（有机化学专业论文）醋酸纤维素衍生物的合成及性质研究.pdf

河南大学硕士研究生学位论文( 2 0 0 9 中文摘要 醋酸纤维素( c a ) 是常用的缓释薄膜包衣材料，取代度接近2 5 的醋酸纤维 素是直接压制成缓释剂型的非常有效的基质，在醋酸纤维素中引入羧酸基团，通 过调节取代度和羧酸的种类可以调节其水溶性，从而获得性质和醋酸纤维素不同 的缓释材料。 本文作者采用邻苯二甲酸酐( p a ) 、四氢苯酐( t h p a ) 、甲基四氢苯酐( m t h p a ) 、 六氢苯酐( h h p a ) 、甲基六氢苯酐( m h h p a ) 或纳迪克酸酐( n a ) 对醋酸纤维素进行 结构修饰，制备了一系列的醋酸纤维素衍生物，包括醋酸纤维素邻苯二甲酸酯 ( c a p ) 、醋酸纤维素四氢邻苯二甲酸酯( c a t h ) 、醋酸纤维甲基四氢邻苯二甲酸 酯( c a m t ) 、醋酸纤维素六氢邻苯二甲酸酯( c a h h ) 、醋酸纤维素甲基六氢邻苯二 甲酸酯( c a m h ) 和醋酸纤维素纳迪克酯( c a n a ) 。 c h 3 c o o hc h 3 c o o n a 8 7 9 3 上式巾r = + 哎双 h a ( 2 h 3 c + 胃耳 c h 3 c o c c h 3 r - = 一h ，一c o c h 3r 2 。一h ，一c o c h 3 ，一c o r c o o h 。啼。 河南大学硕士研究生学位论文( 2 0 0 9 ) 本文作者测定了这些衍生物的酸值、膜透湿性、抗张强度、皂化值和玻璃化 转变温度等性质，并选用盐酸青藤碱为模型药物进行包衣片剂的体外释放实验。 结果表明，与醋酸纤维素相比，c a p 、c a t h 、c a m t 、c a h h 和c a m h 作为包衣材料的 药物的释放速度较慢，而c a n a 作为包衣材料的药物释放速度稍快，c a p 、c a t h 、 c a m t 、c a h h 、c a m h 和c a n a 可以用作长效释药的包衣材料。 关键词：醋酸纤维素，缓释，药物包衣，四氢苯酐，甲基四氢苯酐，六氢苯酐，甲基 六氢苯酐，纳迪克酸酐 河南大学硕士研究生学位论文( 2 0 0 9 ) a b s 仃a c t c e l l u l o s ea c e t a t e ( c a ) i sc o m m o n l yu s e da ss u s t m n e d - r e l e a s ef i l mc o a t i n g m a t e r i a l sf o ro r a ld r u g s c e l l u l o s ea c e t a t e ，、i t l las u b s t i t u t i o nd e g r e eo fa p p r o x i m a t e l y 2 5 ，i sa i le f f e c t i v em a t r i xf o rm a k i n gs u s t a i n e dr e l e a s ed r u g 、v i t l ld i r e c tc o m p r e s s i o n t e c h n i q u e t h ea q u e o u ss o l u b i l i t yo f c e l l u l o s ea c e t a t em a yb ea d j u s t e db yi n t r o d u c i n g c a r b o x y l i cg r o u p ，a d j u s t i n gt h ed e g r e eo fs u b s t i t u t i o na n dc h a n g i n gt h et y p eo f c a r b o x y l i ca c i d n o v e ls u s t a i n e d - r e l e a s em a t e r i a l sd i f f e r e n tf o r mc e l l u l o s ea c e t a t ec a l l t h e nb eo b t a i n e d i nt h i s t h e s i s ，c e l l u l o s ea c e t a t ew a sc h e m i c a l l ym o d i f i e d ，u s i n gp h t h a l i c a n h y d r i d e ，t e t r a h y d r o p h t h a l i ca n h y d r i d e ，4 - m e t h y l t e t r a h y d r o p h t h a l i ca n h y d r i d e ，h e x a - h y d r o p h t h a l i ca n h y d r i d e ，4 - m e t h y l h e x a h y d r op h t h a l i ca n h y d r i d eo rn a d i ea n h y d r i d e ， t oo b t a i nc e l l u l o s ea c e t a t ed e r i v a t i v e s ，i n c l u d i n gc e l l u l o s ea c e t a t ep h t h a l a t e ( c a p ) ， c e l l u l o s ea c e t a t et e t r a h y d r o p h t h a l a t e ( c a t h ) ，c e l l u l o s ea c e t a t e4 - m e t h y l t e t r a h y d r o p h t h a l a t e ( c a m t ) ，c e l l u l o s ea c e t a t eh e x a h y d r o p h t h a l a t e ( c a h h ) ，c e l l u l o s ea c e t a t e 4 一m e t h y l h e x a h y d r o p h t h a l a t e ( c a m h ) a n dc e l l u l o s ea c e t a t en a d i c a t e ( c a n a ) c h 3 c o o h c h ；c o o n 乏 - - 卜 8 7 - 9 3 。卜夺+ 强， l l l 河南大学硕：卜研究生学位论文( 2 0 0 9 ) r = 。 叹顶 h 3 c h 3 c r l = - h ，- c o c h 3r 2 = 一h ，一c o c h 3 ，- c o r c o o h t h ep h a r a m a c e u f i c a lp r o p e r t i e so fc a p , c a t h ，c a m t , c a h h ，cam ha n d c a m h ，s u c ha sa c i dv a l u e s ，w a t e rv a p o rp e r m e a b i l i t y , t e n s i l es t r e n g t h ，v i s c o s i t y , s a p o n i f i c a t i o nv a l u ea n dg l a s st r a n s i t i o nt e m p e r a t u r ew e r gi n v e s t i g a t e d a l lt h e p o l y m e r i cm a t e r i a l sp r e p a r e ds h o w e dg o o df i l mf o r m i n gp r o p e r t y i nv i t r or e l e a s eo f s i n o m e n i n et a b l e l e t sc o a t e dw i t hc a p , c a t h ，c a m t ，c a h h ，c a m ha n dc a n a w e r es t u d i e d n l ed r u gr e l e a s er a t eo ft h et a b l e l e t sc o a t e d 晰n lc a m h ，c 皑c a t h ， c a h ha n dc a m ti np u r i f i e dw a t e rw a ss l o w e rt h a nt h a to ft h et a b l e l e t sc o a t e dw i t l l c e l l u l o s ea c e t a t e t h et a b l e l e t sc o a t e d 谢t l lc a n a ，h o w e v e r , r e l e a s ed r u gf a s t e rt h a n t h o s ec o a t e dw i t hc e l l u l o s ea c e t a t ei nt h es a m ec o n d i t i o n 1 1 1 er e s u l t si n d i c a t et h a t c a m t , c a m h ，c a p , c a t h ，c a 瑚ha n dc a n am a yb eu s e f u li nal o n g t e r md r u g d e l i v e r ys y s t e m 。 k e yw o r d s ：c e l l u l o s ea c e t a t e ，s u s t a i n e dr e l e a s e ，d r u gc o a t i n g ，t e t r a h y d r o p h t h a l i c a n h y d r i d e ，4 - m e t h y l t e t r a h y d r o p h t h a l i ca n h y d r i d e ，h e x a h y d r o p h t h a l i e a n h y d r i d e ，4 - m e t h y l h e x a h y d r o p h t h a l i ea n h y d r i d e ，n a d i ca n h y d r i d e i v 关于学位论文独立完成和内容创新的声明 学位劳鑫住螽鬈翥羹：。錾翟! 煎麴蔓学位劳请磐储住祷磊瓣澎餐名：= = ：坠坠! ! 尘仁 学位获得者( 学位论文作者) 鍪名= 窒堑壶 2 0年 月 日 靴论文指导蝴鍪名：盈垒 2 0年 月 日 河南大学硕士研究生学位论文( 2 0 0 9 ) 第一章纤维素酯药物缓控释材料研究现状 1 1 缓控释药物制剂的特点 为适应医疗药物使用的需要，将原料药制成各种便于给药的“形态后。就 总称为药物制剂( p h a r m a c e u t i c s ) ，简称制剂。 为确保药物的疗效和使用的方便，通常必须将原料药物( 化学合成药、动物、 植物、矿物来源药、生物工程药等) 加工成一定的帮型，再通过各种给药方法输 入人体内。进入人体内的药物经吸收后分布到体内的各组织，随后再经代谢或以 原形从尿或粪便排出而清除。一般而言，小部分到达需要治疗部位的药物产生治 疗作用，而分布在其他部位的大部分药物则成为产生副作用的主要原因。传统剂 型的缺点主要表现在： ( 1 ) 血药浓度波动大：除静脉滴注外，绝大部分的传统制剂其药物的释放均按 一级动力学进行，其血药浓度有可能超出最低中毒浓度和在治疗浓度范围内持续 时间短的特点。因此为达到有效的治疗目的，同时减少毒副作用，通常在一定时 间段内需要多次服药才行，而按零级动力学释药的缓、控释制剂则可长时间将血 药浓度保持在有效的范围内，并且降低或减免毒副作用0 3 。( 如图l 1 ) 图1 1 各种制剂给药后的血药浓度曲线 f i gl i ：p l a s m ac o n c e n t r a t i o nc u r v e o fv a r i o u sd o s a g ef o r m sa f t e ra d m i n i s t r a t i o n 塑堕奎兰塑主堕壅篁兰垒垒奎! ；里塑! ( 2 ) 病人的依从性差：传统药物往往需要一天数次服药，很不方便。 ( 3 ) 用药量太大，不能做到有效给药。 安全、有效的药物治疗，应是按治疗所要求的作用时闯将所需的药物尽可能 向作用部位输送。为此要研究药物在体内的动态，利用各种技术来控制药物的体 内行为，从而保证获得最高的治疗效果、最小的毒副反应，这就是给药系统( d r u g d e l i v e r ys y s t e m ，d d s ) 的研究目的。 缓控释制剂是d d s 中的一部分e 2 - 1 13 ，其主要特点为： ( 1 ) 对于半衰期短的或需要频繁给药的药物，可以减少服药的次数，如普通 翩剂为一天三次，缓释控释锚帮的服药次数为一天2 次或1 次，可以提高病入 的顺应性，使用方便。 ( 2 ) 使血药浓度平衡，避免出现峰谷现象，从而有利于降低药物的毒副作用。 可减少用药的总剂量，因此，可用最小的剂量达到最大的疗效。 ( 4 ) 增强药物化学稳定性。某些药物的常规制剂在贮存期间容易因吸水而变 质失效或口服后经胃酸作用而破坏，制成缓控释制剂后，可按要求定时、定位释 放，提高稳定性n 乱。 1 2 缓释制剂的类型m 划3 ( s u s t a i n e dr e l e a s ep r e p a r a t i o n s ) 缓释制剂是指口服后在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物的 制剂，与相应的普通制剂比较，至少减少了服药频率，且能显著增加病人的顺应 性或降低药物的毒副作用。一般缓释制剂中药物的释放属一级速度过程。 缓释剂型主要应用药代动力学的原理，通过制剂工艺学的方法选择适宜辅 料合理设计剂型，延缓药物从该剂型中的释放速率，使吸收徐缓，产生较平稳的 血药浓度，以延长药物的作用时间。主要分为以下类型： 1 2 1 延缓吸收( d e l a y e da b s o r p t i o n ) 5 3 长效肌内注射剂通常使用油类或高分子化合物为赋形剂来延缓药物吸收，使 药物在注射部位组织的吸收变慢，延长药物的作用时间。如苯甲酸雌二醇油性注 2 河南大学硕士研究生学位论文( 2 0 0 9 ) 射液可维持2 - 5 天，戊酸雌二醇油性注射液药效可维持1 0 一2 0 天。又如明胶用于 肝素、维生素b 。等注射剂；p v p 用于肾上腺皮质激素、脑垂体后叶素、可的松、 局部麻醉药以及前列腺素等；羧甲基纤维素钠用于盐酸普鲁卡因等均起延效作用。 1 2 2 延缓释放( d e l a y e dr e l e a s e ) 延缓释药的方法大多应用子口服制剂，使药物到达胃肠后由剂型中缓慢释放 以供吸收。其中包括化学方法和药剂学方法，并且以后者应用较多，主要为油脂 性、溶蚀性、亲水胶体、肠溶性等高分子辅料作阻滞剂，来延缓药物释放。其处 方组成一般包括两个部分：能立即建立治疗血药浓度的“速释 部分和具有药物 释放吸收消除速度相等的“缓释”或“恒释 部分。它们的配比是根据药物在体 内吸收消除的代谢动力学规律设计的，因此避免了一般制剂所共有的血药浓度时 高时低的“峰谷 现象，不仅能较长时间稳定地维持治疗所需要的血药浓度，而 且其血药浓度与发生毒副作用的最低浓度距离较远，保证了用药的安全有效。为 了延长药物释放和吸收而设计的剂型根据所用辅料种类和工艺学方法不同而有 各种类型结构。 1 2 2 1 油脂性分散型 亦称侵蚀性骨架制剂，系将药物溶解或混悬于固体脂肪、蜡类、脂类等辅料 中，制成大小适宜、含有药物的颗粒，将使用不同用量阻滞剂所得的不同释药速 率的颗粒按一定比例混合装入胶囊或压片而成。脂类蜡类辅料是低熔点高分子物 质，不溶于水，但受p h 和酶的影响可表现出不同程度的水解现象，一般在酸性介 质中比较稳定，而碱性胰酶液可加速蜡的水解。分散于油脂性辅料中的药物可通 过片剂或颗粒的连续表面蚀解而释放，也可以提供不溶性空隙结构扩散而释放。 1 2 2 2 高分子阻滞型 这是将药物分散于具有无数空隙结构的惰性高分子化合物、多空性载体、亲 水凝胶体或在胃肠道内能溶胀成海绵状结构的辅料中所制成的缓释制剂。胃肠液 渗入骨架空隙后，药物溶解并通过骨架中错综复杂的具有极细孔径的通道，缓慢 向外扩散而释放。有以下几种结构类型： ( 1 ) 塑料骨架型：系将药物粉末与塑料粉末混合或将药物与塑料的固体分散 3 河南大学硕士研究生学位论文( 2 0 0 9 ) 体制粒压片，适用于水溶性药物口服片剂。常用的塑料有聚乙烯类、纤维素衍生 物类等。 ( 2 ) 多孔性载体型：系将药物嵌入惰性多孔性载体如硅橡胶聚二甲基硅氧烷 或经特殊处理的二氧化硅、氧化铝中而制成的一种缓释剂，有口服片剂、腔内埋 植剂等，较多用于制成含避孕药的植入膜、植入胶囊、子宫环等。一种以聚二甲 基硅氧烷为载体含1 8 - 甲基炔诺酮5 0 m g 的阴道环，体内实验表明，释药量可达 到避孕要求。 ( 3 ) 亲水凝胶型：系将药物与在胃肠道中不易被消化的亲水性凝胶物质如纤 维素衍生物、p v p 、p e g 6 0 0 0 、聚羧乙烯等及适量的易溶性稀释剂( 如乳糖) 混匀 制粒压片而得，口服后片剂表面的药物很快溶解，然后片剂与消化液交界处的胶 体由于水合作用成凝胶状，在片剂周围形成一层稠厚的凝胶屏障，从而使片中药 物通过凝胶层缓慢向外扩散至表面层消化液中，以达到延缓药物释放的目的。凝 胶的种类和浓度对药物的释放速度和持续时间有显著的影响，同时药物本身的理 化性质对释放也有一定的影响，药物应有较大的水溶性。 ( 4 ) 海绵型：根据所用辅料和工艺不同而有两种剂型结构：一种是将药物溶 解或混悬于虫胶一聚乙二醇或聚醋酸乙烯一聚乙二醇溶液中，加入赋形剂后制成明 胶胶丸。这种制剂与消化液接触后，胶壳很快溶解，胶囊内的填充物吸水膨胀形 成海绵状结构，药物从海绵的小孔通道中向外扩散释放，开始阶段由于形成的海 绵状壁较薄，因此释放药物迅速，以后随着海绵状壁厚度的增加，药物释放逐渐 缓慢。另一种是将药物与海藻酸钠、磷酸氢钙及其它赋形剂混匀，将此干燥混合 物压制成片剂，如硝酸异山梨长效片。这种片剂与消化液接触后，海藻酸钠、磷 酸氢钙逐渐被溶解并相互作用，自片剂外部向内部逐渐形成海藻酸钙的海绵层结 构，药物通过溶解、扩散逐渐释放出来。 1 。2 3 包衣型( c o a t i n g ) 应用缓释技术获得长作用的药物剂型的研究和实践已有4 0 余年历史。特别 是口服缓释和控释固体剂型的研究和开发已成为当今医药工业发展的一个重要 方向。可以用多种技术制备口服缓释和控释制剂，而包衣技术则是最常用和最有 4 河南大学硕士研究生学位论文( 2 0 0 9 ) 效的方法之一n 6 1 。包衣技术是制剂生产中最古老和最常用的一种方法。至今已 有1 5 0 年历史。尽管如此，长期以来人们认为包衣只是一种工艺艺术，而不是科 学。自1 9 3 0 年报道薄膜包衣并于5 0 年代应用于制药工业后，人们对包衣有了新 的认识，认为它是科学与技术的结合体。随着高分子科学的发展，新的具有各种 性能的聚合物材料不断被引用到药剂学领域，新的包衣设备与技术的发展，推动 了新剂型的研究和发展。目前固体剂型包衣的目的除了达到悦目、可口和改善药 物的稳定性外，更重要的是用于改善药物的生物药剂学性质以及弥补药物本身存 在的物理化学缺陷n 。包衣技术是用水不溶性但可被水渗透的高分子材料的有 机溶液在药物颗粒或片剂表面包上缓释衣，以达到缓释目的。常用的包衣材料有 聚丙烯酸树脂及一些天然产品，如虫胶、纤维素衍生物、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯 等。用塑料作包衣材料时其药物释放主要依靠渗透、扩散，释放速度取决与药物 溶解度和包衣膜上孔径的大小、数量及膜的厚度；若用蜂蜡、虫胶、脂肪酸酯包 衣，其药物是通过包衣层的溶蚀和水分的渗透而释放的，释放速度取决于包衣的 组成及厚度。 1 2 4 缓释微囊微球型 利用微型包囊技术将药物包囊在微囊内，然后制成胶囊剂、片剂、丸剂或混 悬剂，药物通过囊膜扩散释放，可延缓药物释放速度。扩散是物理过程，即囊膜 在水或溶液中难溶或不溶而囊心药物可溶，在体内胃肠液能透入逐渐将药物溶解 后透过囊膜向外扩散。药物向外扩散与微囊结构( 如膜厚度、大小) 包囊辅料种 类以及囊心药物的理化性质有关，还与体内因素有关。如囊膜因受胃蛋白酶或胰 酶的消化逐渐被溶化或因压力、剪切力、磨损等使破裂而将药物释放。 常用的包囊材料有明胶、纤维素衍生物、p v p 、p e g 、c a p 、聚乙烯、聚丙烯 酸、虫胶等。 1 3 控释制剂的类型1 8 。2 们( c o n t r o l l e d r e l e a s ep r e p a r a t i o n s ) 控释制剂是通过控释衣膜定时、定量、匀速地向外释放药物的一种剂型，使 5 河南大学硕士研究生学位论文( 2 d 0 9 ) 血药浓度恒定，无“峰谷 现象，从而更好地发挥疗效。一般缓释制剂中药物药 物释放属于零级速度过程。 控释制剂不仅能延长药物作用时间，而且可按药物代谢动力学预定释放剂 量和时间，并有良好的重现性。这种给药体系是在人们认识到合理给药的必要 性后，以物理学的扩散原理及生物药剂学的释放、吸收理论为基础。以新型高 分子材料为基础而发展起来的。控释体系设计基本可分三类： ( 1 ) 单层膜结构活性药物溶解或分散在惰性扩散屏障中。 ( 2 ) 多层膜贮存结构活性药物为核心被惰性的扩散屏障所包围。 ( 3 ) 网状结构活性药物连结于聚合物骨架中。 药物控释输送体系采用膜控释、骨架控释，其输送动力主要是扩散作用和渗 透作用。 u h r i c h 等在最近的一篇综述中建议根据释放机制的不同来确定术语乜。在 所谓的“延缓溶解”机制里，活性药物通过聚合物包衣或基团溶解而释放。这种 释放机制恰当的描述了商业化的肠溶性包友的释放机魁，在它没有达到它嶷鼹的 位置时保持完好无损。第二种机制是扩散控制释放，它的机制是将药物埋植于不 溶性有孔基质中，药物通过从基质中扩散而释放。第三种机制是药物溶液流动控 劁，在“药物溶液流动控制 计划中药物溶解并通过用半透膜包衣建立的较高的 渗透压梯度而向外释放。 1 4 纤维素酯在药物辅料方面的应用 纤维素的有机和无机酯在包衣应用扮演了一个重要角色。纤维素酯在包衣应 用里是非常普遍的，比如醋酸纤维素( c a ) 、醋酸纤维素酞酸酯( c a p ) 、纤维素 丁酸酯( c a b ) 和纤维素硝基酯。 当被作为添加剂、树脂修饰剂、成膜剂时，纤维素酯提供了包括提高流动性、 增大或缩小孔径、缩短干燥时间、减少阻塞、增强金属原料运输稳定剂、透光 性、紫外稳定性、不发黄性、提高的雾化稳定性、耐冷防裂性、耐溶剂腐蚀性、 光滑性、降低塑料的流动性、粘度可控性、颜料分散中介、金属剥落控制剂和不 塑塑盔堂堡主堑壅皇兰焦迨塞! ! 垒塑! 再溶解性等系列在包衣方面的优点噙确3 。不同的包衣应用需要不同的性质。 控制包括取代度、羟基含量和链的长度在内高分子的结构可以控制高分子的物理 和化学性质。醋酸纤维素丁酸酯是醋酸纤维素有机酯在包衣领域里最普通的一 种。随着醋酸纤维素丁酸酯里的丁酰基含量的增加，它的柔韧性、溶解性、耐有 机溶剂腐蚀性和兼容性增加。而耐化学性、耐油脂性和硬度却降低。当酯的分子 量增加时，酯的兼容性，溶解性和最大非易失性容量都降低，而韧性和熔点增加， 硬度和密度则不受影响。羟基含量影响吸收性和韧性，当羟基含量提高时，它们 均降低。醋酸纤维素丁酸酯的溶液对水或乙醇的耐受性、它的硬度、以及它亲电 试剂的反应性均会随着它的羟基含量提高而提高汹1 。 从二十世纪六十年代中期开始美国政府制定法规强制包衣工业发展新技术 以降低在包衣应用中释放出的挥发性有机溶剂( v o c s ) 的用量。高浓度固体溶 剂包衣、水溶液包衣、微粉包衣、辐射熟化包衣是重要的降低r o e 排放水平的 新型包衣技术。 纤维素衍生物( 纤维素醚和纤维素酯) 已经在口服缓释和控释剂型包衣中扮 演了一个重要的角色。它根据体内环境的变化而制成半透膜或将药物埋植于含有 疏水基的基质从而延缓活性药物释放。特别是纤维素酯已经有数十年在口服药物 剂型广泛安全有效的使用。因此纤维素酯现在仍然在某些方面做赋形剂应用。让 人奇怪的是药厂虽然花费巨额资金用于新药( 新的化学名称) 的研发，但是他们 因为申请新药资格要花费巨额资金而不愿意发展或使用全新的赋形剂。药厂转而 倾向于把已知的有安全和有效记录的物质混合以获得期望的剂型汹】。因此尽管 纤维素酯在一段时间曾被用作药物的赋形剂，但是在某些方面的应用仍然没有非 常具有竞争力的物质。 1 4 1 纤维素酯在肠溶性包衣技术中的应用 肠溶性包衣技术的概念已经存在1 3 0 年以上。肠溶性包衣的目的是允许口服 剂型( 如片剂和胶囊剂) 能够耐得住胃里的强酸性环境而完好无损。但是活性药 物可以在小肠内快速的释放并被吸收。使用这种方法的原因包括保护易水解或易 酶解的药物远离强酸性环境和酶丰富的胃液。并且保护胃粘膜远离分解的药物。 7 河南大学硕士研究生学位论文( 2 0 0 9 ) 包括具有羧基官能团的纤维素酯的聚合物酸经常被用在肠溶性包衣技术中嘞1 。 这些聚合物有足够多的质子并且在胃里的低p h ( 1 - 3 ) 环境里不溶，但是在小肠中 的相对较高州( 5 5 - 7 ) 的环境中离子化并且溶解。这种包衣剂型在胃中完好无 损，但在小肠里会崩解，溶解并释放活性成分，并被小肠壁吸收。一些研究者列 举了理想的肠溶性包衣材料应该具有一系列性质一1 。 理想的肠溶性包衣材料应该：( 1 ) 胃液不能透过这些材料，从而保护易被强酸 性环境或酶液破坏的物质( 2 ) 通过阻止药物在胃里释放从而保护胃粘膜( 3 ) 能够在 小肠的合适的位置完全彻底地释放药物( 4 ) 与活性药物不反应( 5 ) 本身没有毒性( 6 ) 很容易用标准的包衣设备和技术制成连续的膜( 7 ) 成本较低。在过去的几十年里有 超过1 0 0 种的物质被试验并用作包衣材料用有机溶剂溶解醋酸纤维素酞酸酯 ( c a _ p ) 朐薄层包衣技术无限接近这些理想性质的要求汹1 。第二个通常在肠溶 性包衣技术中使用的纤维素衍生物羟丙甲基纤维素酞酸酯( h p m c p ) 。然而c - a - p 经常以丙酮和二氯甲烷为溶剂使用，而h p m c p 可以用有水乙醇为溶剂。c - a p 和 h p m c p 都成功的应用与氨水体系，但是这种方法因为不能把大量的氨水排出而没 有商业化。 纤维素肠溶性包衣膜的性质决定于聚合物的分子量分布，酰基的类型和取代 度。薄膜中增塑剂和包括薄膜厚度的包衣程序。和期望一致的是薄膜越厚，它在 能够发生离子化的环境中崩解的时间也就越长。因此要在距小肠较远的地方释放 的时候，剂量应该更大些。 和我们预期的一样，薄膜必须足够的连续性和柔韧性以便包住药芯尖锐的边 角和能够耐受住操作中和运输到市场时通常遇到的机械压力。而同等重要的是薄 膜剂型在放置一段时间后它的崩解或溶解的性质不会发生太大的变化。增塑剂 ( 比如邻苯二甲酸二乙酯，三醋酸甘油醢。癸二酸二丁醺和聚乙二醇) 的b 的是 为了提高包衣膜主体的柔韧性，但是选择增塑剂也影响了薄膜溶解的速度。和理 论一致的是增塑剂的疏水性基团越多在给定的p h 和温度主体溶解的速度就越慢， 增塑裁的类型和级别的选择决定于成膜的高分子聚合物的性质。通常 嗽p 通常 较少用增塑剂，因为h p m c p 被认为是比c a p 更“软”的聚合物。溶解速度也可 塑查盔堂堕主婴塞竺堂垡丝塞! ! 殳塑! 以用在剂型中加入包括疏水基和惰性无机填料来改变。 对于c a p 来说如果它的平均分子量比3 0 0 0 0 道尔顿( 质量单位) 就可以制 成令人满意的肠溶性制剂。商业化制备的c - 卜p 的多分散性指数通常高于2 因为 薄膜包衣工艺通常应用喷雾加工法( 比如包衣锅) ，因为低的平均分子量通常导 致低的溶液粘度，低粘度的溶液通常不能产生最理想的薄膜结构。 c - h p 包衣液为含有8 1 0 的c - a - p 粉末和大约2 0 - 3 0 ( 以纤维素酯的质量 为基准) 增塑剂的丙酮溶液。这种包衣液将在一个标准包衣锅里统一喷到片剂上， 一直喷到包衣质量大约为片剂开始质量的7 - 1 0 为止。依据剂型在用c - a - p 包衣 之前可能需要用一种次包衣膜，次包衣膜通常大约为片剂质量的1 - 3 的惰性纤维 素醚( 比如羟丙甲基纤维素) ，用它来保护活性物质远离丙酮。或者使c - a - p 包 衣膜远离活性物质。光泽面漆也可能用于提高最终剂型的外观。包衣产品的性能 主要通过在体外检验它的易碎性、崩解和释放实验。包衣工艺的最基础的目标是 综合应用物理和化学的方法保证每一个药片无缺损，使药物能够实现可重复的释 放速度( 在控制的条件下) ，并且在储存中不改变剂型的性质。 1 4 2 纤维素酯作为疏水基在缓释方面的应用 将活性物质分散或埋植于疏水性物质中是一种通常使用并且非常有效的口 服缓释活性物质的方法，它包括在水中溶解度非常大的物质。天然的蜡最早用于 完成这项任务，但是包括纤维素酯的合成聚合物也经常用于这一方面。这一方法 需要遵循的原则是要限制活性物质暴露于胃液或小肠液，限制活性物质从疏水性 基质中释放。为了使活性物质被释放胃液或小肠液必须事先分散于含有活性物质 的基质中，活性物质必须溶于胃液和小肠液。然后溶解的活性物质必须能够从基 质中分散出来以便吸收。对于肠包衣来说，用于延缓释放的剂型的疏水材料需要 有低粘度和在胃肠道中具有惰性的特点。疏水剂型( 比如孔径分布和活性物质在 疏水基质中的分布) 应该很容易控制，并且药物在胃肠道吸收时疏水基团应该保 持完好无损口8 。纤维素酯又一次能够满足这些理想的要求。 最简单的制备疏水缓释剂型的方法是直接把充分混合的含有基质材料、活性 药物和其它赋形剂的物质压制而成。亲水和疏水的聚合物都曾经成功的应用于直 9 溺南大学硕士研究生学位论文 2 0 0 9 ) 接压制成剂型的方法。取代度接近2 5 的醋酸纤维素( 或乙酰基含量接近3 9 8 ) 是直接压制成缓释剂型的非常有效的基质。m a s i h 报道醋酸纤维素是制备高含量 豹对乙酰氢基酚缓释制裁的非常有效韵基质滔1 。g u y o n n e t 等报道茶碱、喘定和 丙羟茶碱的缓释片剂可以用醋酸纤维素和磷酸钙的混合基质制成咖3 。释药速度 很大程度上取决于活性药物的溶解度。f e n g 等报道茶碱的释放速度在活性物质和 醋酸纤维素兹比值高达1 2 l 的直接压制成墼的缓释剂型中会受到阻碍。而且可 以预测到随着活性物质和醋酸纤维素的比值的下降茶碱的释放速度也随着下降。 d 1 3 而且他们发现释药速度不仅仅取决于醋酸纤维素的分子量，而且增塑剂的类 型和数量也对释药速度有很大影响。 混合纤维素酯( 醋酸纤维素酞酸酯c _ a p ，醋酸纤维素丙酸酯和醋酸纤维素 丁酸酯) 在直接压制成型剂型技术中也得到了重视。在早期的应用中，r i k e r 把 通过把p a - p 颗粒和茶碱粉末直接压制成型的长效茶碱缓释片剂市场化噼， e i - s a i d 和h a s h e m 发现茶碱及其衍生物片剂直接混压后，其崩解时间会因c - a p 的存在而得到延缓，延缓时间和c - 卜p 含量有关嘞】，他们利用0 。t m o t l 盐酸和 p h 值为7 4 的硫酸盐缓冲溶液做溶解实验，发现在两种溶液中药物的释放都得到 了显著的抑制。c o n t e 等在几种聚合物片剂研究中发现通过直接压制的醋酸纤维 素丙酸酯和醋酸纤维素丁酸酯片剂具有令人满意的机械性能池】，理想的缓释基 质材料需要满足两个方面的要求：基质孔隙度的可控性和活性物质在基质中分布 的可控性，在另一种不同的缓释剂型制备中，含有活性药物微粒的纤维素酯微粒 通过在分散有活性药物微粒的溶液中控制聚合物的沉降面刽得。b e l g a i n 的专利 中介绍了制造这种母体的详细方法。首先是混合醋酸纤维素丁酸酯和分散在非溶 剂液体中( 含硬脂酸盐和无机油) 的茶碱，再把该混合物在丙酮中进行乳化，然 后在真空干燥除去混合物中的丙酮并造粒，得到嵌有活性药物的聚合物母体嗡1 。 通过这种方式制造的微粒可以直接制作成口香糖、软膏等等。在一个一个有趣的 制备药物埋植微粒的乳液的转折工艺中，s t i t h i t 等用醋酸纤维素丁酸酯和聚丙 烯酸树脂( e u d r a g itr l l 0 0 ) 作基质制备了具有零级释放动力学的和可以用二氧化 碳压力控制其分散度的“漂浮的茶碱微粒 汹3 。 i o 塑重盔兰堡主塑塞生堂垡笙塞! 兰旦塑! 用纤维素酯也可能制备可以载有活性物质多孔结构的缓释剂型。超微孔结构 的三醋酸纤维素酯用于膜、珠、中空纤维、压力控制剂型，并且作为控释制剂的 基质臼引。这些物质被称为“分子海绵 ，它们的孔径从1 4 埃- 2 5 0 埃。特别有趣 的是这种物质的膜剂型可以负载7 0 一9 8 液体，即使负载9 0 的水膜的表面依然是 疏水的，和期望一样的是它们以分散控制活性物质释放。 1 4 3 纤维紊酯在半透膜控制释放方面的应用 在众多的制备零级动力学剂型的方法中商业化的是被称为单室渗透泵体系。 关于它的理论、技术和各种各样的排列的非常好的综述非常容易找到汹瑚1 。它 的发明和实际的商业化由f e l i xt h e e u w e s 和它的合作者在2 0 世纪7 0 年代在 a l z a 公司完成。单室渗透泵体系将继续作为一种重要的释药技术，因为它是最基 本( 比如它的功能不依赖活性药物的具体性质) 并且在单室渗透泵体系中可实现 的活性药物释放的速度高于( 但是可控) 分散控制剂型h 0 1 。 化学能驱动单室渗透泵体系。最基本的设计是含有活性物质和一种盐( 渗透 试剂，如果活性物质自身不足以产生渗透所需的压力) 作为一个各向同性的药物 片芯或者在设计装置中有两个被一个移动的部分分开的分离部分。这个药物片芯 被部分或全部被一个半透膜包裹。在渗透泵体系的外侧钻一个小孔( 用机械或激 光照射的方法) 以便溶解的活性药物的释放。当这个体系与体液接触后，水分便 进入半透膜，渗透压试剂溶解从而在膜内形成水活性梯度，更多的水通过半透膜 以降低这个活性梯度，从而造成渗透泵体系内部的压力相对于外部的压力逐渐增 加，在渗透泵体系机械抵抗和从小孔流出的液体平衡体系内的压力的过程中建立 了稳态平衡。因为活性物质在水中会达到饱和浓度，而且活性药物成分最接近小 孔，渗透压力压迫着溶解的药物以一个恒定的速度释放。因此渗透泵体系通过小 孔以一个恒定的速度释放。恒定的释放速度一直到所有的固体物质全部被排出为 止。排出的液体被连续恒定速度进入半透膜的水所代替，然后被排走以降低半透 膜的水活性梯度。它的结果就使活性药物在一定的时间段内以接近零级动力学释 放。 河南大学硕士研究生学位论文( 2 0 0 9 ) 单室渗透泵体系的释放速度主要决定于渗透压试剂和半透膜材料的选择。水 必须能够以一个恒定可控的速度通过半透膜，而且半透膜自身也必须足够结实以 抵抗当渗透压试剂在渗透泵体系内溶解时形成的压力梯度以便整个体系的体积 保持恒定。取代度为2 5 的醋酸纤维素是第一种用作反渗透过滤应用的半透膜物 质。并且它的孔和结构的可控性和醋酸纤维素的安全性使它成为在这方面应用的 理想物质。基于这些早期的工作，其它的纤维素酯和醋酸纤维素混合和其它聚合 物也被用作渗透泵体系。纤维素酯是最早应用于半透膜单室渗透泵剂型的物质， 它们现在仍然继续在商业上应用。 1 5 含羧酸基团的纤维素羧酸酯的合成 在纤维素羧酸酯中引入羧酸基团，通过调节取代度和羧酸的种类可以调节其 水溶性，从而获得与纤维素羧酸酯性质不同的缓释材料。从1 9 8 0 年把羧基官能 团转移到纤维素酯上的很多方法开始被研究。这些方法包括用自由基型反应将丙 烯酸单体接在纤维素酯上、用环状酸酐和纤维素发生酯化反应、纤维素酯氧化和 羧甲基纤维素的酯化。 1 5 1 纤维素酯接枝丙烯酸单体 具有特定官能团性质的纤维素酯的接枝共聚物( 有侧基的以纤维素酯为底物 的化合物) 已经被用各种方法合成出来。 追淡) o h i - i o o e0 0 0 卜薯 似e 时 图1 - 2 合成纤维素酯接枝丙烯酸单体 f i g1 - 2s y n t h e s i so fc e l l u l o s ee s t e r a c r y l a t eg r a f tc o p o l y m e r s 1 9 8 4 年t o b i a s 宣布合成纤维素酯的丙烯酸单体接枝共聚物n 。据t o b i a s 报道接枝共聚物的总重量至少有8 来自丙烯酸单体，比如丙烯酸、甲基丙烯酸或 1 2 河南大学硕士研究生掌位论文( 2 0 田) 者它们两者都有。用接枝的方法产生了一系列的以纤维素酯为底物的含有羧基的 接枝共聚物。 1 5 ，2 纤维素和环状酸酐的酯化反应 r ，一妒叠 图1 - 3 用纤维素和环状酸酐的酯化反应在纤维素中引入羧基 f i g1 3i n t r o d u c t i o no fc a r b o x y l i cg r o u pt oc e l l u l o s ee s t e r sb yr e a c t i o n w i t hc y c l i c a n h y d r i d e s 用碱作催化剂的纤维素的羟基和二元羧酸的环状酸酐的酯化反应是把羧基 官能团移植在纤维素上的一种非常有效的方法。图i - 3 展示了合成的通常的步 骤和相应的产物。纤维素酞酸酯和醋酸纤维素丁酸酯是两种用这种方法合成 的物质。 郑玲利，黄园【4 2 】等研究了一种p h 4 0 左右敏感的包衣材料。他们用偏苯三酸 酐和顺丁烯二酸酐对羟丙基甲基纤维素( 1 玎，m c ) 进行化学修饰，并对产物醋酸羟 丙基甲基纤维素顺丁烯二酸酯( h p m c a m ) 和羟丙基甲基纤维素偏苯三甲酸酯 ( m , m c t ) 的性质( p h 敏感值，膜的透湿性，膜的抗张强度，玻璃化转变温度) 进行 了初步研究，探讨了各种因素对产物性能的影响。实验结果表明：p h 敏感性和化 p h封。小 塑塑奎堂堡主堕壅皇兰垡鲨塞! 兰q 塑! 合物中羧基含量有关，羧基含量越高，则能在较高的p h 下溶解，可以通过调节 m a 和c a 的量来控制p h 敏感性；所得到的h p m c a m 和h p m c t 具有良好的 成膜性，隔湿性和一定的机械强度，并具有明显的p h 敏感性，敏感点在4 ，0 左 右，能在十二指肠液中迅速释药，定位效果好，有可能作为十二指肠定位释药系 统的包衣材料。 。一c h 2 c ) r t 十 + c h ，骷& h 3 o 十 其。：p 上式中r l 。h ，- - - c h 2 c h ( o h ) c h 3 o r 2 h ，一c e - i 聱一c h 2 c h ，( o h ) c h l c h 是 图1 - 4 羟丙甲纤维素偏苯三酸酯( h p m c t ) f i g l 4s y n t h e s i so fh y d r o x y p r o p y lm e t h y l c e l l u l o s et r i m e l l i t i ce s t e r s 醋酸纤维素酞酸酯广泛的应用于现代药物包衣应用。这些纤维素酯也包含有 羧基官能团，从而是它们在理论上可以使纤维素酯具有水溶性n ”。 用琥珀酸和醋酸纤维素丁酸酯反应而产生的醋酸纤维素丁酸琥珀酸酯 ( c a b s u ) 的水溶性有了很大的提高。伊士曼公司生产的c a b - s u 6 0 ( 图1 - 5 ) 的组成如下，d sb i = i 9 4 ，d s c = o 0 9 ，d s o , ：o 5 8 ，d s s u = o 3 8 。a na c i dn u m b e r 0 f 6 0 ，a n da n 阮o fa p p r o x i m a t e l y2 0 0 0 0 4 1 1 4 河南大学硕士研究生学位论文( 2 0 0 9 ) a c i d 擘；6 0 r 2 酽聋2 h 图i - 5 醋酸纤维素丁酸琥珀酸酯的结构 f i g1 - 5s 仃u c t u r eo fc e l l u l o s ea c e t a t eb u t y r a t ea n ds u c c i n a t e 1 5 3 用臭氧氧化醋酸纤维素丁酸酯 b o g a n 和k u o 把醋酸纤维素丁酸酯和臭氧反应制得了含有羧基的纤维素酯h 铂 ( 图1 - 6 ) 伊士曼化学有限公司把它命名为x a b ，臭氧氧化还产生了过氧基团。 x a b 被证明极易溶于水。它的官能团范围方便了进一步的做交联、接枝和提高这 些纤维素酯的多样性的修饰n 引。过氧基团的分解导致产生了自由基，从而允许 通过接枝丙烯酸单体聚合物修饰纤维素酯。羟基可以作为和三聚氰胺甲醛树脂、 甲醛尿素树脂、或异金雀儿黄素树脂的交联的部位。 叫。跫o ) 图1 - 6 合成x a b x a p f i g1 - 6s y n t h e s i so fx a b x a p 6 1 i o 3 o o 幺 玑 潞 瞻 潞 潞 一 k 迕 河南大学硕士研究生学位论文( 2 0 0 9 ) 低分子量的x a b s 的产生提高了树脂相对于通常树脂的耐醇性和兼容性。 1 5 4 羧甲基