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北京化工大学硕士学位论文 p u g p d m a e m a a g 复合薄膜的制备及其结构与性能研究 摘要 聚氨酯( p u ) 具有良好生物相容性，但尚不能满足医疗i 临床应用的 高标准。因此，对p u 表面进行改性，使其适应生物材料发展的趋势 具有十分重要的意义。本文选用甲基丙烯酸二甲胺基乙酯( d m a e m a ) 和银，通过a t i 冲聚合及化学还原，对p u 表面进行改性，制备兼具 杀菌、抗凝血功能的载银p u g p d m a e m a 薄膜( 记作 p u g p d m a e m a a g ) ，并对其表面结构、形貌以及杀菌、抗凝血性 能进行了定量描述。 本实验分别通过0 3 和a r 等离子体，对p u 表面进行了预处理， 发现随0 3 氧化和心等离子体处理时间延长，亲水性先增加后减小。 利用化学还原和酯化反应，将烷基溴代物a t i 冲引发剂接枝到p u 表面( 记作p u b r ) ，并通过x 射线光电子能谱( x p s ) 进行了验证。以 p u b r 为引发剂，d m a e m a 为单体，进行a n 心反应。采用全反射 红外光谱( a t r f t i r ) 、核磁共振波谱( 1 h 订r ) 和凝胶渗透色谱( g p c ) 对产物进行分析，结果表明在p u 表面成功接枝上p d m a e m a 分子 链。利用化学方法，对吸附在p d m a e m a 上的a g + 进行还原。采用 x 射线衍射光谱( ) 和场发射扫描电镜( f e s e m ) 研究了a g + 浓度对 颗粒尺寸及分布的影响，同时采用s 对a g 与聚合物基体间的相互 作用进行了分析；结果表明a g 颗粒已固定在聚合物表面，其尺寸及 分布与a g + 浓度有关。 l 北京化工大学硕士学位论文 通过大肠杆菌 功杀菌测试和凝血酶原时间( p t ) 和部分凝血 活酶时间( a p t t ) 测定，发现p u g p d m a e m a a g 既具有快速、高效 的杀菌能力，又具备优良的抗凝血性能。这一成果预示了生物材料未 来发展的前景。 关键词：抗菌性，抗凝血性，银，聚甲基丙烯酸二甲胺基乙酯，表面 引发原子转移自由基聚合，聚氨酯 n 北京化工大学硕士学位论文 p r e p a r a t i o na n d c h a r a c t e r i z a t i o no fa n t i b a c t e r i a la n d a n t i c o a g u l a n t p uf i l mb yg r a f t i n gp o l y d i a e m aa n d i m m o b i l i z i n gs i l v e rn a n o p a r t i c l e so nt h es u r f a c e a b s t r a c t p o l y u r e t h a n e ( p u ) h a se x c e l l e n tm e c h a n i c a ls t a b i l i t y ，p r o p e m e sa n d b i o c o m p a t i b i l i t y i nt h i ss m d mw eh a v eu s e ds u r f a c e - i n i t i a t e da t o m t r a n s f e rr a d i c a lp o l y m e r i z a t i o n ( s i - a t i 冲) a sar o b u s tm e c h a n i s mf o r g r o w i n gp 0 1 y m e rb m s h e so nt h ep u r ep uf i l mu s i n gd m a e m a a sa m o n o m e r s i l v e ri o n sa r ei m m o b i l i z e de a s i l yb ym es u r f a c em o d i f i e dp u f i l mf r o ma g n 0 3 ，a n dt h e nr e d u c e d t h er e l a t i o n s h i pb e t w e e ns u r f a c eh y d r o p h i c i t ya n dt r e a t e dt i m ew a s s t u d i e db yw a t e rc o n t a c ta n g l e t h er e s u l t ss h o w e dt h a tt h ec o n t a c ta n g l e w a sc o m l e c t e dt ot h et r e a t e dt i m e t h ex p sr e s u l ts h o w e dt h a tb i bh a s b e e ng r a r e do n t ot h ep uf i l m a r e rs i a t r p ，a t r f t i ra n d1 h n m r r e s u l t sa l s oi n d i c a t e dt h a tp d m a e m ac h a i n sh a v eb e e ng r a r e do n t ot h e p u r ep uf i l m a f t e rt h ec h e m i c a lr e d u c t i o no fa g + ，t h em o 印h 0 1 0 9 yo ft h e p u - g p d m a e m a - a gs u r f a c ew a so b s e r v e db yf e s e m t h er e s u l t s s h o w e dt h a tt h es i l v e rn a n o p a r t i c l e sw e r es u c c e s s 允1 1 yi m m o b i l i z e do n t o t h ep d m a e m ac h a i n s t h e c r y s t a l l i n e s t m c t u r eo ft h es i l v e r n a n o p a r t i c l e sw a si n v e s t i g a t e db yx r d t h ed a t ac o n f i mm a tt h es i l v e r i i i 北京化工大学硕士学位论文 n a n o p a i t i c l e so nt 1 1 es u r f a c em o d i f i e dp uf i l ma r ei nt h em e t a l l i cs t a t e i n c u b a t i n gt h em o d i f i e df i l mw i t h 上强c 办盯七办缸c d 厅d e m o n s t r a t e dt h a tt h e m o d i f i e ds u r f a c eh a ds u b s t a n t i a la n t i m i c r o b i a lc a p a c i 吼a n di tw a s e f f e c t i v ea n a l o gi np r o l o n g i n ga p t ta n dp to fn o m a ll m m a n p l a s m a ：i t s p o t e n c yw a s i n u c hg r e a t e rt h a nt h a ts h o w nb yp u r ep uf i l m t h e s u c c e s s 如1s y i l m e s i so fp u g p o l y d m a e m a - a gw i t hb o ma n t i b a c t e r i a l a n da n t i c o a g u l a n ta b i l i t i e sh i n d e r st h e 如n h e rd e v e l o p m e n to fb i o f i l m s k a y w o r d s ：a n t i b a c t e r i a l ，a n t i c o a g u l a n t ，s i l v e r ，p d m - a e m a ，s i - a t r p ， p o l y u r e t h a n e i v 北京化工大学学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下， 独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外， 本论文不含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对 本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标 明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。 作者签名： 驻钮b 日期： 。碰翌：丝：垄 关于论文使用授权的说明 学位论文作者完全了解北京化工大学有关保留和使用学位 论文的规定，即：研究生在校攻读学位期间论文工作的知识产权 单位属北京化工大学。学校有权保留并向国家有关部门或机构送 交论文的复印件和磁盘，允许学位论文被查阅和借阅；学校可以 公布学位论文的全部或部分内容，可以允许采用影印、缩印或其 它复制手段保存、汇编学位论文。 本学位论文不属于保密范围，适用本授权书。 作者签名： 垦主型生 日期： 趔星笸：2 导师签名：日期：趟：垦：兰 北京化工大学硕二e 学位论文 第一章文献综述 1 1 生物医用材料概述1 1 近年来，在西方发达国家心脑血管疾病的发病率和死亡率一直占首位，在 我国发病人数也在增加，并呈低龄化的趋势，其中大部分需要使用修复材料【2 】。 因此，杀菌、抗凝血高分子材料在心血管系统疾病的诊疗中具有重要的应用价 值和广泛的应用前景，它是制造人造血管、心室辅助循环系统、介入性气囊导 管等与血液直接接触式器械的关键医用材料，它的研究和开发二直是生物材料 领域的热点。人工合成高分子材料来源简单，能够大量的生产，同时一些材料 又具有杀菌、抗凝血的性能。因而，可以作为心血管替代材料和血液临时接触 材料的一个不错选择，是一类优良的生物材料( b i o m a t 甜a l s ) 。 生物材料是用于取代、修复活组织的天然或人造材料【3 】。它是生命科学、材 料科学、医学、工程学等多学科相互渗透和发展的产物。生物材料的狭义含义是 生物医用材料，按照材料的性质，生物医用材料可分为天然生物材料( 如猪心瓣 膜、牛心包膜等) 、金属材料( 如钛及其合金) 、无机非金属材料( 如羟基磷灰石、 生物玻璃等) 、高分子材料( 如聚氨酯、聚乳酸和聚乙醇酸及其共聚物) 以及杂化 生物医用材料。 目前在设计生物医用材料时，首先遇到的是体内植入材料的生物相容性问 题。将生物材料植入体内不会产生全身性不良影响及局部的器官和组织病变，满 足生物体复杂而又严格的多功能要求，这就要求材料具有与天然高分子相似的结 构、具备适当的力学功能，如：硬度、模量、弹性等；具有生物功能性，如：作 为人工心脏要有高强度的机械性能和耐疲劳性能等；还要具有生物相容性，使材 料与器官、组织、细胞、细胞器及生物大分子相互容纳。 生物相容性( b i o c o m p a t i b i l i 动是区别生物材料与其它材料的实质所在，包括 血液相容性( b l o o dc o m p a t i b i l i t y ) 和组织相容性( t i s s u ec o m p a t i b i l i t y ) 两个方面。 前者表示材料与血液之间相互适应的程度，而后者表示材料与除血液之外的其 他组织的相互适应程度。生物材料研究以血液相容性( 目前强调抗凝血性) 的困 难更为突出【4 1 。迄今为止，对血液与材料相互作用的机理已进行了数十年的研 究【卯。但是，对血栓形成机制的研究仍存在一些尚未完全弄清的问题。提高材 料表面的血液相容性，研制抗凝血性生物材料是生物医学工程的前沿课题。 北京化工大学硕士学位论文 当今由于抗生素的滥用，加速了细菌的进化，产生耐药性。在各种抗生素 药物逐渐失效的今天，科学家又重新将眼光转向基本上不产生耐药性、安全和 天然的银。纳米银具有良好的抗菌性能( 比普通银高数倍) ，因此将其与某种聚 合物复合后可以广泛应用于医疗及其他方面【6 】。在北美及欧洲的发达国家，银 离子技术已进入加速期，这些国家都在尽可能地以银离子技术取代抗生素和传 统药物对抗某些疾病。 1 1 1 生物医用材料的分类 生物医用材料又称生物材料，是指以医疗为目的，用于诊断、治疗、修复或 替换人体组织器官或增进其功能的材料【7 1 。作为修复组织的生物材料，要与组织 接触、参与体内反应并行使功能，需要被人体组织所接受。生物材料不仅要在病 理条件下修复组织，而且在此过程中保持性能稳定，不对人体组织产生不良反应。 生物医用材料是生命科学与材料科学的交叉学科，其研究内容涉及材料医 学、生物学、力学、工程学等诸多领域。生物医用材料的种类繁多，而且同一品 种又有许多规格。依据材料的组成结合其性质来分类，可分为以下的五大类【5 】。 ( 1 ) 金属类材料 金属材料是最古老的生物材料，临床应用有几百年的历史。如临床上广泛使 用的不锈钢、钴基合金、钛和钛合金，以及目前倍受人们关注的应用于冠状动脉 血管支架的新型的镍一钛记忆合金。但金属材料存在着金属离子渗出、金属板断 裂、关节间的松动等不足。 ( 2 ) 有机类材料 随着高分子材料科学不断纵深发展，与其它相关学科结合、渗透，形成了 许多新的学科边缘领域。生物医用高分子材料就是其与生命科学之间相互渗透 而产生的一个重要边缘领域。这是一大类生物医用材料，有上百种之多。除了 广泛应用的聚酯类、聚醚类和聚砜类等，近年来广受人们重视且应用较多的是 聚氨酯、聚乳酸和聚乙醇酸及其共聚物。由于这几种高分子材料的生物相容性 好，且可控的生物降解性以及机械强度，故已经被美国食品药品管理局( f d a ) 批准临床应用，我国的科研、生产及标准、审批等也随之跟上。目前，它已成 为国际性的研究热点，吸引了大批优秀的科学家投身其中。 ( 3 ) 无机类材料 在硬组织修复中，无机类材料具有不可替代的作用，随着制作工艺的改进， 如今已有能诱导骨生长的无机材料，如现应用较多的是羟基磷灰石、p 磷酸三钙 2 北京化工大学硕士学位论文 和生物活性玻璃。 ( 4 ) 天然类材料 天然类材料有其独特的性能，在软组织修复中发挥巨大作用。例如生物瓣、 眼角膜、纯天然蛋白质类的胶原蛋白、纤维蛋白、丝素蛋白以及多糖类的透明质 酸、甲壳素和海藻酸等。其中甲壳素、壳聚糖近几年来深受大家的关注。 ( 5 ) 复合类材料 人的机体中各组织可分解看成是有机结合的复合材料，如骨：是无机材料与 天然材料的复合，软组织是天然材料间的复合。因此，在复合材料中依材料性质， 可将上述4 种材料相互间结合，二者、三者或多者都能复合成为功能独特的复合 类生物医用材料。 1 1 2 生物材料血液相容性 各类生物医用材料在人类心血管疾病防治中的应用越来越广泛，抗凝血性 是人造心血管材料所必须具备的一种重要功能。如何提高抗凝血性一直是生物 材料研究的主要任务和中心内容之一。 血液凝固是指血液由流动状态转变为胶冻状态。对于血液凝固，体系中存 在两个对立的系统：一是凝血系统，主要包括血小板以及把纤维蛋白原转变为 纤维蛋白凝胶的所有凝血因子，促使血小板和凝血因子的生成；另一是抗凝血 系统，主要是由肝素、抗凝血酶以及使纤维蛋白凝胶降解的溶纤系统。 当高分子材料植入体内与血液相接触时，血液的流动状态和血管壁状态都发 生了变化，材料被生物体作为异物而识别，二者界面在发生了一系列复杂的相互 作用后，产生疑血现象。这一过程的简略描述如下【9 】： 3 北京化工大学硕士学位论文 凝血因子 ( 内源性) 组织凝血因子 ( 外源性) 首先，小分子( 水和无机盐等) 和血浆蛋白( 包括部分凝血因子、抗凝血因子) 相继吸附在材料表面，形成一蛋白质吸附层。这一过程十分迅速，大约只需几秒。 材料的表面性质极大地影响着吸附蛋白层的数量、组成、结构，这对血栓的形成 起重要作用。其次，吸附在材料表面的蛋白质变性、活化，在c a 2 + 存在的条件下， 通过激活凝血因子、血小板粘附、红血球粘附三条途径，最终导致血栓的形成。 其中以凝血因子的激活和血小板粘附起主导作用，而这两者之间又相互影响，相 互促进。同时，由于生物体系还存在着抗凝血系统负反馈机制，如抗凝血因子体 系、抗血小板体系、纤维蛋白溶解体系等，也将受到材料表面性质的影响，与凝 血系统协同作用，决定材料表面凝血反应的速度与程度。 材料血液相容性的优劣主要有材料的表面性能决定，包括成分、结构及形 态等等。目前主要是通过对材料进行表面改性来提高材料的血液相容性，现已 发展了多种抗凝血假说【1 0 】：零界面表面张力、零界面自由能、负电荷表面、流 动性亲水表面、微相分理结构、肝素化表面、生物化表面以及维持正常构象假 说等。材料表面血液相容性的改善具体有如下几种途径： ( 1 ) 改善表面的亲水性能； ( 2 ) 使表面带负电荷； ( 3 ) 设计微相分理结构； ( 4 ) 改善表面粗糙度； ( 5 ) 对材料表面进行修饰，形成伪内膜：( a ) 种植内皮细胞，( b ) 涂布白蛋白涂层； ( 6 ) 表面接枝改性； ( 7 ) 导入磷脂基团表面； ( 8 ) 引入生物活性物质：( a ) 表面肝素化，( b ) 表面固定尿激酶。 抗凝血性能是研制与人体血液和组织相接触的生物材料过程中最重要的组 4 堕i 北京化工大学硕士学位论文 成部分。生物材料血液相容性的研究方法已形成了一个较为完整的体系【1 1 1 ，现有 评价方法基本上有三大类方法，即体外法( h 1v i t r 0 ) 、半体内法( e x 、，i v 0 ) 和体内法 ( h lv i v 0 ) 。体外法是将离体的人血或动物血与受检的生物材料接触，观察血液成 分( 血浆蛋白、血小板、白细胞、红细胞等) 变化或测定材料表面与血液成分的反 应程度，达到初筛目的。体内法一般是直接将材料植入动物体内，在接近使用状 态的条件下，综合评价材料和机体两方面的变化程度。观察材料表面的血栓形成 状况、材料的变化以及在体内各部位产生的微小血栓；另外机体方面，观察血液 成分的损伤。半体内法是从活体动物的体外血液循环中设置试验腔。观察试验材 料表面血浆蛋白、血小板、白细胞、红细胞的数量、形态结构的变化及血栓形态 等。 血液相容性评价研究对用于心血管体系的生物材料发展有着非常重要的作 用，但由于凝血机理和体内环境的复杂性及多变性，到目前为止还不能建立一套 相关的评价标准。 i s 0 1 0 9 9 3 4 标准提出一个评价方向的基本要求，要求体外和体内等血液相容 性试验从凝血、血小板、血栓形成、免疫学或血液学其它方面对生物材料的作用 进行评价，具体评价方法和指标都未统一，尚未标准化。 1 1 3 生物材料的抗菌性 目前，研究、开发抗菌生物材料是一个十分活跃的领域。制备抗菌材料使用 的抗菌剂种类繁多，抗菌机制不尽相同。抗菌材料主要有天然抗菌材料、有机合 成抗菌材料和无机抗菌材料3 种。一般来说，天然抗菌材料具有安全性高的优点， 然而其普遍寿命较短、耐热性差、不易进行再加工；有机合成抗菌材料具有抗菌 范围广、杀菌速度快等优点，但是一般来说其毒副作用相对较大、易水解、使用 寿命短；金属材料作为传统抗菌剂，以其独特的优点，在抗菌材料研究领域占有 重要地位。 纳米材料与块体材料的物理化学性质不同，能够在磁性、超导、相变温度、 抗菌性等方面表现出许多特殊的性能【1 2 】。通过纳米复合技术实现抗菌目的代表了 当今抗菌技术新的发展方向，尤其是纳米复合抗菌薄膜，显示出良好的应用前景。 采用纳米复合技术可将高效的抗菌材料均匀、牢固地附着在材料表面，实现高效 抗菌。 纳米抗菌材料按维数可分为零维纳米抗菌微粒、一维纳米抗菌线、二维纳米 抗菌膜和三维纳米抗菌块。按材质来源可分为天然纳米抗菌材料、有机物纳米抗 5 北京化工大学硕士学位论文 菌材料及无机物纳米抗菌材料。除此之外，纳米抗菌材料还可按材料的结构形态、 载体类型和抗菌有效成分等进行分类【1 3 】。 ( 1 ) 按材料结构形态划分 纳米抗菌材料按结构形态可分为纳米抗菌微粒、纳米抗菌固体和纳米抗菌组 装结构。纳米抗菌微粒指的是线度为1 1 0 0m 的具有抗菌功能的粒子的聚合体， 这种聚合体的几何尺寸一般在微米或亚微米量级，其形态也不限于球形，还有片 状、棒状、针状、网状等。 ( 2 ) 按载体类型划分 纳米抗菌材料按载体类型可分为沸石型抗菌材料、磷酸复盐抗菌材料、羟基 磷灰石抗菌材料，以及水溶性玻璃和硅胶纳米抗菌材料。 ( 3 ) 按抗菌有效成分划分 纳米抗菌材料按抗菌有效成分可分为金属离子型和氧化物光催化型两类。金 属离子型纳米抗菌材料是指将具有抗菌功能的a g 、c u 、z n 、c o 、n i 、f e 、a l 等 金属离子加载在各种无机天然或人工合成矿物载体的纳米抗菌材料，使用时载体 能缓释抗菌离子组分，使其具有抗菌和杀菌效果；金属离子型纳米抗菌材料载体 一般采用硅酸盐、磷酸盐、层状粘土矿等多孔、表面积大、吸附性能好、无毒、 化学性质稳定的材质。氧化物光催化型抗菌材料是利用t i 0 2 、z n o 、f e 2 0 3 、c d s 等n 型半导体材料在光催化剂作用下吸附其表面的o h 和h 2 0 分子，并将其氧化 成具有强氧化能力的o h 自由基，从而对环境中的微生物实施抑制和杀灭的。 目前，学术界对纳米抗菌材料的抗菌机理，普遍的观点认为有金属离子溶出 抗菌机理、活性氧抗菌机理以及接触型灭菌机理三种： ( 1 ) 金属离子溶出论 在纳米抗菌材料使用过程中，抗菌金属离子逐渐从纳米抗菌材料所含的抗菌 剂中溶出，缓释的a g 、c u 、z n 、c o 、n i 、f e 、砧等金属离子破坏了细菌细胞的 能量代谢作用，阻止了微生物的繁殖。此外，抗菌金属离子还能与生物体中的蛋 白质、核酸中的巯基( s h ) 、胺基( 一n h ) 等官能团发生反应，或进入菌体细胞内同 细胞的酶和d n a 等反应，阻碍微生物体的生物化学合成过程及生理机能。 ( 2 ) 活性氧论 纳米抗菌材料在使用过程中，在可见光照射下，激发的电子同吸附在其面上 的氧产生活性氧即0 2 + ，同时失去带负电的o h 。生成羟基自由基o h ，0 2 + 和o h 具有很强的氧化性，可与生物物体发生反应而达到抗菌作用。 ( 3 ) 接触型灭菌论 主要适用于一些接触型无机纳米抗菌材料，其抗菌原理既有别于传统的溶出 抗菌有机纳米材料，又不同于光触媒型的无机纳米抗菌材料。其灭菌机理是当带 6 北京化工大学硕士学位论文 正电荷的抗菌成分接触到带负电荷的微生物细胞后，便相互吸附，即有效地利用 电荷转移来击穿细菌的细胞膜，使其蛋白质变性，无法呼吸、代谢和繁殖，乃至 死亡。同时，抗菌成分却并不消耗，保持原有的抗菌活性，具有长期有效性。 1 2 聚氨酯在生物材料中的应用 二十世纪六十年代以来，聚氨酯( p u ) 在医学领域得到广泛地应用，成为制 造人工心脏、人工血管、医用导管、心脏起搏器的主要材料之一。其特点是具 有高拉伸强度和断裂伸长率，良好的耐磨损性、抗挠曲性、耐溶剂型、耐水解 性、耐微生物能力，而且容易加工成型，并具有性能可控的优点，使其能在很 多方面有着广泛的用途，更重要的是，聚氨酯具有良好的组织相容性和血液相 容性【1 4 ，1 5 】。聚氨酯材料优异的性能，使其在与血液接触的人工器官和介入性诊 疗导管等方面有重要的应用价值。正如其他的生物医用级聚合物材料一样，聚 氨酯在体内长期移植后也存在比较明显的问题，诱导血栓、感染和钙化【l 引。 聚氨酯是含有氨基甲酸酯基团的高分子聚合物，其常见的化学结构式如下： 5 一l - n h 心c h 卅疆一俐2 ，土 这种由橡胶状的软链段( 由多元醇组成) 和半结晶的硬链段( 由二异氰酸酯等 组成) 构成的结构，即刚一柔性链段，属热力学不相容体系，其微相表面结构 与生物膜极为相似，由于存在着不同表面自由能分布状态，改进了材料对血清 蛋白的吸附力，即抑制了血小板的黏附，减少了血栓的形成，所以聚氨酯具有 很好的生物相容性和血液相容性。加上优异的机械强度、耐挠曲性，将聚氨酯 作为医用材料很早以前就受到人们的关注。 聚氨酯是由两种化学性质不相似的链段组成的嵌段共聚物，它是一种热塑性 弹性体。其特点是具有高拉伸强度和断裂伸长率，良好的耐磨损性、抗挠曲性、 耐溶剂性、耐水解性、耐微生物能力，而且容易成型加工，并具有性能可控的优 点，使其能在很多方面有着广泛的用途，最重要的是，聚氨酯具有良好的组织相 容性和血液相容性。自从上个世纪5 0 年代【1 7 】，聚氨酯作为胸部修复假体的膜材料， 1 9 6 7 年聚氨酯嵌段共聚物第一次被b o - e t o s 和p i e r c e 设想作为生物材料以来，聚氨 酯的应用已经扩展到包括心脏起搏器、导管、柔韧的血管移植体、辅助心脏瓣膜 等。然而，它们在某些移植设施，特别是某些长期移植的应用上仍受到限制，主 要是因为它们在生物环境中的相对不稳定性和并不完美的抗凝血性。一些研究已 7 北京化工大学硕士学位论文 经显示聚醚聚氨酯在水解酶如木瓜蛋白酶和细胞衍生酶如胆固醇酯酶、弹性蛋白 酶、羧酸酯酶等的作用下容易降解。相对于聚酯聚氨酯而言，在胆固醇酯酶作用 下，聚醚聚氨酯更具有水解稳定性。此外，聚醚聚氨酯的耐氧化潜力也已经被研 究，这些氧化过程包括金属离子氧化，自然氧化和环境应力开裂等。已经有很多 的研究工作着手改善聚氨酯的生物稳定性，特别是软段组分的稳定性。正如其它 的生物医用级聚合物材料一样，聚氨酯在体内长期移植后也存在几个比较明显的 问题，诱导血栓、感染和钙化。为了解决这些问题，很多研究人员都在探求开发 新的生物相容的聚合物材料，如合成新的聚氨酯和对聚氨酯的表面进行化学改 性。 热塑性聚氨酯的化学结构可以表示为 h s 】，在应用温度下，软段( s ) 呈现粘 流态或橡胶态，硬段组分则呈玻璃态或半结晶态。聚氨酯的软段一般由聚醚或聚 酯多元醇构成，极性弱，构成材料的连续相，赋予聚氨酯弹性，常用的有聚酯多 元醇、聚醚多元醇，聚碳酸酯二醇、聚硅氧烷二醇以及两端带有羟基的聚己内酯 ( p c l ) 、聚乳酸( p l l a ) 、端羟基聚丁二烯( h t p b ) 等。由于软段性质的差异，这些 聚氨酯的性能也有很大不同。聚氨酯软段的选择，除了考虑材料的生物稳定性外， 也需要考虑材料长期植入与组织之间的弹性匹配，保持材料在体内的长期柔顺 性。 聚氨酯硬段包括分子链中的氨基甲酸酯和扩链剂部分。由于硬段在极性、界 面能等方面与软段的不相容性，因而容易与软段形成一种微观相分离结构，软段 构成材料的连续相，硬段作为物理交联点分散其中，也正是这种微观相分离结构， 赋予了聚氨酯材料良好的抗凝血性。对此，n a k a i i m a 【1 8 】提出了覆盖控制模型理论： 当微观相分离材料与血液接触时，立即就会吸附血浆蛋白，但这种血浆蛋白的吸 附是受材料表面微相结构所控制的，根据表面亲水性程度的不同，不同微区会选 择吸附不同蛋白。这种特定的蛋白质吸附层不会激活血小板表面的糖蛋白，血小 板的异体识别能力就体现不出来，从而抑制或阻止了凝血的发生。相分离的程度 与软段和硬段的分子量有较大的关系，一般来说，在一个确定分子量的分子链中， 软段和硬段的数目越多，材料的相容性越好。 聚氨酯扩链剂的选择主要集中在两类，二元醇和二元胺。研究表明，当用 偶数的二元胺作为扩链剂时，高分子链之间的氢键数目较多，硬段之间排列紧密， 微观相分离明显，血液相容性好。同时氢键较多，也会起到一种屏蔽作用，降低 氨基甲酸酯键之间断裂的几率。如果采用功能型扩链剂，还能为聚氨酯材料的表 面改性提供一个简单方法。 8 北京化工大学硕士学位论文 1 2 1 聚醚型、聚酯型聚氨酯 在生物材料开发中，相对于聚酯而言，聚醚的应用更加广泛，这主要是因为 聚酯型聚氨酯容易水解，在生物体内不太稳定。而聚醚型聚氨酯链中的醚键相对 于酯键更稳定，相对于聚酯型聚氨酯有着更好的耐水解性。常用的聚醚有聚氧乙 烯( p e o ) 、聚四亚甲基醚( p t m o ) 、聚六亚甲基醚( p h m o ) 、聚八亚甲基醚( p o m o ) 、 聚十亚甲基醚( p d m o ) 、聚氧化丙烯( p p o ) 等。但大量研究已经表明，聚醚型聚氨 酯在生物体内也不稳定，容易在血液中巨嗜细胞所产生氧自由基的作用下氧化降 解，导致生理条件下的应力开裂。因此，改善生理条件下聚氨酯的生物稳定性是 聚氨酯生物材料的一个重要研究方向。 1 2 2 聚碳酸酯型聚氨酯 相对于聚醚型聚氨酯，一些文献报道，在医用材料的长期移植中，脂肪族聚 碳酸酯型聚氨酯( p c n u ) 有更好的生物稳定性和生物相容性。与聚醚型聚氨酯相 比，p q 哪在小直径血管和内部血管治疗中，显示出了更好的向内生长能力，且 有较低的水透过率，后者对于永久人工心脏的制造有着极为重要的意义。同时， p c n u 也有比聚醚型聚氨酯好的相混合程度，这改进了聚醚聚氨酯的力学性能。 其实，p c n u 最大的优点是比聚醚型聚氨酯优秀的耐氧化稳定性，但其水解稳定 性则并没有表现出众。大量研究工作证明了p c n u 是易于水解的，降解的程度主 要依赖于硬段相互作用的本质，如硬段之间、硬段与碳酸酯之间的氢键、结晶程 度。硬段区氢键作用越强，结晶度越大，水解稳定性越好。同时，软段结晶度和 相分离也扮演着相对重要的角色。 1 2 3 聚硅氧烷型聚氨酯 聚二甲基硅氧烷( p d m s ) 也是广泛使用的生物医用材料之一，它具有低毒、 韧性好、耐氧化、热稳定性及生物相容性好的特点，尤其极低的玻璃化温度使它 应用范围很广，其应用包括制造氧气发生器、血泵、血液透镜等，有机硅的这些 优点为它作为聚氨酯软段材料提供了可能。p d m s 基聚合物相对于其它聚合物有 9 北京化工大学硕士学位论文 低的血小板粘附和纤维蛋白沉积。h e r g e 仃o t h 一1 9 】也报道了硅脲键的聚氨酯比商 业聚氨酯有更好的血液相容性。相对于聚醚型聚氨酯而言，聚硅氧烷型聚氨酯的 热稳定性有了很大的提高，拉伸强度随着有机硅含量增加而降低，断裂伸长率则 相反。这主要是因为含硅软段与硬段之间存在严重的相分离，d s c 研究也表明存 在分别相对于硬段和软段的两个玻璃化转变温度。 1 2 4 聚丁二烯聚氨酯 聚丁二烯聚氨酯是由端羟基聚丁二烯和二异氰酸酯反应，并用小分子醇类或 胺类扩链合成的具有弹性体性质的聚合物。由于聚丁二烯聚氨酯软段几乎是非极 性链，软段链段不能提供形成氢键所要求的电负性强的元素，氢键只能在硬段间 形成，有助于硬段聚集形成硬段微相区，溶予软相中的硬段( 一般是尺寸较短的 硬段) 由于无形成氢键的条件而处于“自由态，因此软硬段相分离较完全。聚 丁二烯聚氨酯既具有聚氨酯弹性体良好的性能，又具有天然橡胶好的低温柔顺性 和耐水性。 1 3 银在生物材料中的应用 银是一种亮白色金属，它的一个重要特性是能够杀灭细菌、真菌和霉菌【2 0 1 。 早在古代人们就发现了银具有天然的抗菌性和安全性，古埃及人用薄银片覆盖伤 口来防止细菌感染加速伤口愈合，蒙古族人用银器盛装羊奶可以保鲜。随着人类 的发展和科学技术的进步人们发现银是一种安全的广谱性杀菌材料，对其的应用 也逐渐推广开来。面对人类生存环境日趋污染的今天，世界各国的研究人员已把 杀菌剂的目光更多地投向了杀菌能力强、杀菌耐久性好、用量小、无毒副作用、 无刺激性( 对皮肤、粘膜) 的银材料。 纳米银粒子属于准零维纳米材料范畴，具有很高的表面活性、表面能和催化 性能，广泛应用于催化剂材料、电池电极材料、低温导热材料、抗菌材料、医药 材料等领域。从目前人们对纳米银的研究与开发情况看，它具有安全性高、耐热 性好、抗菌范围较广、持续杀菌的有效期长等优点。正是由于纳米银抗菌材料既 具有上述特性又具有纳米材料本身特有的量子效应、小尺寸效应和极大的比表面 积特性，因而吸引众多的研究者予以研究和开发。 l o 北京化工大学硕士学位论文 1 3 1 纳米银的抗菌原理及特性乜1 1 银离子、可溶性银化合物、含银的离子交换剂、比表面积极大的胶态银、纳 米银等均具有杀菌作用。将金属银加工成纳米银后，原子排列表现为介于固体和 分子之间的“介态”，其比表面积极大，显示明显的表面效应、小尺寸效应和宏 观隧道效应，这种活性极强的纳米银微粒具备超强的抗菌能力。 纳米银是以纳米技术为基础研制而成的新型抗菌材料，具有传统无机抗菌剂 所无法比拟的优良抗菌效果和安全性，是一种具有长效性和耐候性的抗菌剂。关 于纳米银杀菌作用的原理许多研究人员做过研究，多数学者认为，超细状态银比 表面积极大，遇水或在水溶液中呈a g = a g + e ，所以纳米银的杀菌作用主要与银离 子有关。d i b r o v 【2 2 】等人认为，纳米银的作用方式与a 矿相似，只不过他们的有效浓 度不同，纳米银是在纳摩尔水平，而a 矿是在微摩尔水平。通常纳米银颗粒直径 极微小( 1 0 1 0 0 啪) ，它所具有的独特的小尺寸效应和表面效应，可以轻易地进 人病原体，与菌体中酶蛋白的巯基s h 迅速结合，使一些以此为必要基团的酶失 去活性，从而达到杀灭细菌、修复组织、促进伤口愈合的作用，并具有治疗和预 防细菌、真菌的作用【2 3 1 。 也有人认为纳米银中的银离子同时还可以与细菌中的n h 、c o o h 等反应。 另外，当银离子的价态不同时，其杀灭或抑制病原体的能力也将有很大的差别， 这可能与其氧化性的阳电荷电位有关。高氧化态银离子的还原电势较高，银离子 的阳电荷吸住载有阴电荷细菌的能力强、速度快。此时银离子能迅速渗透并与菌 体中的蛋白质结合形成蛋白银( 或成为变性蛋白) ，细菌则因正常组织被破坏而死 亡。因此，一般高价态银离子的杀菌、抑菌能力会更强。 有研究表明纳米银颗粒可以和病原体的d n a 碱基结合，形成交叉链接，置 换嘌呤和嘧啶中相邻氮之间的氢键，使d n a 变性，不能复制，使细菌失活【2 4 j 。 l o k 【2 5 】等人用蛋白质组学分析纳米银的抗菌机理。蛋白质组学数据显示：大肠杆 菌短期暴露在纳米银中，导致包膜蛋白前体的积累，同时大肠杆菌细胞膜被破 坏，膜电位降低，细胞内a t p 水平降低。 有关纳米银的抗菌特性，b h o l 【2 6 】等人报道纳米银既有抗菌性又有抗炎性，它 的抗炎机理是抑制t n f a 、i l 1 2 的表达，诱导炎症细胞凋亡。纳米银粒子通常在 低浓度下可显示出抗菌效能，而且其抗菌性与纳米粒子的总表面积有关i 2 。与目 前使用的所有抗生素不同，细菌对银离子不产生耐药性【2 引。 北京化工大学硕士学位论文 1 3 2 纳米银在医疗器具中的应用 随着纳米技术和纳米材料在医学领域内的渗透，纳米银作为抗菌材料在医用 导管、手术器械、牙科抗菌材料、以及创伤敷料等方面的应用也日趋广泛【2 1 1 。利 用纳米银所具有的抗菌作用，治疗或预防临床上经常遇到的感染问题，显示出正 面的生物效应。 ( 1 ) 在医用导管中的应用 由于医用高分子材料和介入性医疗技术的发展，医用导管在临床中的应用日 益广泛，各种诊断、治疗、监测、输注、采纳、引流、导通、造影、栓塞、扩张、 成形、溶栓、止血等功能的医用导管被陆续开发出来。然而，虽说导管本身无毒、 无害，但在临床应用中由于导管介入引起的感染却时有发生，尤其是需要较长期 留置使用的医用导管，其感染的发生率会更高。例如导尿管伴随尿路感染( u t i c ) 的发生率就约占整个院内感染的4 0 。这不仅影响了疾病的治疗，重者还会危及 生命。因此，临床上不得不采取各种各样的方法来防止感染的发生，解决由于感 染发生所带来的诸多问题。医用导管的生产者与开发者也为此作了不少工作，但 至今在临床上尚未有一种医用抗菌导管得以使用。近来程定超等人申请了“医用 纳米银系抗菌导管”的专利【2 5 1 ，该专利介绍的医用纳米银系抗菌导管对广泛的细 菌和霉菌具有长效抗菌杀菌作用，并具有安全、无毒、稳定性好、耐高温等特点。 其加工简单、方便并可用于各种用途的医用导管，且不改变原有医用导管的形状、 造型、功能和医疗作用。 ( 2 ) 在医用手术器械中的应用 日本的茂启二郎曾制造出含纳米银材料的不锈钢医疗器械，如抗菌不锈钢刀 具、抗菌不锈钢夹子等器具。检测其抗菌效果时发现，表面含纳米银材料的不锈 钢器具具有优异的抗菌性能，当细菌与上述实验物体接触2 4h 后，不锈钢表面残 留细菌 5c f i l 2 5 群，即9 9 9 9 9 的细菌被杀灭。用类似方法可制造出如手术 刀、手术钳、手术镊、手术针、盘子等抗菌性手术器械。同时也可制出抗菌性厨 房用具，如刀、勺、铲等。还可以制出如不锈钢抗菌杯、不锈钢抗菌洗手池等用 具。 ( 3 ) 在牙科抗菌材料中的应用 为了探讨纳米银材料对口腔病原菌的抗菌活性，为其在牙科抗菌材料中的应 用提供依据，余文君【2 9 】等将6 种纳米银抗菌剂对口腔的抗菌活性进行了比较，结 果显示：6 种纳米银抗菌剂对变形链球菌、乳酸杆菌、粘性放线菌、白色念球菌、 金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌均有良好的杀菌效果。变形链球菌、乳酸杆菌、粘 性放线菌是主要致龋齿菌，白色念球菌、金黄色葡萄球菌是主要黏膜致病菌，纳 1 2 北京化工大学硕士学位论文 米银抗菌剂可以用来防治口腔龋病和黏膜疾病。而大肠埃希菌则常作为质控菌 株，其数量可作为材料生产使用过程中是否受到污染的指针，纳米银抗菌剂可有 效对抗大肠杆菌，表明其在材料中的应用可解决牙科材料生产使用过程中易污染 的问题，纳米银抗菌剂具有在牙科抗菌材料领域应用的可行性。 ( 4 ) 在卫生防护用品方面的应用 在自然环境中，微生物的存在极为广泛，其中的许多有害微生物能使人致病 进而影响身体健康，有的甚至危及生命。特别是在医院环境中，空气中存在着大 量的漂浮有害微生物，这些漂浮的大量有害微生物极易被医生、患者及院内工作 人员的衣物、口罩、垫材、垫巾、床单、被罩等各种医用纺织类防护用品的纤维 吸附，造成医源性交叉感染，并向院外人群传播。尤其是在疫情肆虐的时候，人 们更加深深地感到抗菌、防病、抗感染的重要性。如今，纳米银抗菌材料的开发 为其在卫生防护用品方面的应用开拓一个广阔的应用空间。其优异的抗菌特性 使得抗菌纺织品和非纺织品有了很大的发展，载有纳米银抗菌材料的抗菌口罩、 防护服、垫材、垫巾、床单、被罩等也已逐渐被开发出来。而在实际临床中，抗 菌防护用品由于社会的发展，需求增加，其应用范围也将会进一步扩大，直至扩 展到所有医用防护用品。 随着人们生活水品的提高，环保和健康意识会越来越强，对抗菌材料的要求 也会越来越高。从以上的叙述中可以看出，由于纳米银抗菌材料具有安全、耐热、 抗菌范围广、持续杀菌时间长以及纳米材料本身具有的量子效应、小尺寸效应和 比表面积大的特性，从而使其在医疗器具及生活用品中得到了广泛的应用。相信， 随着科学技术的发展，人们对抗菌材料的研究、开发和应用将会进一步深入。 1 3 3 纳米银材料的毒性研究 银离子与酶的s h 基结合形成稳定的硫酸盐，使一系列巯基酶的活性受抑制， 从而达到杀菌和抑菌的目的。胡骁骅【3 0 】和陈炯等人【3 l 】曾对纳米银抗菌医用敷料 在银离子吸收和人体内的代谢变化方面进行了研究，结果显示在透射电镜下未见 银沉积现象，由此认为：纳米银抗菌医用敷料是一种具有较强抗菌作用、吸收少、 毒副作用小、使用方便的烧伤临床外用药。纳银米颗粒可通过毛孔进入皮下逐步 释放银离子，但不能进入血液。贾元宏【3 2 】等人对一种以纳米载银抗菌粉为主要成 分的复方抗菌剂进行抑菌效果和毒性试验，结果显示该抑菌剂属无毒、无急性刺 激性，弱蓄积性物质。 另有研究人员采用人成骨细胞体外检测含纳米银骨水泥的细胞毒性p 引，结果 1 3 北京化工大学硕士学位论文 显示在纳米银组和对照组之间无显著差别，说明含有银粒子的骨水泥具有抗多重 耐药菌的活性，且无毒性。如果这个结果在体内试验得以证实，含纳米银的抗菌 骨水泥在骨关节修复应用上具有良好的前景。 纳米银作为抗菌材料在医学领域有着广泛应用的前景，文献有报道纳米银是 安全低毒的，也有报道它对体外培养的细胞有一定的损伤作用。但对于纳米尺度 的生物效应，尤其是毒理学与安全性问题，目前尚无明确的结论。 1 4p u 表面接枝改性的方法及应用 普遍认为，当考虑生物材料与血液或组织之间的相互作用时，材料的表面性 能比其本体性能更重要。血液与材料的相互作用主要出现在它们的界面上，血液 相容性生物材料强烈依赖于它们的表面特征【3 4 】。表面改性是一种不影响材料本体 而改进材料性能的理想技术。根据这个原则，已经有大量的研究报道了他们对生 物聚氨酯材料的表面化学改性。其表面改性的方法主要有以下几种： ( 1 ) 化学接枝 化学接枝就是利用材料表面的反应基团与被接枝的单体或大分子链发生化 学反应而实现表面接枝。如用二异氰酸酯与聚氨酯表面的n h 起反应，生成 p u n c o ，p u 表面的n c o 与聚甲基丙烯酸羟乙酯中的o h 反应，实现聚甲基丙 烯酸羟乙酯在p u 表面的接枝，得到了一种具有良好的力学性能和优良的血液相 容性的高分子材料【3 5 】。 化学接枝工艺复杂，反应受容器限制，对大型制件处理起来更加困难，使这 一方法的使用受到很大限制。 ( 2 ) 辐射接枝 辐射是指原子过程和原子核过程产生的辐射，包括光、x 射线、y 射线、快速 电子、重带电粒子( 如龅子、质子) 、重离子、中子等。按照不同的工艺条件， 辐射接枝过程可分为自由基机理和离子机理两种类型。 辐射接枝在常温下进行，重复性较好，但影响反应的因素较多，如辐射剂量、 单体浓度、链调节剂浓度等。另外，由于高能辐射可以穿透被接枝的高分子材料 表面层进入到本体，影响到材料本体性能。辐射接枝方法依赖辐射源，大量加工 受到限制。 ( 3 ) 等离子体接枝 等离子体是在特定条件下使气( 汽) 体部分电离而产生的非凝聚体系。它由中 性的原子或分子、激发态的原子