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解热镇痛抗炎药AntipyreticandAnalgesicDrugs药学院王辉,1,概念作用机制药理作用不良反应药物分类,2,解热镇痛药是一类具有解热、止痛、多数还有抗炎、抗风湿作用的药物。阿司匹林是本类药物的代表，故此类药物也称为“阿司匹林类药物”。由于化学结构及抗炎机制与糖皮质激素(甾体类抗炎药）不同，故又称为非甾体抗炎药。,第一节概述,3,历史回顾,1763年：Stone描述柳皮浸出液治疗发热和间日疟,1860年：合成了水杨酸,1975年：水杨酸钠是最早治疗风湿和痛风的药物1899年：德国拜耳公司合成了乙酰水杨酸,1952年：保泰松问世，开始使用NSAIDs名称,1960年：吲哚乙酸类药物吲哚美辛上市,1971年：JohnVane等发现NSAIDs抑制COX，使PGs产生减少。随后相继推出了丙酸类、苯乙酸类、昔康类，不同剂型的开发也相继进行。,4,1991年：Herschman等用分子克隆技术证实了COX有两种同工酶,1998年：根据COX理论研制的两个昔布类特异性COX-2抑制剂相继诞生了,塞来昔布辉瑞公司的西乐葆罗非昔布默沙东公司的万络2004年9月：因患者服用选择性COX-2抑制剂-万络导致心血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回万络。,5,一、药理作用与机制,抑制环氧酶(cyclooxygenase,COX)，从而抑制前列腺素（prostaglandins,PGs）的生物合成。,6,前列腺素（prostaglandin，PG）,前列腺素是一族含有一个五碳环和两条侧连的二十碳不饱和脂肪酸，广泛存在于人和哺乳动物的各种重要组织和体液中，参与多种体内功能的调节。,PGE2,PGF2a,7,PGs具有一定的致痛作用，同时还具有显著地提高痛觉神经末梢对其它致痛物质的敏感性。PGs参与炎症反应，使血管扩张，通透性增加，引起局部充血、水肿和疼痛。PGs合成和释放的增多，导致体温调定点的提高，体温升高。,8,COX-1：结构型，存在于体内大多组织和细胞，如血管、胃肠粘膜、血小板、肾脏等，参与保护消化道粘膜、调节血小板聚集、调节血管阻力和肾血流量分布等。COX-2：诱导型，各种炎性刺激均可诱导组织表达COX-2，增加PGs的合成。COX-3：呈固有表达模式，不同组织中其表达不同，与疼痛有关,COX（环氧酶）,COX位于细胞微粒体内，是花生四烯酸生成前列腺素的关键酶。,9,10,11,多数NSAIDs与AA竞争环氧酶的活性部位，阿司匹林使环氧酶发生不可逆变化而抑制酶活性。,12,结构性COX-1,炎性刺激,诱导性COX-2,PGs,炎症、疼痛、红肿,TXA2（血小板）,PGE2（肾脏）,PGI2(胃粘膜、血管内皮),地塞米松抑制,NSAIDs对环氧酶（COX）的作用机制,13,NSAIDs对COX-1和COX-2不同作用如下图所示,NSAIDs的抑制作用,COX-1,COX-2,诱导酶，致炎作用,解热、镇痛、抗炎等作用,不良反应,用,结构酶生理作用,生理性PGs合成减少,致炎性PGs合成减少,14,药理作用,解热作用镇痛作用抗炎作用其他作用,15,1.解热作用:,16,战栗肌紧张肌肉运动内分泌腺活动基础代谢糖类蛋白脂类,不感蒸发出汗皮肤血流体表面积环境条件传导、辐射蒸发,36,37.2-37.3,38(),39,35,产热,散热,下丘脑的体温调节中枢：产热、散热平衡，达到体温恒定。调定点学说,17,18,19,发烧者脑脊液中PGE2含量增高数倍.静脉滴注不发烧PGE2脑室给药发烧解热镇痛抗炎药对直接注入脑室的PGs引起的发烧是否有效？,实验依据,20,解热镇痛抗炎药抑制PGs的合成，通过增强散热过程将体温回到正常水平，能降低发热者的体温，而对体温正常者影响不大。,注意:应在明确诊断后再予以合理用药,着重对因治疗,21,发热是机体的一种防御反应，热型还是诊断疾病的重要依据之一，故不宜见热就解。但是体温过高或持久发热能消耗体力，可引起头痛、失眠、谵妄及昏迷，小儿高热易导致惊厥，严重者可危及生命。NSAIDs的及时应用可以缓解这些症状。然而也不要过量，尤其对幼儿、老年及体弱患者，体温骤降及出汗过多可导致虚脱。,22,思考：本类药物的解热作用与氯丙嗪的降温作用有什么异同？异丙嗪冬眠合剂1号氯丙嗪哌替啶,?,23,NSAIDs氯丙嗪机制：抑制COX，抑制下丘脑减少PGs产生体温调节中枢作用特点：降低高热体温使体温随环境对正常体温影变化而变化响不大应用：炎性发热人工冬眠,24,2镇痛作用,25,解热镇痛抗炎药仅有中等程度镇痛作用，对各种严重创伤性剧痛及内脏平滑肌绞痛效果一般；对临床常见的慢性钝痛如头痛、牙痛、神经痛、肌肉或关节痛、痛经等则有良好镇痛效果；不产生欣快感与成瘾性，故临床广泛应用。,26,镇痛机制,一般认为，本类药物通过抑制外周病变部位的COX，使PGs合成减少而减轻疼痛。这也说明本类药物对创伤因子直接刺激感觉神经末梢引起的急性锐痛无效。,27,NSAIDs,抑制,28,思考：本类药物的镇痛作用与镇痛药的镇痛作用有什么不同？,?,29,NSAIDs与吗啡镇痛作用的区别：,NSAIDs吗啡机制：抑制COX，激动中枢阿片受体减少PGs产生减少P物质释放应用程度：中等，急性钝痛炎性疼痛晚期癌痛成瘾性：无有,30,3.抗炎作用炎症的病理表现：红、肿、热、痛和功能障碍；致炎物质：组织胺、缓激肽、PGs等。,31,大多数解热镇痛抗炎药都有抗炎作用，对控制风湿性及类风湿性关节炎的症状有肯定疗效，但不是对因治疗，不能根治，也不能防止疾病发展及合并症的发生。,32,解热镇痛抗炎药,协同作用,（）,组胺、缓激肽、5-HT等释放,PGs合成增加,非特异性致炎物质和抗原,扩张血管、毛细血管通透性增加，致痛,扩张血管、毛细血管通透性增加，痛觉增敏,炎症（红斑、水肿、疼痛等）,33,二、常见不良反应,胃肠道反应皮肤反应肾脏反应肝脏反应心血管系统不良反应血液系统反应其他不良反应,34,第二节非选择性环氧合酶抑制药,35,阿司匹林,aspirin（乙酰水杨酸acetylsalicylicacid）,一、水杨酸类（salicylates）是应用最早的NSAIDs，包括阿司匹林和水杨酸钠。,最常用,36,药理作用及应用,1解热镇痛及抗炎抗风湿有较强的解热、镇痛作用，常与其他解热镇痛药配成复方，用于头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、痛经及感冒发热等。作用较强,用于急性风湿热，有诊断和治疗作用；亦是治疗类风湿性关节炎的首选药物。抗风湿最好用至最大耐受剂量，一般成人每日35g，分4次于饭后。,阿司匹林对COX-1和COX-2的抑制作用基本相当,37,2抑制血小板的聚集,阿司匹林不可逆抑制COX。血小板无细胞核，不能合成新的COX。血小板的寿命7-14天。,38,阿司匹林,膜磷脂,磷脂酶,A,2,花生四烯酸,PGG,2,PGH,2,COX,PGI,2,合成酶,PGI,2,TXA,2,TXA,2,合成酶,抗血小板聚集、血管扩张,血小板,血管内皮,血小板聚集、血管收缩,39,实验证明，阿司匹林对血小板中COX的敏感性远较血管中COX为高：低浓度时达到抗凝作用；高浓度时也能一过性抑制血管壁中COX，减少PGI2合成，可能促进血栓形成，但作用短暂。临床上,小剂量阿司匹林用于防止血栓形成，治疗缺血性心脑血病。,40,3、儿科用于皮肤粘膜淋巴结综合征（川崎病）的治疗,41,体内过程：吸收、分布、代谢、排泄,42,吸收:口服后迅速被胃肠粘膜吸收，胃内酸性环境促进吸收。,43,分布：,血浆蛋白结合率8090,组织,关节腔,脑脊液,胎盘,44,代谢：,水杨酸主要在肝脏代谢,Aspirin1gt1/2=2-3h(恒比消除)Aspirin1gt1/2=15-30h(恒量消除)易中毒大剂量治疗风湿、类风湿时应根据患者的反应及血药浓度监测确定给药的剂量及间隔时间。,45,病例,某病人口服上海信谊制药厂生产的阿司匹林肠溶片治疗风湿病，每次0.6g，每日3次未获满意疗效，遂增加剂量每日4次，每次0.6g，症状控制良好。但后来改用改用南京第二制药厂出品的阿司匹林，每日亦服2.4g，却出现了耳鸣、腹痛等中毒症状，降低用量为每日1.8g，毒性症状消失，疾病控制。,46,两药厂生产的阿司匹林肠溶片的生物利用度不一，在用药量为每日1.8g时，病人的血药浓度有差别：南京第二制药厂的阿司匹林为200-230g/ml，上海信谊制药厂的阿司匹林为125-165g/ml。,47,排泄:从肾脏排泄，尿液pH值对水杨酸盐排泄影响很大，水杨酸为弱酸性,尿液碱化时药物解离多,肾小管重吸收少。如药物过量中毒时，可用NaHCO3碱化尿液，使排泄加速，降低血药浓度。,48,不良反应,胃肠道不良反应延长出血时间和凝血时间水杨酸反应过敏反应瑞夷综合征（Reyessyndrome)对肾脏的影响,49,1.胃肠道反应,发生率高，表现为恶心、呕吐、上腹不适，较大剂量或长期服用易诱发胃炎、胃溃疡及胃出血,50,可能的机制,对胃粘膜的直接刺激作用；浓度高时兴奋延髓催吐化学感受区(CTZ)引起呕吐；抑制了PGs(如PGE2)对胃粘膜的保护作用。,51,病例：复方阿司匹林致婴儿急性胃粘膜出血,病史：患者女性，7个月，因发热微咳口服阿司匹林1/6片，当晚退热，翌日上午吐咖啡色液体40ml，排柏油样便2次，约200ml，面色苍白，急症入院。检查：精神委靡，急性失血病容，血红蛋白4.5g诊断：急性上消化道出血治疗经过：禁食，输血，止血等。第3天可食母乳，精神好转，大便如常。第5天出院。,52,结局：出院当天下午再次呕血，反复多次，最后呕出淡红色液体，面色苍白，精神差，排柏油样粪便。再次入院抢救无效，午夜死亡。尸检：胃壁苍白，胃粘膜大片状糜烂，脱落，多处凝血块附着于小血管上，空肠以下肠腔内有大量积血。最后诊断：药源性婴儿急性胃粘膜出血并发出血性休克分析：阿司匹林抑制PG合成，PG对胃粘膜有保护作用阿司匹林抑制血小板聚集，延长出血时间大剂量抑制凝血酶原形成用药量过大,53,血管内皮可合成COX,2延长出血时间和凝血时间,一般剂量引起TXA2/PGI2比值下降,抑制血小板聚集，延长出血时间。大剂量（5g/日以上）或长期服用，还能抑制凝血酶原形成，延长凝血酶原时间，造成出血倾向。,54,3水杨酸反应,当剂量过大（5g/天)时，可出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、听力和视力减退，总称水杨酸反应。是中毒表现，严重者出现过度呼吸、高热、脱水、酸碱平衡失调，精神错乱。,55,治疗：促进排泄:静滴碳酸氢钠，碱化尿液可加速其排泄。对症支持治疗。,56,4过敏反应,荨麻疹、血管神经性水肿、过敏性休克。某些哮喘患者服阿司匹林或其他解热镇痛抗炎药后可诱发哮喘，称为“阿司匹林哮喘”。,57,发生机理：,抑制环氧酶PGs合成受阻,LT以及其他脂氧酶代谢产物相对增多诱发哮喘,哮喘、鼻息肉及慢性荨麻疹患者禁用。,AD,糖皮质激素,58,病例：阿司匹林诱发哮喘,病史：患者女性，39岁，5年前开始出现喘息，间断发作。现因用阿司匹林治疗感冒，用药后30分钟哮喘严重发作，大汗，紫绀，强迫坐位入院。治疗经过：糖皮质激素、茶碱抢救，4小时后缓解。阿司匹林诱发哮喘病情严重，发作剧烈，甚至引起死亡，应予注意！,59,5瑞夷综合征（Reyessyndrome),儿童患病毒感染性疾病时，服用阿司匹林偶尔引起急性肝脂肪变性-脑病综合征，表现为惊厥、谵妄及昏迷等反应。死亡率较高，预后凶险。,60,病毒性感染患儿(流感、水痘、麻疹、流行性腮腺炎等)不宜用阿司匹林,可用对乙酰氨基酚代替。,61,6对肾脏的影响,对正常人群影响较小。对特殊人群(老年及心、肝、肾功能损害者)易导致水肿、多尿等肾小管受损表现。发生机制：抑制PGs合成，取消PGs的代偿机制，而病人原本体内存在隐性肾脏损害和肾小球灌注不足。,62,药物相互作用,水杨酸与血浆蛋白结合率高，当与其它血浆蛋白结合率较高的药物（双香豆素、甲苯磺丁脲、肾上腺皮质激素）合用时，可竞争血浆蛋白结合部位。阻碍甲氨蝶呤自肾小管的分泌。与速尿竞争肾小管分泌系统。氨茶碱及碳酸氢钠等碱性药物可降低本药疗效。,63,安全性简评,消化性溃疡患者应尽量避免使用，需服时饭后服用，同服抗酸药。长期用药需定期作大便隐血试验，防止引发溃疡出血。肝功能不全、凝血酶原合成功能低者慎用。维生素K缺乏者和血友病患者禁用。,64,急性中毒时，洗胃或催吐以排除未被吸收的水杨酸，静脉滴注碳酸氢盐以碱化尿液，加快水杨酸盐的排泄。另外，需注意纠正低血容量、脱水以及酸碱平衡，必要时可作血液透析。,65,给药方案解热镇痛：每次0.30.6g，每日3次，饭后口服。抗风湿：35g/d，分4次，饭后口服，症状控制后逐渐减量。预防血栓形成：每次50mg，每日3次，可酌情调整剂量。,66,鉴于胃肠道不良反应，肠溶水杨酸制剂、非乙酸化水杨酸盐以及口服有活性的PGE1同类物米索前列醇可减少溃疡的发生率。拜阿司匹灵德国拜耳公司生产。,阿司匹林肠溶片,67,阿司匹林最常见的副作用为胃肠道刺激，主要是对胃粘膜直接刺激产生。拜阿司匹灵在酸性介质（模拟胃液）中小时溶出度为零，特有的包衣生产技术确保其在胃内完全不溶解，直达小肠，避免对胃粘膜的直接刺激，提高患者的耐受性，从而扩大了受益人群、提高疗效。,68,另外，阿司匹林过快释放也增加其胃肠道刺激症状，拜阿司匹灵在模拟肠道溶液中缓慢释放，这也是确保其低胃肠道副作用的物质基础。,69,二、苯胺类对乙酰基氨基酚acetaminophen（扑热息痛,paracetamol）,非那西丁大剂量下导致高铁血红蛋白血症及严重的肾损害，故已少用。对乙酰氨基酚是非那西丁在体内的代谢产物，但作用较非那西丁强、毒副作用少。,70,对乙酰基氨基酚,解热镇痛作用缓和持久；无抗风湿及抗血栓作用临床用于感冒发烧、头痛、神经肌肉痛等现常用感冒药（康必得等）的主要成分。儿童病毒感染首选（不诱发溃疡和Reye）,不能耐受阿司匹林长期大剂量产生肾毒,71,三、吲哚类吲哚美辛,【体内过程】【药理作用及应用】【不良反应和注意事项】,口服吸收快而完全；血浆蛋白结合率90%；经肝脏代谢；代谢物由尿、胆汁和粪便排除。,最强的PG合成酶抑制剂之一，具有显著的抗炎抗风湿和解热镇痛作用。但不良反应限制了其临床应用。,胃肠道反应中枢神经系统反应抑制造血系统过敏反应,72,五、芳基丙酸类,包括布洛芬（ibuprofen）、萘普生（naproxen）等。,73,布洛芬（芬必得）,作用：抗炎抗风湿及解热镇痛作用较强，同aspirin，抗炎作用更突出。用途：可进入滑膜腔，主要用于治疗风湿和类风湿性关节炎，也可用于镇痛。不良反应：胃肠道反应轻，病人较易耐受，但长期应用仍可引起胃出血及溃疡。,74,布洛芬（剂型最多之一）,1、疗效与阿司匹林相似2、胃肠道反应轻（同类最小）3、主要用于解热、镇痛及风湿及类风湿性关节炎,75,常用解热镇痛抗炎药比较,药物阿司匹林对乙酰氨基酚解热作用+镇痛作用+抗炎/风湿+-临床应用类风湿性关节炎解热镇痛发热、慢性钝痛风湿热、脑血栓不良反应胃肠道反应、较少，大剂量可凝血障碍等使肝肾受损,76,解热镇痛抗炎药的复方配伍常与中枢抑制药、抗过敏药（抑制卡他症状）、咖啡因（缩脑血管）配伍，缓解头痛和感冒等症状。复方常含有非那西丁、氨基比林等，对肾脏和血细胞有毒性，要提高警惕。,77,感康金刚烷胺、对乙酰氨基酚、人工牛黄、咖啡因等白加黑片白：对乙酰氨基酚盐酸伪麻黄碱氢溴酸右美沙芬黑：再加上盐酸苯海拉明,78,康必得对乙酰氨基酚、葡萄糖酸锌、盐酸二氧丙嗪、板蓝根浸膏粉。速效伤风胶囊对乙酰氨基酚、人工牛黄、马来酸氯苯那敏、咖啡因,79,第二节选择性环氧酶-2抑制剂,尼美舒利：又名舒美宁1）口服吸收迅速而完全，