基团 的反应温度。 取代的吲哚满酮3 到取代的邻氨基苯甲酸4 的反应，其控制要求比较高， 现有文献并未对合成各个取代的邻氨基苯甲酸4 进行一一报道。本文根据文献 报道，以及反应的特点与实验过程的经验进行了一些改进，成功的获得了一些高 收率的取代的邻氨基苯甲酸4 。 而取代的邻氨基苯甲酸4 到2 一( n 羧甲基) 氨基苯甲酸5 的反应，同样反应 过程并不是各个取代基团化合物都有文献报道，而且文献报道用的是氯乙酸或溴 浙江工业大学硕士学位论文 乙酸乙酯，本文根据反应特点，用了氯乙酸乙酯同样能进行一些反应，发现其活 性与溴乙酸乙酯相比并不是有很大差异，而且对于供电子基团的邻氨基苯甲酸 4 ，更可以提高反应收率，主要原因是减少了其副产物的产生，这个后面会详细 讨论。 2 ( n 羧甲基) 氨基苯甲酸5 到取代的3 氯2 甲酰基吲哚化合物6 是本文 主要研究改进的反应，本文用b t c 替代了p o c l 3 作v i l s m e i e r 试剂，大大提高了 该反应的收率。 h 2 s 0 4 6 9 5 8 h h 2 n s o o lu “24 b t c d m f o z n n 联l o 。面c u 丙 8 f h o s c h e m e2 - 1 2 叫顾? 洲 关于路线一，对于有些含有强供电子基团或强吸电子基团的目标化合物都不 易通过该方法得到。主要原因：( 1 ) 对强供电子基团的化合物质如甲氧基取代的 异亚硝基乙酰苯胺2 到甲氧基取代的吲哚满酮3 的反应，其收率非常低，而且 在下一步反应时也容易大量产生氨上两分子氢都被取代的二取代副产物。( 2 ) 对 于强吸电子基团的化合物如硝基取代的邻氨基苯甲酸4 到硝基取代的2 一( n 羧 甲基) 氨基苯甲酸5 基本不能反应，用溴乙酸乙酯替代氯乙酸乙酯和提高温度的 方法均不能得到理想产物。所以我们又设计了路线二如( s c h e m e 2 1 2 ) 所示，制备 一些取代的2 一m 羧甲基) 氨基苯甲酸5 ，本文运用路线二主要合成了5 位硝基取 代的化合物5 f 。 1 6 一 州 o 领丌 2 5 反应条件选择 浙江工业大学硕士学位论文 针对以上两个路线的反应方案，以现有报道的文献【6 0 石4 1 为依据，我们主要对 路线中的取代的异亚硝基乙酰苯胺2 到取代的吲哚满酮3 ，取代的吲哚满酮 3 到取代的邻氨基苯甲酸4 ，取代的邻氨基苯甲酸4 到取代2 ( n 羧甲基) 氨基苯 甲酸5 ，特别是2 ( n 羧甲基) 氨基苯甲酸5 到取代的3 氯- 2 甲酰基吲哚化合物 6 的反应进行优化。 2 5 1 取代的吲哚满酮3 的合成及工艺优化 r q n 一h 2 s 0 4 r 2 a - e ，2 9 - i s c h e m e2 1 3 o h 3 a - e ，3 9 i o 通过对各个取代基团化合物的多次实验，发现温度对该环合工艺 ( s c h e m e 2 1 3 ) 的影响比较大，如果温度控制不好，对收率的影响会很大，有些取 代基团化合物甚至得不到所需要的产物。我们采用分段温度控制反应，在投料过 程中反应比较剧烈，控制温度在7 0 8 0o c ，待分批投料完成后，加热温度可以适 当提高，然后进行保温反应。 通过对比实验还显示，吸电子基团化合物所需要的温度高，收率高，而供电 子基团化合物所需反应温度相对较