（应用化学专业论文）DL色氨酸合成工艺研究.pdf

摘要 色氨酸是生物体内八种必需氨基酸之一，生物体内如果缺少它，将阻碍其他 营养物质的吸收，它对生物体来说是一种不可或缺的物质。色氨酸在食品和医药 等行业有着重要的用途，同时在饲料添加剂领域越来越受到人们的重视，仅饲料 领域需求约万吨年以上，而目前世界只有约千吨年的产能。因此，开发出一条 经济合理的色氨酸合成工艺路线是很有必要的。 目前，色氨酸在饲料中褥不到广泛应用主要因为其价格昂贵，本文试图探索 出一条成本低廉的工艺路线：利用东北地区丰富的煤焦油资源，使用焦化哼i 哚制 备色氨酸的中间体3 一二甲氨基甲基吲哚，俗称芦竹碱。然后芦竹碱和乙酰氨基 丙二酸二乙酯缩合，制备缩合物。最后缩合物水解制各出合格的色氨酸产品。 芦竹碱的合成工艺为：将盐酸与二甲胺在低温下反应至p h 5 5 - 6 5 停止加 酸。然后加入甲醛，1 0 下加入催化剂及吲哚，反应0 5 h r 后，缓慢升至2 0 。 反应6 h r 。加入2 0 n a o h 溶液调至p h 为1 0 ，生成的沉淀过滤，用水洗至p h 等于 8 ，滤饼干燥即得芦竹碱产品。纯度大于9 4 n 3 ，相对于吲哚的收率达到9 0 以上。 由于加入了催化剂，减少了吲哚的聚合，使用无机酸和焦化吲哚极大降低了芦竹 碱的成本。也使色氨酸的成本得到了降低。 乙酰氨基丙二酸- - 7 , 酯是以丙二酸二乙酯为原料，经过亚硝化，加氢还原及 酰化三个步骤合成的。收率相对于丙二酸二乙酯达到了8 0 以上。 芦竹碱和乙酰氮基丙二酸二乙酯在碱性条件下缩合，得缩合物。将缩合物在 碱性条件下水解，最终得到了d l - 色氨酸，相对于吲哚的总收率达到6 9 以上。 本工艺综合利用了煤焦油中的重要资源，降低了生产d l 色氨酸的成本，使 色氨酸的大范围应用成为可能。 关键词：焦化吲噤；乙酰氨基丙二酸二乙酯；缩合；水解；d l 一色氨酸 a b s t r a c t t r y p t o p h a ni s o n eo ft h ee s s e n t i a la m i n oa c i d si n l i v i n gb o d i e s ，w h i c hi s a i n d i s p e n s a b l es u b s t a n c e i fl a c k i n gi t i nb o d i e s ，o t h e rn u t r i m e n tw i l ln o tb ei ng o o d a b s o r b e d i tp l a y si m p o r t a n tr o l e si nt h ef i e l d so ff e e d sa sw e l la sm e d i c i n e i nt h e s a m et i m e ，o w i n gt ot h er e q u i r e m e n to f d l t r y p t o p h a n i nt h ea n i m a lf e e d sa d d i t i v e r e a c ho n em i l l i o nt o n p e ry e a r , w h i l e ，a tp r e s e n t , t h ep r o d u c t i o ni so n l yo n et h o u s a n d t o np e ry e a r s om a n yr e s e a r c h e r sp a ya t t e n t i o nt o a p p l yt r y p t o p h a nt ot h i s f i e l d t h e r e f o r e ，i ti s an e c e s s a r yf o ru st o e x p l o i ta ne c o n o m i c a lw a yt ot h es y n t h e s i s p r o c e s so f d l - t r y p t o p h a n a tp r e s e n t ，o w i n gt ot r y p t o p h a ni sv e r ye x p e n s i v e ，o n l yal i t t l eo f i t a p p l i e dt o a n i m a lf e e da d d i t i v ef i e l d i nt h i s p a p e r s ，a t t e m p tt or e s e a r c hac h e a p e rs y n t h e s i s p r o c e s sw i t hag o o du s eo fa b u n d a n tc o a lt a ri nn o r t h e a s ta n da p p l y c o k i n gi n d o l et o p r e p a r e t h ei n t e r m e d i a t eo f t r y p t o p h a n ：3 - ( d i m e t h y l a m i n o m e t h y l ) i n d o l e ，g e n e r a ln a m e i sg r a m i n e g r a m i n ec o n d e n s i o nw i t h d i e t h y la m i n o m e t h y lt op r e p a r et h ec o n d e n s 砒i o n c o m p o u n da n dt h r o u g ht h er e a c t i o no fh y d r o l y s i st oo b t a i nt h eq u a l i f i e dp r o d u c to f t r y p t o p h a n t h es y n t h e s i sp r o c e s so f g r a m i n e ：d i m e t h y l a m i n ew a sr e a c t i o nw i t l lh c iu n d e r l o w t e m p e r a t u r e u n t i lp h 5 5 - 6 5 a d d i n g h c h o ，c a t a l y s t a n di n d o l ew e r ea d d e db e l o w i o c a f t e r0 5 ku pt o2 0 c s l o w l y r e a c t i o n t i m e 6 h r a d d i n g2 0 n a o h s o l u t i o t o p h l 0 t h ep r o d u c to f d e p o s i tt h r o u g hf i l t r a t ea n dw a s hw i t hw a t e rt op h8w h e nt h e f i l t e rc a k ew a s d r i e d ，o b t a i nt h ep r o d u c to f g r a m i n e t h ep u r i t ys u r p a s s9 4 a n dt h e y i e l dr e a c h9 0 f o ri n d o l e b e c a u s eo fa d dc a t a l y s t ，r e d u c et h ep o l y m e r i z a t i o no f i n d o l e f o rm a k eu s eo f i n o r g a n i ca c i da n dc o k i n gi n d o l e ，t h e c o s to ft h ep r o d u c t i o n r e d u c ee f f e c t i v e l y , a n ds oo nt h e t r y p t o p h a n d i e t h y l a c e t a m i d o m a l o n a t ew a sm a d ef r o m d i e t h y tm a l o n a t e t h r o u g h n i t r o s a t i o n ，h y d r o g e n a t er e d u c i o n ，a n da c y l a t et h r e es t e p s t h ey i e l ds u r p a s s8 0 f o r t h ed i e t h y lm a l o n a t e ， u n d e rt h ea l k a l i c o n d i t i o n s ，t h eg r a m i n e c o n d e n s i o nw i t h d i e t h y l a c e t a m i d o m a l o n a t et oo b t a i nt h ec o n d e n s a t i o nc o m p o u n d d l t r y p t o p h a nc o u l db e s y n t h e s i z e df r o mc o n d e n s a t i o nc o m p o u n db yt h er e a c t i o no fh y d r o l y s i su s i n gw a t e r t h et o t a ly i e l dc o u l dr e a c h6 9 f o ri n d o l e i nt h i s p r o c e s s i n g ，m a k eg o o du s eo fi m p o r t a n tr e s o u r c e s i nc o a lt a r t h e p r o d u c t i o nc o s to fd l - t r y p t o p h a l lr e d u c e de f f e c t i v e l y s oi ti sag o o dc h a n c ef o r t r y p t o p h a n u s e w i d e l y k e yw o r d s ：c o k i n gi n d o l e ：d i e t h y la c e t a m i d o m a l o n a t e ：c o n d e n s i o n ： h y d r o l y s i s ：d l t r y p t o p h a n 前言 色氨酸是生物体内必需的氨基酸，如果色氨酸不足，会限制其它氨基酸的利用 和蛋白质生物学价值，因此又称其为“限制性氨基酸”。发达国家已经将色氨酸作为 饲料添加剂普遍使用，国内只有一些特殊用途饲料添加进口的色氨酸。我国饲料工 业在未来5 1 0 年内，将保持平均1 0 的增长速度，而建设干吨级的色氨酸生产装置 将是未来饲料添加剂领域的重点规划。世界饲用色氨酸的年需求量约2 5 万吨，潜 在需求约1 0 万吨以上“1 ，目前只有一千多吨的产量，仅就饲料方面的一项应用，缺 口已很巨大。 辽宁地区是全国最大的煤焦油生产加工基地之一，合理地对煤焦油产品进行深 n t 转化，增加其附加值，将给相关产业注入新的活力，带动并加速它们的发展。 本论文的主要研究内容是利用煤焦油中的吲哚为原料制备d l - 色氨酸，这不仅提高 了煤焦油产品的附加值，同时也降低了色氨酸的成本，为其大范围的应用提供了可 能。 d l 一色氨酸合成工艺研究 l 文献综述 1 1 引言 色氨酸是生物体内必需的氨基酸，所谓必需氨基酸，是指人和动物自身不能合成， 必须从食物或饲料中得到。1 。生物体内如果缺乏色氨酸，也必将限制其它营养物质的吸 收，造成营养不良。对于动物来说，将导致诸如食欲减退、体重减轻、皮毛粗糙、易患 疾病等。因此，色氨酸对于人和动物的营养补充来说是一种不可或缺的物质。目前我国 用于人的色氨酸营养补充剂已经在湖北八峰药业公司投入工业化生产，而饲用色氨酸还 没有实现工业化，究其原因主要是合成工艺复杂、合成色氨酸的主要原料吲哚价格较贵。 煤焦油是炼焦化工的大宗产品，它能提供许多珍贵的多环芳烃和高碳物料原料。 1 9 9 9 年以后，我国煤焦油生产能力和产量逐年增长，预计到2 0 0 5 年，生产能力将有望 达到4 4 2 5 万吨。1 ， 因此对煤焦油的下游产品进行精细化开发将极大地提高其附加值。 吲哚在煤焦油中占0 1 0 1 6 ，长期以来，由于一直没有开发出它的高附加值下游产品， 煤焦油中的吲哚通常不切取，白白浪费了大量宝贵资源。本文探讨利用煤焦油中的廉价 吲哚，制各色氨酸的中间体3 一二甲氨基甲基吲哚( 俗称芦竹碱) ，然后与乙酰氨基 丙= 酸二乙酯缩和，水解后制备d l 一色氨酸。此工艺路线简单，无须特殊设备，大幅度 降低了色氨酸的成本，使饲用d l - 色氨酸的生产实现国有化成为可能。 1 2 色氨酸的国内外市场状况 国外，日本味之素是最大的色氨酸生产商。年产8 4 0 吨，其中4 0 0 吨为饲用，其次 为协和发酵、德国d e g u s s a 、美国a d m 。美国a d m 拟与日本协和发酵共同开发色氨酸的 生产新技术及工艺n 。 国内南京化工大学正在研发，南京天成化工有限公司借助其技术有少量饲用色氨酸 生产，价格3 8 0 元k g 。2 0 0 3 年l o 月，由香港第一东方投资有限公司与长春同祥生物技 术开发公司共同投资建设年产1 2 万吨的多种氨基酸项目已经启动，预计2 0 0 4 年8 月投 产。湖北八峰药业公司已建成用于氨基酸输液的年产1 0 0 吨的色氨酸生产线。 饲料方面，以赖氨酸与色氨酸在动物体内平衡计算，色氨酸应为赖氨酸的1 0 ，目 前世界赖氨酸消费量达到2 5 万吨，据此推算色氨酸需求约2 5 万吨。有资料报道若全 球配合饲料全部添加色氨酸，则色氨酸潜在需求量约为l o 万吨以上。随着“理想蛋白 质”概念在饲料配方中的应用，需求量更大。 d l - 色氨酸合成工艺研究 1 3 理想蛋白质及限制性氨基酸概念嘲 饲料蛋白质所含必需氨基酸总量大，各氨基酸组成比例与动物机体蛋白质氨基酸组 成比例接近，则其生物学价值高、品质好，这种饲料蛋白质称为理想蛋白质。由于某种 或某几种必需氨基酸的不足，会限制其它氨基酸的利用和蛋白质生物学价值，这些氨基 酸被称为“限制性氨基酸”。营养学家把色氨酸定为第三限制性氨基酸。 现代科学已证明，动物对饲料蛋白的利用，是将蛋白质消化降解为氨基酸，然后以 氨基酸的形式吸收、参与机体代谢，合成各种动物组织蛋自，生产产品。而各种蛋白质 所含氨基酸组成比例不同，不同生物体蛋白质所含氨基酸组成比例差异很大。当动物合 成某一组织蛋自或生产某一特定产品( 如鸡蛋) 时，动物只是按所合成蛋白质中氨基酸 组成比例利用饲料蛋白质中的氨基酸。如果其中一种或几种必需氨基酸比例低于所合成 蛋白质中相应氨基酸比例，则会限制其它氨基酸的利用，降低饲料蛋白质的生物学价值。 只有所供蛋白质中所含氨基酸比例与将合成蛋白质一致时，才能被充分利用，即如同 只由许多木板组成的木桶，其中一块木板相当于一种氨基酸在所供蛋白质中的含量与产 品蛋白质中含量的比值，即满足程度，若某种氨基酸比值低，不能满足合成需要，就好 比组成木桶的一块木板较短，则木桶盛水效率降低，其它木板再长也只是浪费。所以只 有各种必需氨基酸比例与产品蛋白质中一致，蛋白质才能最有效地被利用，各种氨基酸 的效价也就高。由此可见，饲料蛋白质的质量取决于所含必需氨基酸的总量和氨基酸组 成比例。一般说来。动物性蛋白质所含必需氨基酸和比例都与动物产品接近，因而生物 学价值高，品质好。多数谷物及其它植物性蛋白质含必需氨基酸总量少，比例不符合动 物需要，生物学价值低，品质差，色氨酸的存在分布见表1 。 表1 ：常见食品和饲料中色氨酸的含量“ t a b l e l ：c o m p o n e n t so ft r y p t o p h a ni nf e e do fh u m a na n da n i m a ls i ) l - 色氮酸合成工艺研究 所以在以玉米为主的饲料中，由于玉米中色氨酸含量低，必须添加色氨酸以维持饲 料中氨基酸的平衡。 1 4 色氨酸及其物理性质 1 8 2 5 年有人发现在生物体内有一种显色的物质，k u h n e 认为该物质含有吲哚核，1 8 9 0 年n e u m e i s t e r 定名为色氨酸。1 9 0 2 年，h o p k i n s 等从蛋白质酶解液中分离出了色氨酸， e 1 1 i n g e r 于1 9 0 7 年提出了它的结构式“3 ，最后f l a m a n d 等将吲哚醛与马尿酸缩合，首 次合成了色氨酸，并且确证了它的结构式。 色氨酸是动物营养中非常重要的八种必需氨基酸之一，是一个含有吲哚基团的芳香 族氨基酸。色氨酸的分子式为c n h 。n 。0 。，其化学名称为a 一氨基一b 一吲哚丙酸，结构式如 下： 田c h 2 n c h h c ：。h “ 色氨酸属于中性芳香族氨基酸，分子量为2 0 4 2 1 ，含氮量1 3 7 2 ，a 一氨基酸为 6 8 6 。色氮酸有两种光学异构体即l 一色氨酸、d 一色氨酸和这两种异构体的消旋混合物 d l 一色氨酸，它们在生物体内能转变许多重要的生理活性物质。 d l - 色氨酸为白色或类白色结晶性粉末，无臭，昧甜。在水中极微溶解( o 4 ，2 5 ) ，在乙醇中微溶，在稀酸和碱性中能溶。熔点2 7 6 2 8 0 c 。1 。d l 一色氨酸可作为营养 剂，补充水解蛋白注射液中色氨酸的不足；可作抗氧化剂，用作食品添加剂添加于明胶、 玉米等色氨酸含量少的食物；用作动物饲料添加剂，以补充鱼粉、油籽饼含量低的配合 饲料。 l5 色氨酸的化学性质阳3 色氨酸的结构中由于含有吲哚基团，表现为较活泼的化学性质，可与许多化学物质 进行反应，生成具有颜色的复杂化合物。色氨酸参与的颜色反应及其它反应主要有以下 几类： 1 色氨酸与浓硝酸作用能发生黄色反应。 2 色氨酸和对二甲基氨基苯甲醛能生成兰色化台物。 3 色氨酸在甲醛存在下，与f e c l ，能产生荧光，常用作血中色氨酸的测定。 4 色氮酸在水溶液中可被硫酸汞沉淀。 5 有乙醛酸存在时与冰醋酸，浓硫酸反应产生紫色反应。 d l 一色氨酸合成工艺研究 6 。对肌昔可生成难溶的复合物而沉淀。 7 与含0 5 香草醛醋酸溶液，加3 滴含t o h g ：s o ，的1 0 硫酸，加1 5 m l h c ，6 0 加热 3 0 分钟，给出紫色反应。 8 色氨酸与酸性茚三酮试剂反应，产生黄色反应。 9 d l 一色氨酸与苯磺酸或苯酚形成的苯磺酸盐或苯酚衍生物：d 一型和l 一型色氨酸盐的 溶解度不同，可以分级结晶而分开。 1 6 色氨酸的应用 色氨酸是杂环氨基酸，是一种必需氨基酸，在生物体内具有重要的生理功能，生物 体内可将d l 一色氨酸转化成l 一色氨酸，然后代谢合成黑素紧张素、松果体等激素和色 素、生物碱、辅酶等多种生理活性物质。当人体缺乏色氨酸时，不仅会引起一般低蛋白 症，还会产生皮肤疾患、自内障、玻璃体退化及心肌纤维化等特殊病症。色氨酸在体内 可转变生成烟酸，如果色氨酸和烟酸都不足，就会引起癞皮病。 在临床上色氨酸主要用于医药，如氨基酸输液、抗闷剂、抗臭滤药和调节脑代谢等 作用“”，与铁剂、维生素合用可提高抗贫血疗效，还可用作消化溃疡组氨酸的佐药。新 近的研究结果表明，色氨酸在体内能借助维生素b b 的作用生成神经荷尔蒙的前体5 羟 基色胺，该物质是动物体的一种血管强收缩剂和平滑肌组织刺激剂，能促进睡眠和安定 精神，已被用于健康食品和安神药。 色氨酸在植物体内可转化为吲哚乙酸，而吲哚乙酸是重要的植物生长激素。曾有人 报道 1 1 ，瓜尔豆种用0 1 的色氨酸与铝盐溶液浸泡处理六小时，能使瓜尔豆增产。同 时，色氨酸在营养上极为重要，且对食油和奶粉显示出较强的抗氧化作用，所以作为食 品添加剂有着巨大的潜力。 色氨酸也是畜、禽、鱼类生长和必须的氨基酸之一，它具有促进核黄素生成的功能， 有助于烟酸、血红素的合成，并参与血液中血浆蛋白的更新作用。一切饲料蛋白质中皆 含有少量的色氨酸。玉米色氨酸含量很少，所以，以玉米为主的猪、鸡饲粮而且鱼粉、 酪蛋白或油籽饼含量很低时，动物可能发生色氨酸缺乏症。缺乏时，动物食欲减退，采 食量差，体重减轻，皮毛粗糙。色氨酸在体内可转化成烟酸，但转化率很低，5 0 9 色氨 酸才产生1 9 烟酸。如果饲粮色氨酸含量足够，动物不会产生烟酸缺乏症。其需求是和 饲料中烟酸含量多少有关“。目前由于色氨酸价格较贵，通常补充烟酸量。在幼雏、哺 乳仔猪和断仔猪饲料，特别是低蛋白水平情况下，色氨酸常常不足而需要添加 0 0 2 - 0 0 5 ，很多研究表示，在仔猪饲料中具有抗应激效果。色氨酸对产奶母牛和泌 乳母猪有促进泌乳作用。色氨酸有促进肝蛋白合成、抗激素、增加y 一球蛋白数量等方 面的生理作用，一般认为对断奶仔猪面临的生理问题，具有极其重要的作用。通过它在 4 d l 色氨酸合成工艺研究 体内的有效活动，能够提高仔猪的生产成绩，所以在猪的人工乳中添加色氨酸不仅仅是 为了把色氨酸当作蛋白质因素来使用。对于色氨酸这种抗病性效果的关系，以及与饲料 中色氨酸含量的关系，在今后会得到进一步研究。 表2 ：饲用色氨酸的质量标准表“” t a b l e2 ：t h eq u a l i t ys t a n d a r d so ft r y p t o p h a ni nf e e d l - 7d l - 色氨酸的合成 鉴于色氨酸具有的广泛用途和臼益看好的国际和国内市场，因此，色氨酸的制备生 产显得格外重要。自色氮酸被发现以后，人们开始对其化学合成和生物法制备生产进行 探讨。尽管色氨酸的生物工程方法研究前后经历了近3 0 年，但至今仍未取得令人满意 的结果。究其原因主要是由于存在以下四方面的困难：一是色氨酸生物合成的调控系统 比较复杂；二是作为底物之一的丝氨酸价格昂贵，几乎与色氨酸相当；三是另一底物吲 哚对色氨酸合成酶抑制强烈，甚至使其完全失活；四是吲哚难溶于水，转化率不高“。 相对于生物法的困难，化学合成法就相对成熟的多。下面针对d l - 色氨酸的各种化学合 成方法，进行一下简要地概述。 d l 一色氨酸的生产大致可分为直接由吲哚出发的合成法，以及在合成过程中，中途 合成含吲哚的中间体的合成法。具体的生产方法有以下几个方面： 1 7 1 以吲哚为原料的合成法 1 7 1 1 由吲哚出发，经由3 一吲哚醛的合成法凹3 先将吲哚转变成3 - 吲哚醛，再使之和马尿酸、乙内酰脲、硫代乙内酰脲等物进行缩 合反应，其缩合生成物再经还原及水解，即可合成色氨酸。 钾一叼洲。一叼洲2 毗, c h c o o h 5 d l - 色氮酸合成工艺研究 3 一吲哚醛和马尿酸在乙酰酐及乙酸钠存在下缩合，生成2 一苯基一4 一e 37 一吲哚亚甲 基卜5 一恶唑酮，再水解生成a 一苯乙酰氨基一且一吲哚丙烯酸，将其还原后，即得到了 色氨酸。 恶唑酮加碱水解，得到b 一 3 一吲哚卜三聚氰酸，再和羟胺缩合，得到a 一羟基亚氨 b 一吲哚丙酸，最后用雷尼镍作催化剂，加氢还原，合成色氨酸。 田洲2 c o c o 。h j 一：o h 田c h 2 n c 。o h c 。h 涨瓣叼k c v , - c , 。 兰田i n a o h 兰h 。 jn 。一h 8 ! ! j - i 田c h 2。c。hcn ：。h i 。吣 n n h 2 m a j i m a 等将3 一吲哚醛和乙内酰脲在乙酸酐及乙酸钠存在下，缩合生成b 一吲哚亚甲 基乙内酰脲，再用n a - h g 加氢还原，得到吲哚甲基乙内酰脲后，加碱水解，得到色氨酸。 也_；。一可8h=”c-cohn n h。o i h q _ h 、，、7 hf 一叼镪 c w - c h 2 n c h h ：c 。h 3 一吲哚醛和2 一硫一5 一硫代恶唑烷，在氯化锌催化下，缩合可得4 一 37 一吲哚亚甲 基 一2 一硫一5 一硫代恶唑烷，加氨可生成5 一 3 ，- 吲哚亚甲基- 2 - 硫代乙内酰脲，最后经还 原及水解，即得到色氨酸。 丁洲。+ 警i 幽s l! ! ! ! z - 腻一 c s 翟 叼 孵g 叩 d l - 色氨酸合成工艺研究 旦唧g i 酽c - c 土叼：酽 一o h 田c h 2 n c h h c ：。h 1 7 1 2 由吲哚出发，经由3 - - - 甲氨基甲基吲哚的合成法 这是e 自n h i 哚，二甲胺及甲醛进行m a n n i c h 反应，生成3 一二甲氨基甲基吲哚 然后继续合成色氨酸的方法o “，”3 。 h 一田hc h 2 n ( c h 3 ) 2 一叼洲嚅 在氢氧化钠存在下，3 - - 二甲氨基甲基吲哚与乙酰氨基丙二酸直接缩合，然后将缩 合物水解，得到色氨酸，其收率对吲哚为6 6 ，也可以甲酰基丙二酸酯取代乙酰氨基丙 二酸酯，将总收率可提高到9 0 以上。 c h 2 n ( c h 3 ) 2 + 篙淼邕 c o o c 2 h 5 c o o c 2 h 5 c h 2 c n h c o c h 3 c o o c 2 h 5 3 - 二甲氮基甲垂口引哚和乙酰氨基丙二酸酯绢合其缩合物水解、脱去二氧化碳 后，得到乙酰色氨酸，再用碱水解，即得到色氨酸“7 l s 。其收率对吲哚为4 5 ，如 用乙酰氨基氰基乙酸代替乙酰氨基丙二酸，其收率可提高到7 1 以上。 了洲2 n ( c h 3 ) 2 甄 叮洲2 + ( c h 3 ) 3 h c o o c 2 h 5 h c o o h 一田渊露i 冀3 旦 7 甜畿剥3 气审洲2 眦c h c 删o o h 。骂 叮洲镒唰 3 - 二甲氨基甲基吲哚和硝基丙二酸二乙酯缩合，得到缩合物，接着以雷尼镍加氢还 原，生成色氨酸。其收率以硝基丙二酸二乙酯计为7 7 ，以硝基乙酸乙酯计为4 5 “”。 7 叼叼 d l - 色氨酸合成工艺研究 如：。0 叮洲坪n o z 0 0 心k 岬姻2 。儿。；q ” c o o c 2 h 5 h 。 c ：h s o n a i n 篡o0 0 c ：坞一0 盯n 呲嚣“5 ， v i q 丁洲2 m c h c 0 0 c 2 心骂0 叮州黼0 0 h 将3 一二甲氨基甲基吲哚和乙酰乙酸乙酯置于酒精中，以乙醇钠催化缩合，缩合物再 加硫酸及氨水，进行s c h m i d t 反应，生成n 一乙酰色氨酸乙酸乙酯。最后，经水解而合成 色氨酸其收率对吲哚为6 2 2z 。另外，缩合体与丁基氯在乙醇钠存在下反应，再经 水解得到a 一羟基亚氨基一b 一吲哚丙酸，最后加氢还原得到色氨酸，其收率对吲哚为4 0 。 c o - c “2 n c h 3 ) 2 。 1 7 1 3 由吲哚直接缩合的合成法 ( c h 2 ) c n c o n a 2 c h c o o h n o h 2 c h c o o h n h 2 以吲哚和哌啶基甲基甲酰氨基丙二酸酯直接缩合，可以合成色氨酸。其缩合反应是 在含有氢氧化钠的沸腾二甲苯中进行，在六氢吡啶游离出来的同时，生成了吲哚甲基甲 酰氨基丙二酸酯，经水解后，得到总收率为7 1 的色氨酸口2 1 。 h + o _ c h 篆贼里叼洲肯嚣2 + c n h j 囟7 洲2 c h c 。0 h 掣 叼 一 翟 d l - 色氨酸合成工艺研究 吲哚与乙酰氨基丙烯酸，在乙酸和乙酸酐存在下进行缩合反应。可得到收率为5 7 的乙酰色氨酸，水解后得到色氨酸汹1 。 四一焉茹篙誊田h c h 2 c h c 删o o h 。 毋肾h 吲哚与2 一苯基一4 一氯亚甲基一5 一恶唑烷结合，生成2 一苯基一4 一 3 一吲哚亚甲基卜5 一 恶唑烷，- 再- f f j 碱及酸处理，得到a 一苯乙酰氨基一b 一 3 一吲哚卜丙烯酸，以雷尼镍催化， 加氢还原，最后加碱水解，得到色氨酸。”。 c i h 归9 。一呵笛、- - 尸( i = o c 6 h 5c 6 h 5 当卫q 丁是一。h 争骘田“ 吲哚和l ，1 ，5 ，5 一四甲氧基一l 。5 - = 亚硝基一3 一丫戊烷在溶剂中( 也可不用溶剂) ，加 热到1 0 0 2 0 0 c ，使发生缩合反应生成d 一甲氧基羰基一a 一亚硝基一b 一( 3 一吲哚基) 一 甲基丙酸，然后直接还原，或在脱去甲氧基羰基后予以还原。还原后，接着水解，即合 成了色氨酸。1 。 2 hp 吣k ( n i ! c 呸h 2 n h c h 2 c n t c q o 2 一z - c 2 h s o n a - 争n 皿 丁洲帮n m 2 0 0 h i 、迤m i 7 2 合成过程中形成吲哚的合成法四1 c h 2 , c ( c o o c h 3 ) 2 n 0 2 在色氨酸合成方法中，有一些是形成吲哚的合成法。该合成法以乙酰乙酸乙酯 钠盐和二乙基氯乙基胺缩和，其缩合体再和重氮盐缩合，此缩合体在添加硫酸及乙 四 叼 d l 一色氨酸合成工艺研究 酸后，发生闭环反应。而合成含碍f 哚环的化合物，使之和乙酰氨基酯缩合，缩合体 以氢氧化钠水解脱去二氧化碳得到的，最后经硫酸水解即合成了色氨酸。 以丙烯醛为出发原料合成色氨酸。这个方法适合于小规模色氨酸的合成。丙烯 醛在乙醇钠存在下，和乙酰氨基甲酸酯缩合，缩合体再和苯肼反应而生成苯腙，然 后使之在硫酸或者三氟化硼水溶液中加热煮沸，环化后，得到含吲哚的化合物，即 总收率为5 0 的色氨酸。 o o c 2 h s c h 2 c h 2 c h ( c o o c 2 h 5 ) 2 心c c h c h o + h 一c 。2 h 。s o n a h 3 n 矿洲c h 3 h 2 c ( 眦1 。 一4 c o o c ，h e h i h 2 s f 0 4 7 hc h 2 眦c ( c o 唰o c 2 。5 ) 2 一 7 h c h 2 呲c h c 。h 以q 一溴化丁内酯为出发原料，也可合成色氨酸。 州a 型型塑垒旦虹， h c h 2 c h 2 n ( c 2 h 5 ) 2 坠些2 旦， c o o c 2 h 5c o o c 2 h 5 q 产q 比堕垡型世 c h 2 n ( c 2 h 5 ) 2 盟 。 一聪：2 叱k 骘 q 忑c 。h 鸯2 c ( c o o c n h c o c h 2 h 3 田c h 2 n c h h ：c 。h 以b 一氰基丙醛为出发原料合成色氨酸。b 氰基丙醛进行s t r e c k e r 反应，生成 d l - 色氨酸合成工艺研究 a 一氨基戊二腈，然后和碳酸铵反应，生成收率颇高的5 一b 一氰基乙内酰脲。将其用 铅处理过的雷尼镍做催化剂进行接触还原，则可收到高收率的b 一乙内酰脲一丙醛， 然后直接使之与苯肼反应，生成b 一乙内酰脲一丙醛苯基腙，在酸性水溶液中加热， 进行环化反应，即可合成吲哚甲基乙内酰脲，将其用氢氧化钠水解即可得到色氨酸。 n c c h 2 c h 2 c h o 盥g 盟- n c c h 2 c h c n ( n h 4 ) 2 c 0 3 - n c c h 2 c h 2 h c - c o 肉h 2 一k c 0 一肿邸坞篡飞竺丛峄每hch2ch2h州e-,coh2,ni n h n h 2 。 ， llc 6 h 5k 匹 。 一 州严唷r v v w 1 、n c 7 “ o c o ” 马叼洲2 w , c h 9 h 0 且田洲2 c h c o o h 1 8 本文所选择的合成路线 目前报道合成色氨酸的文献较少，通过比较文献，选择以下方法合成：先合成两个 中间体3 - 二甲氨基甲基吲哚( 俗名芦竹碱) 和乙酰氨基丙二酸二乙酯，再将芦竹碱和乙 酰氨基丙二酸二乙酯缩合生成a 一乙酰氨基一a 一乙酯基一b 一( 3 一吲哚) 一丙酸乙酯，酯在 碱性介质中皂化、脱羧、水解，然后用盐酸中和生成色氨酸产品。 1 8 1 原料来源 本文所选择的合成路线是以焦化吲哚为原料，经由3 - - 甲氨基甲基吲哚( 芦竹碱) 的合成方法a 芦竹碱是本工艺合成色氨酸的主要中间体，只要降低它的成本，则色氨酸 的成本将大幅下降。而利用煤焦油中的吲哚做合成芦竹碱的原料则可达到此目的。煤焦 油是炼焦化工的大宗产品，其主要成分见表3 ： ! ! ：垒墨墼鱼盛三苎堑塑 表3 ：煤焦油的主要成分 t a b l e3 ：t h em a j o rc o n s t i t u m e n to fc o a lt a r 化合物名称在煤焦油中的化合物名称 在煤焦油中的 质量分数质量分数 d l 一色氨酸合成工艺研究 预计到2 0 0 5 年，我国煤焦油产能将达到4 4 2 5 万吨年，踞 哚占煤焦油中的含量约 0 1 0 2 ，照此计算可提取吲哚4 0 0 0 8 0 0 0 吨。而焦化吲哚的成本仅为合成吲哚的一 半，约6 万元吨，所以，可为芦竹碱的制备提供廉价原料。在从煤焦油中提取吲哚的 同时，必然同时切取萘、喹啉、甲基萘等产品，它们都是重要的化工产品。这不仅为焦 化吲哚找到了高附加值的下游产品，也为其它焦化产品的开发、利用打下了基础。国家 计划委员会在“十五”计划中已确定我国基础化学品和能源将以煤为主，煤焦油加工项 目已列入国家发展计划，得到国家和地方政府政策上的大力支持，同时，国家严格限制 煤焦油的出口，减少资源流失，并严格限制使用煤焦油做燃料。因此，对煤焦泊产品进 行精细化加工是增加其附加值的有效方法。 1 8 2 n ，n - 二甲氨基甲基吲哚( 芦竹碱) 的制各方法 n ，n - - - 甲氮基甲基吲哚俗称芦竹碱，叶片状或针状结晶，熔点1 3 8 1 3 9 。c ，溶于 醇、醚，微溶于冷丙酮，几乎不溶于水和石油醚。芦竹碱的分子式为c 。，h n ，分子量 为1 7 4 ，结构式如下： q 蔫蒿 最早的芦竹碱制备方法是1 9 3 7 年有k u h n 和s t e i n 。”提出来的，他们用吲哚、二甲 胺、甲醛和冰醋酸通过m a n n i c h 反应制备。 四州c h o + n h ( c h ，) 2 一叩等叱 冰醋酸既是一个很好的溶剂又是提供 r 的试剂，反应温度在o c ，收率达到9 8 。 原料简单易得，但冰醋酸耗量大，是吲哚的2 5 倍，反应结束后无法回收。k o z i k o w s k i 等，利用亚胺盐与吲哚反应，在干燥的二氯甲烷溶剂中制备芦竹碱，反应迅速，收 率高，约为9 8 。 h + 唧骘叼! ：；叱 此反应的亚胺盐制备不易，溶剂易挥发。f u m i oy a m a d a 等以3 - 吲哚醛为原料。同 硼氢化钠及二甲胺甲醇溶液( h1 ，v v ) 反应，收率为7 2 7 4 ，同时副产2 5 2 7 的 其它产品。 d l 一色氨酸合成工艺研究 田洲。螽四川e 2 + 田洲 s n y d e r m 的工艺过程与文献0 7 相似，但是投料顺序发生了变化，他是将醋酸、二 甲胺、甲醛溶液倒入吲哚中，让其自然升温，然后静置l o h r 后加碱析出芦竹碱。这个 工艺有较多聚合物产生，产品纯度不高。本工艺参照文献 2 7 的做法，将醋酸改为盐酸， 同时加入催化剂，使吲哚能较好的分散在溶液中，这样用廉价的盐酸能完全代替昂贵的 冰醋酸，极大地降低了芦竹碱的成本，使产品纯度达到9 4 以上，收率达到9 0 9 6 以上。 此方法已申请国家专利。申请号为：2 0 0 4 1 0 0 4 0 6 0 7 4 四蝇c n o 一毗器叼2 ：c h 3 1 8 3 乙酰氨基丙二酸二乙酯的制各 乙酰氨基丙二酸二乙酯( d i e t h y la c e t a m i d o m a l o n a t e ，d e a a m ) 是白色固体，分子 式：c 。h 。剁o 。，结构式： c o o q h 5 g 1 q h c o c 玛 c o o c 2 h 5 熔点9 6 5 9 8 c ，溶于热醇，微溶于醚和热水，是有机合成重要的中间体，尤用于a 一 氨基酸的合成，如制备色氨酸等。“。d e a n , t 的合成按肟的还原来分主要有锌粉还原法和 加氢还原法。 1 8 3 1 锌粉还原法 s h a w 。”等用亚硝酸钠和冰醋酸将新蒸馏的丙二酸二乙酯( d i e z h y lm a l o n a t e ，d e m ) 亚硝化，生成肟基丙二酸二乙酯( d i e t h y lo x i m i d o m a l o n a t e ，d e 洲) ，使用二氯甲烷萃 取后，再和醋酸钠复合成肟基丙二酸二乙酯醋酸钠复合盐，然后用锌粉还原，乙酐酰化 合成。此法在制备复合盐的过程中，使用大量醋酸钠及萃取溶剂二氯甲烷，需要两步减 压蒸馏，能耗大，反应时间长( 约2 0 h r ) ，操作繁琐，且醋酸和亚硝酸钠的用量多，不 适于工业生产。z a m b i t o 1 直接用丙二酸二乙酯和亚硝酸钠在醋酸介质中反应，在缩短 反应时间( 5 5 h r ) 的条件下制备d e o m 后，用乙醚作萃取溶剂，然后锌粉还原和乙酐酰 化一步合成乙酰氨基丙二酸二乙酯( d i e t h y la c e t a m i d o m a l o n a t e ，d e a a m ) 。 d l - 色氨酸台成工艺研究 e o o c2 h 5 c h 2+ n 8 n 0 2 + c h 3 c o o h c o o c 2 h 5 o o c 2 h 5 + e = n o h+ c h 3 c 0 2 n a + h 2 0 c o o c 2 h 5 9 0 0 c 2 h 5 乍o o c 2 h 5 阜= n o h + z n + c h 3 c o o h + ( c h 3 c o ) 2 0 年h n h c o c h3 + z n ( c 2 h 3 0 2 ) 2 + h 2 0 c o o c 2 h 5 c o o c 2 h 5 此法操作简易，缩短了反应时间，节省能源。但原料醋酸和亚硝酸钠的耗量较大， 尤其是溶剂乙醚易燃易爆，毒性大，工业生产较危险。本文作者 3 4 将上述方法进行了 改进，以毒性和易燃性较低的二氯甲烷作萃取溶剂，在醋酸介质中，用锌粉还原d e o m 同时进行乙酐酰化得产品，此法原料消耗少，能耗低、操作简便，使用较安全的溶剂。 但是如果工业化，势必产生大量的废锌盐不易处理，因此采用加氢还原工艺比较适合大 规模生产。 1 8 3 2 加氢还原法 道化学公司在1 9 5 4 年申请了一项专利嘲，是将丙二酸二乙酯在甲苯溶剂中与亚硝 酸钠和冰醋酸反应，生成肟基丙二酸二乙酯，水洗去掉盐后直接在甲苯溶液中加入钯碳 催化剂，在1 o m p a 下加氢还原，然后加入酸酐酰化，蒸去甲苯加水结晶，得乙酰氨基 丙二酸二乙醅，收率7 4 8 。 c o o c 2 h 5 i g h 2 + n a n 0 2 i c o o c 2 h s 午o o c 2 h 5 c = n o h i c o o c 2 h 5 o o c 2 h 5 + c h 3 c o o h 。卜g = n o h + c h 3 c 0 2 n a + h 2 0 c o o c 2 h s + 坐塑嚣慧删， + _ i 五i = 石石i 无i 丫h n h 乙u 。h 3 。 c o o c 2 h 5 此工艺路线较简单，但由于加氢时溶液p h 值较低，加氢效率不高，钯碳重复使用 寿命短。g u e n t h e r m l 用冰醋酸和丙二酸二乙酯、乙酐、亚硝酸钠混合，在反应温度不超 过5 0 的情况下，反应4 h r 后，冷至室温，过滤除盐，盐用溶剂甲基叔丁基醚洗，然后 滤液和洗涤液合并，加入铂碳催化剂，在0 2 m p a 下加氢还原，同时酰化，收率8 5 。此 工艺路线短，但除盐时过滤困难，滤饼粘稠，溶剂甲基叔丁基醚易挥发，铂碳昂贵。综 合以上几种工艺，参照文献 3 5 ，本论文是在制备完成肟后，将溶剂甲苯蒸出。同时醋 酸随之带出，在适宜的p h 值下，进行加氢。选择两种加氢催化剂钯碳和雷尼镍。 通过实验最终选择了钯碳作为加氢催化剂。加氢时的p h 值在5 0 左右，这样钯碳重复 d l 一色氨酸合成工艺研究 使用可达到十次以上，目标产品收率8 0 以上，降低了产品成本，无污染，适宜工业生 产。 1 8 4 缩合物a 一乙酰氨基一a 一乙酯基一1 3 一( 3 一吲哚) 一丙酸乙酯的制各 缩合物是由芦竹碱和乙酰氨基丙二酸- 7 , 酯在碱性条件下通过缩合反应制备的。白 色固体，熔点1 5 8 - 1 5 9 c “。h o w e 在n 2 保护下，用n a o h 做催化剂，甲苯为溶剂，使芦 竹碱和乙酰氨基丙二酸二乙酯缩合，收率9 0 。 c o o c 2 h 5 c h 2 c n h c o c h 3 c o o c 2 h 5 a l b e r t s o n “5 1 用金属钠做催化剂，将芦竹碱和乙酰氨基丙二酸二乙醑在无水乙醇中 回流反应，收率7 3 9 6 。这个反应属于碳负离子反应，反应试剂及设备需要干燥无水。在 参考文献 1 6 的制备过程中，结果不稳定，我们改用了在相转移催化剂存在下进行反应。 结果稳定，收率达到9 0 以上。 1 8 5 缩合物水解制各d l - 色氨酸 缩合物需经碱性条件下水解