遗传代谢病PPT课件.pptVIP

重视遗传代谢性脑病,安徽省儿童医院PICU金丹群2016-05-04,1,遗传代谢病（IEM）,1908年首次被提出。是遗传性生化代谢缺陷的总称。是由于基因突变，引起蛋白质分子在结构和功能上发生改变，导致酶、受体、载体等的缺陷，使机体的生化反应和代谢出现异常，反应底物或者中间代谢产物在体内大量蓄积，引起一系列临床表现。,2,遗传代谢病种类繁多，目前已达数千种，常见有400500种。单一病种患病率较低，但是总体发病率较高、危害严重，是临床的疑难杂症。患者若得不到及时诊治，常可致残，甚至危及生命,3,人体内生化代谢图,每一代谢环节的阻滞都会导致代谢紊乱，这种病态为代谢病,4,先天性代谢异常的概念模式,ABCD,ab,EnzymeCoF,血中尿中浓度增高过量,细胞体液中浓度下降不足,Unbalance!,5,苯丙氨酸羟化酶苯丙氨酸酪氨酸,苯丙酮酸,多巴,苯乙酸苯乳酸,黑色素多巴胺,肾上腺素,去甲肾上腺素,苯丙酮尿症-发病机理,6,遗传代谢病可根据先天性缺陷所累及的生化物质进行分类。约80%属常染色体隐性遗传，其余为X连锁遗传、常染色体显性遗传或线粒体遗传。,7,遗传代谢病的分类及主要疾病,氨基酸代谢病苯丙酮尿症、枫糖尿病、同型胱氨酸血症、白化病黑酸尿症、酪氨酸血症等糖代谢病半乳糖血症、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症、果糖不耐受症、糖原累积病等,8,脂肪酸氧化障碍肉碱转运障碍、肉碱棕榈酰转移酶缺乏症、短链、中链、极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症尿素循环障碍及高氨血症氨甲酰磷酸合成酶缺陷、鸟氨酸氨甲酰转移酶缺陷、瓜氨酸血症、精氨酸琥珀酸血症、精氨酸酶缺陷等,9,有机酸代谢病甲基丙二酸血症、丙酸血症、多种辅酶A羧化酶缺乏症、戊二酸血症等溶酶体蓄积症戈谢病、黏多糖病、GM1神经节苷脂蓄积症、尼曼-皮克病等线粒体代谢异常Leigh综合征、线粒体肌病,10,金属元素代谢异常肝豆状核变性（Wilson病）、Menkes病内分泌代谢异常先天性肾上腺皮质增生症（21-羟化酶缺乏症、11、17-羟化酶缺乏症）,11,遗传代谢病常见的症状与体征,遗传代谢病可在婴幼儿期、儿童期、青少年期发病。其临床表现有急性危象期、缓解期和缓慢进展期。急性症状和检验异常包括急性代谢性脑病、高氨血症、代谢性酸中毒、低血糖等。,12,病例一,性别：男年龄：5个月17天主诉：因“嗜睡3天，发热2天”就诊有呕吐，轻度腹泻，无抽搐，家族史：无异常,13,14,病例一,查体：精神差，肤色正常，前囟2x2cm,平软。头发正常、心肺（-），肝肋下6cm。四肢肌张力低下，双膝反射正常引出，瞳孔对光反射存在,15,16,17,实验室检查,血常规示轻度贫血。尿常规、血生化未见明显异常。脑脊液检查：常规及生化分析未见异常。头颅MRI未见异常。脑电图背景波变慢。,18,初步诊断与治疗,初步诊断：病毒性脑炎处理：对症治疗：脱水、降颅内压其他：入住监护病房,19,住院经过,入院4天病情好转，转入普通病房,请问您的诊断？,20,住院经过,第六天夜间患儿再次出现低热，呕吐，10小时后死亡！,请问您的诊断？,21,22,尿常规：酮体（-）低血糖，肝大，脑病-Reye综合征？,23,24,长链脂肪酸代谢异常的MS/MS诊断,25,病例二,性别：女年龄：7岁主诉：因“发现肝功能异常”就诊平时经常呕吐家族史：无异常,26,辅助检查：,外院头颅MRI、脑电图未见异常、眼底未见异常GPT80mmol/L（正常060mmol/L）；血清铜蓝蛋白180mg/L（正常200500）；血氨200403umol/L(正常033mol/L),27,28,29,诊断,肝豆状核变性,30,住院经过,住院35天，一直诊断肝豆状核变性，患儿逐渐出现精神差，嗜睡转中医学院，治疗3天昏迷加重，呼吸不规则转我科，给予机械通气复查血氨1025umol/L，GPT120血气分析：PH7.29,BE-4.5,请问您的诊断？,31,32,头颅MRI：脑水肿，皮质下白质异常信号，脑沟浅，两岛叶、额叶为著,33,34,35,carbamylphosphatyesynthaseI,ornithinetranscarbamylase,synthase,urea,argininosuccinatelyase,arginase,argininosuccinic,acid,citrulline,ornithine,arginine,argininosuccinate,mitochondria,carbamylphosphate,oroticacid,NH4+HCO3-,TheUreaCycle,尿素循环异常,Pyrimidine,uracil,高氨血症的病因,36,高氨血症诊断病例综合分析结果,GC/MS尿分析：尿嘧啶、乳清酸增高MS/MS血分析：精氨酸明显增高代谢组学诊断结果：尿素循环异常酶学检查：基因学检查：治疗方案：急性期降血氨+低蛋白高热卡饮食,37,图4DNA测序：患儿及其母亲均检测到致病基因OTCc.386GAp.（Arg129His），X连锁遗传,基因检测,38,最终诊断,尿素循环障碍：鸟氨酸氨基酰转移酶缺乏症（OTCD),39,40,最终结果,血氨经净化治疗一度降至正常，但停血液净化后，血氨再度上升至1000以上，出现严重脑水肿死亡,41,高血氨是导致急性脑病的一个重要原因。当血氨在100200mol/L时，部分患儿会出现呕吐、共济失调、激惹等脑病表现。血氨进一步增高，则表现为谵妄和进行性昏迷。在某些代谢性疾病，血氨在100mol/L左右，患儿即出现脑病表现，但在尿素循环障碍的患儿，血氨达200mol/L时依旧无症状,42,男，7个月21天主诉：呼吸异常、昏迷2小时拟重症手足口收住入院病程中有低热、流涕、呕吐，无频繁惊跳,43,病例三,43,查体：T37.8，深昏迷，BP92/65,瞳孔直径1.5mm,光反射迟钝，呼吸深大，时快时慢，两肺细湿罗音，HR165次/min，手足隐约可见疱疹既往有运动发育落后，肌张力低下等神经系统的发育异常,44,病例三,44,辅检：血常规：WBC20.88109/L，N60.04%，Hb102g/L，PLT125109/L，CRP0.8mg/L血气分析：pH7.21，PaO2134mmHg(FiO240%)PaCO211mmHg,BE-21血糖7.8mmol/l，ECHO正常,45,45,例3患儿胸部X线：两肺广泛渗出性改变,例3患儿头颅CT：脑实质内未见异常密度。,46,A、B、C、D、分别为MRIT1WI、T2WI，DWI序列图像。A，B示两侧尾状核头、基底节区呈对称性稍长T1、长T2信号，C，D示两侧尾状核头、基底节区、导水管周围及大脑脚呈明显高信号，表明弥散受限,A,B,C,D,47,多体素MRS示病变区NAA峰明显减低，Cho峰升高，可见高耸Lac双峰。,48,辅检：血乳酸6.8mmol/l，丙酮酸0.31mmol/L，CSF乳酸8.2mmol/lEV71、COX等病毒检测均阴性，血、CSF培养均阴性,血糖7.8mmol/l气相色谱筛查：丙酮酸、乳酸、琥珀酸、福马酸、2-酮戊二酸明显增高，提示线粒体能量代谢障碍。液相串联质谱法未见明显阳性结果。,49,49,例2患儿基因检测结果：检测到线粒体DNA的一个“杂合”突变：m.10191TC（突变的C峰占比例约85%以上）,基因检测,50,J.Neurol.Neurosurg.Psychiat.,1951,14,216.,1951年Leigh首次报道,51,Leigh综合征,1、经典婴儿型常在1岁内起病，起病前精神运动多正常，起病早期进展迅速。发病率1：320002、感染和高糖化合物饮食可使症状加重3、起病后进展迅速，多于两岁内死亡,吴希如，林庆；小儿神经系统基础与临床,52,临床表现最特殊的症状是阵发性中枢性过度换气，见到这种症状应考虑该病的可能。,53,诊断1.临床诊断(1)具有典型临床表现。(2)神经影像学检查见到以壳核为著的双基底节及(或)脑干对称性信号异常。(3)血及(或)脑脊液乳酸水平升高。2.病理诊断(1)脑组织见到特征性改变,包括多发性对称性脑干、基底节灰质核团的局灶变性坏死,神经元丢失,伴毛细血管增生、扩张,黑质均受累。,54,双侧基底节对称性病变,55,。,基底节区苍白球、壳核富含线粒体、血供丰富，化学递质多，相对颅脑其他部位，高代谢是其特点，易受影响,发病机理,56,SleepBreath(2010)14:161165,57,58,尸检报告提示肺部改变呈明显肺水肿、肺部广泛点状出血、肺泡腔内脱落上皮细胞,59,60,尸检报告在基底节、脑干背侧、小脑多发性对称性不完全坏死（海绵样变性），毛细血管增生、扩张。同时发现有肺水肿，心脏结构大小正常。其它脏器无异常。,61,Sofouetal.OrphanetJournalofRareDiseases2014,9:52,Sofou在针对130名LS患者的多中心回顾研究中发现77例确定有致病基因突变。疾病发病的年龄中位数是7个月，部分有智能下降、眼球运动障碍,癫痫发作等表现。呼吸衰竭发生率64%70%，前驱症状包括不规则呼吸，深叹气样呼吸，无法解释的过度换气。,62,JInheritMetabDis(2007)30:265,63,64,65,SIDS：婴儿猝死症,66,导致代谢性脑病常见的病因包括：,有机酸代谢异常、氨基酸代谢异常、脂肪酸氧化障碍、线粒体病,67,注意,呼吸过快可能是进行性代谢性酸中毒的