高尿酸血症与痛风医学PPT课件.ppt

高尿酸血症与痛风,1,.,2,.,思考？,高尿酸血症=痛风？痛风只是疼痛，没有其他危害？得了痛风，能不能吃豆制品？无症状高尿酸血症是否需要治疗？痛风急性发作如何处理？间歇期如何处理？是否需要抗生素？痛风合并伴随病时如何选择用药？痛风用降尿酸药物的时机如何选择？如何选择降尿酸药物？哪些药物影响尿酸代谢？,3,.,背景,发病率各地不一常常出现误诊治疗不规范饮食治疗的误区何时给予降尿酸治疗存在争议降尿酸治疗的目标与疗程存在争议发病机制尚未完全清楚,4,.,痛风（GOUT）,痛风是一种单钠尿酸盐（MSU）沉积所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱及/或尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关。痛风特指急性特征性关节炎和慢性痛风石疾病，可并发肾脏病变，重者可出现关节破坏、肾功能受损，也常伴发代谢综合征的其它组分如：腹型肥胖、高脂血症、高血压、2型糖尿病以及心血管疾病。,5,.,流行病学,常见于世界各地区、各民族，我国患病率约为0.15%-0.67%，发病率正逐年升高。痛风是“重男轻女”的疾病，男性多于女性，约95%的痛风发生在男性，一般在40岁以后，且患病率随年龄而增加，但近年来有年轻化趋势，女性占5%，多出现在绝经以后，可能与雌激素可促进尿酸排泄有关。我国经济生活水平不断提高和饮食结构改变是导致痛风和/或高尿酸血症患病率不断上升的主要原因。,6,.,嘌呤代谢紊乱使尿酸排泄减少尿酸产生过多高尿酸血症尿酸盐晶体沉积痛风,痛风的发病机制,7,.,痛风异质性的疾病,痛风性急性关节炎高尿酸血症痛风石形成及慢性关节炎肾脏病变：慢性尿酸盐肾病急性尿酸性肾病泌尿系统尿酸性结石,8,.,高尿酸血症（HUA）,高尿酸血症（Hyperuricimia,HUA)：是指正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹血尿酸水平，男性超过420mol/L(7.0mg/dl)；女性超过360mol/L(6.0mg/dl)。这个浓度为尿酸在血液中的饱和浓度，超过此浓度时尿酸盐即可沉积在组织中，造成痛风组织学改变。,9,.,HUA分型诊断,分型诊断有助于发现高尿酸血症的病因，给予针对性治疗。高尿酸血症患者低嘌呤饮食5天后，留取24小时尿检测尿尿酸水平。（1）尿酸排泄不良型：尿酸排泄少于0.48mg/(kg.h)，尿酸清除率小于6.2ml/min。（2）尿酸生成过多型：尿酸排泄大于0.51mg/(kg.h)，尿酸清除率大于或等于6.2ml/min。（3）混合型：尿酸排泄超过0.51mg/(kg.h)，尿酸清除率小于6.2ml/min。临床研究结果显示，90的原发性HUA属于尿酸排泄不良型。,10,.,HUA流行病学及危害,1.HUA总体逐年升高，男性高于女性，具有一定地区差异，南方和沿海经济发达高发。几乎接近欧美发达国家，患病率可达50235%2.目前我国约有HUA1.2亿，约占总人口的10%，高发年龄为中老年男性和绝经后女性，但近年来有年轻化趋势。3.HUA与代谢综合征，2型糖尿病，高血压，心血管事件及死亡，慢性肾病，痛风等密切相关，是这些疾病发生发展的独立危险因素。,11,.,5-磷酸核糖+ATP,PRPS磷酸核糖焦磷酸合成酶HGPRT次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶XOR黄嘌呤氧化还原酶APRT腺嘌呤磷酸核糖转移酶,尿酸的产生,12,.,无高尿酸血症无痛风,高尿酸血症是痛风最重要的生化基础和最直接的病因尿酸盐结晶沉积是高尿酸血症的结果痛风是否发生以及发生的频率与血尿酸水平显著正相关有效而长期控制血尿酸，才能从根本上避免痛风的发生和复发,13,.,高尿酸血症痛风,5%-18.8%高尿酸血症发展为痛风1%痛风患者血尿酸始终不高1/3急性痛风发作时血尿酸不高高尿酸血症既不能确诊也不能排除痛风高尿酸血症生化类型痛风临床类型,14,.,无症状高尿酸血症期急性发作期间歇发作期慢性痛风石病变期,痛风的自然病程,15,.,临床表现,（一）、急性痛风性关节炎1发病季节与诱因春秋季最多，穿鞋紧，饱餐饮酒，过度疲劳，受湿冷，感染，可诱发急性发作。2起病方式发作前可无先兆，常于深夜突然发病数小时内发展至高峰。,16,.,急性发作期,典型发作常于深夜被关节疼痛惊醒，进行性加剧，12h左右达到高峰，呈撕裂样、刀割样或咬噬样，难以忍受。首次发作多侵犯单关节，50%以上的患者发生在第一跖趾关节，局部出现红肿灼热、皮肤紧绷、触痛明显和活动受限。以后病程中，90%累及此关节，足背、足跟、踝、膝等关节亦可受累。部分患者可有发热、寒战、头痛、心悸、恶心等全身症状，可伴有白细胞升高、血沉增快。多于数天或2周内自行缓解，恢复正常。,17,.,临床表现,（二）、间歇发作期多数患者在初次发作后12年内复发，随着病情的发展，发作次数逐渐增多，症状持续时间延长，无症状间歇期缩短，甚至症状不能完全缓解，受累关节逐渐增多。从下肢向上肢、从远端小关节向大关节发展，出现指、腕、肘等关节受累，少数可影响到肩、髋、骶髂、胸锁或脊柱关节，可累及关节周围滑囊、肌腱、腱鞘等，症状和体征渐趋不典型。,18,.,临床表现,（三）、痛风石及慢性关节炎由于未系统治疗，关节炎反复发作进入慢性期，引起骨质缺损及周围组织纤维化，结节由软变硬，长大增多，使关节发生僵直畸形。皮下痛风石的出现，是慢性期的标志。,19,.,慢性痛风石病变期,痛风石形成：长期显著的高尿酸血症未获满意控制，体内尿酸池扩大，大量MSU晶体沉积于皮下、关节滑膜、软骨、骨质及关节周围。好发部位：第一跖趾、指、肘、膝、腕关节伸面为常见的好发部位。出现在耳廓的痛风石具有特征性。痛风石特点：淡黄色或白色的皮下结节，表面皮肤菲薄，破溃后排出白色粉状或糊状物，经久不愈。临床表现：持续关节肿痛、压痛、畸形及功能障碍。症状相对缓和，也可有急性发作。,20,.,临床表现,（四）、肾脏病变1、慢性尿酸盐肾病临床表现为尿浓缩功能下降，出现夜尿增多、低比重尿、小分子蛋白尿、白细胞尿、轻度血尿及管型等。晚期可导致肾小球滤过功能下降，出现肾功能不全及高血压、水肿、贫血等17%-25%的痛风病人死于肾衰竭。,21,.,肾脏病变期,2、尿酸性尿路结石尿酸性肾结石，单纯尿酸结石X线上不显影，当尿酸钠并有钙盐时，X线方可见结石阴影。在痛风患者的发生率在20%以上，且可能出现于痛风关节炎发生之前。较小的结石可无明显症状；较大者可阻塞尿路，引起肾绞痛、血尿、排尿困难、泌尿系感染、肾盂扩张、积水等3、急性尿酸性肾病大量尿酸结晶沉积于肾小管、集合管等处，造成急性尿路梗阻。临床表现为少尿、无尿、急性肾功能衰竭。在原发性痛风少见，多由恶性肿瘤及其放化疗（即肿瘤溶解综合征）等继发原因引起。,22,.,辅助检查,1、血尿酸的测定a.以尿酸酶法应用最广；b.流行病学显示成人血尿酸值：男性约为3.57.0mg/dl，女性约为2.56.0mg/dl.c.MSU在血液中溶解度为6.4mg/dl，另有4%5%与血浆蛋白可逆性结合，因此不分性别、年龄，血清中MSU大于7mg/dl，即为高尿酸血症。d.血尿酸受多种因素影响而波动，应反复测定。,23,.,2、尿尿酸的测定a.多采用尿酸酶法测定。b.低嘌呤饮食5天。c.尿酸排泄量600mg/24h为尿酸生成过多型；600mg/24h为尿酸排泄减少型；但不能除外同时存在两方面缺陷的情况。d.对有痛风家族史、年龄较轻、血尿酸水平明显升高、伴有肾结石的患者更为必要。e.意义：可初步判定高尿酸血症的生化分型，有助于降尿酸药物选择及判断尿路结石的性质。,24,.,3、尿酸盐的测定a.偏振光显微镜下表现双折光的针状或杆状的MSU晶体。b.在急性发作期关节滑液、发作间歇期关节滑液、痛风石的抽吸物均可见此晶体。c.普通显微镜观察效果较差。,25,.,26,.,4、影像学检查a.急性发作期仅见受累关节周围非对称性软组织肿胀；b.发作间歇期可见一些不典型的放射学改变c.慢性痛风石病变期可见偏心性圆形或卵圆形囊性变，甚至虫噬样、穿凿样缺损，边界较清，相邻的骨皮质膨起或骨刺翘起。,27,.,5、超声波检查a.受累关节可发现关节积液、滑膜增生、关节软骨及骨质破坏、关节内或周围软组织的痛风石、钙质沉积等。b.肾髓质特别是锥体乳头部散在强回声光点，则提示尿酸盐肾病；也可发现X线下不显影的尿酸性尿路结石。c.诊断痛风患者经常伴发的脂肪肝。,28,.,1977年ACR急性痛风关节炎分类标准,关节液中有特异性尿酸盐结晶，或用化学方法或偏振光显微镜证实痛风石中含有尿酸钠结晶，或具备以下12项（临床、实验室和X线征）等中6项者：急性关节炎发作1次。炎症反应在1天内达到高峰。单关节炎发作。可见关节发红。,第一跖趾关节疼痛或肿胀。单侧第一跖趾关节受累。单侧跗骨关节受累。可疑痛风石。高尿酸血症。非对称关节内肿胀（X线证实）。无骨质侵蚀骨皮质下囊肿（X线证实）。关节炎发作时关节液微生物培养阴性。,29,.,鉴别诊断,1、蜂窝织炎2、丹毒3、感染化脓性关节炎4、类风湿关节炎5、反应性关节炎6、假性痛风,30,.,治疗路径,高尿酸血症治疗痛风急性期的治疗痛风间歇期和慢性期的治疗,31,.,改善生活方式积极治疗与血尿酸升高相关的代谢性危险因素避免应用使血尿酸升高的药物碱化尿液应用降低血尿酸的药物,高尿酸血症的治疗建议,32,.,改善生活方式,饮食控制：低嘌呤饮食（特别要避免动物内脏、海鲜！）多吃新鲜蔬菜（少菠菜），水果（豆类适量）避免酒精饮料（特别避免饮用啤酒！红酒适量）多饮水:每日饮水量1.5升以上，保证每日尿量达2000-2500ml,增加尿酸排泄。坚持运动，控制体重,33,.,34,.,100g食物中嘌呤的含量甲类（015mg）：除乙类以外的各种谷类、除乙类以外的各种蔬菜、糖类、果汁类、乳类、蛋类、乳酪、茶、咖啡、巧克力、干果、红酒乙类（50150mg）：肉类、熏火腿、肉汁、鱼类、麦片、面包、粗粮、贝壳类、麦片、面包、青豆、豌豆、菜豆、黄豆类、豆腐丙类（1501000mg）：动物内脏、浓肉汁、凤尾鱼、沙丁鱼、啤酒,35,.,积极治疗与血尿酸升高相关的代谢性危险因素,积极控制肥胖、MS、2型糖尿病、高血压、高脂血症、CHD或卒中、慢性肾病等。二甲双胍、阿托伐他汀、非诺贝特、氯沙坦、氨氯地平在降糖、调脂、降压的同时，均有不同程度的降尿酸作用，建议可按患者病情适当选用。,36,.,避免应用使血尿酸升高的药物,如噻嗪类利尿剂、小剂量阿司匹林、复方降压片、吡嗪酰胺、硝苯地平、普萘洛尔、环胞菌素、他克莫司、尼古丁、烟酸等。对于需服用利尿剂且合并HUA的患者，避免应用噻嗪类利尿剂，同时碱化尿液、多饮水，保持每日尿量在2000ml以上。对于高血压合并HUA患者，首选噻嗪类利尿剂以外的降压药物。有指征服用小剂量阿司匹林的HUA患者建议碱化尿液、多饮水。,37,.,为防治尿酸结石的重要措施。碱化尿液可使尿酸结石溶解。-尿液pH6.5时，大部分尿酸以阴离子尿酸盐的形式存在将尿pH维持在6.5-6.9范围最为适宜，常用的碱性药物为碳酸氢钠1g/次，每日3次。,碱化尿液,38,.,降尿酸药物的选择,可根据患者的病情及HUA分型，药物的适应证、禁忌证及其注意事项等进行药物的选择和应用抑制尿酸合成的药物和增加尿酸排泄的药物，代表药物分别为别嘌呤醇和苯溴马隆,39,.,促进尿酸排泄的药物,包括苯溴马隆（立加利仙）、丙磺舒、磺吡酮等，代表药物为苯溴马隆（立加利仙）。丙磺舒、磺吡酮只能用于肾功能正常的HUA患者苯溴马隆（立加利仙）可用于Ccr20ml/min的肾功能不全患者,40,.,苯溴马隆,用法：成人起始剂量50mg(1片)每日一次，1-3周后根据血尿酸水平调整剂量至50或100mg/d，早餐后服用。有肾功能不全时（Ccr60ml/min）推荐剂量为50mg/日一次。注意事项：a.应用时须碱化尿液，尤其已有肾功能不全，注意定期监测清晨第一次尿PH值，将尿PH维持在6.2-6.9之间。同时保证每日饮水量1500ml以上。b.注意监测肝肾功能。c.该类药物由于促进尿酸排泄，可能引起尿酸盐晶体在尿路沉积，有尿酸结石或慢性尿酸盐肾病的患者慎用，急性尿酸性肾病禁用。d.疗效：通常情况下服用苯溴马隆6-8天血尿酸值达到357umol/l(6mg/dl)左右，坚持服用可维持体内血尿酸水平正常。一年以上，可以有效溶解痛风石。,41,.,抑制尿酸生成-黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌呤醇,用法：初始剂量100mg/d，以后每24周增加100mg，直至100200mg、tidCcr60ml/min，别嘌呤醇推荐剂量为50mg-100mg/日Ccr9mg/dl给予药物治疗。积极控制无症状HUA患者并存的心血管危险因素。,45,.,痛风治疗目的,迅速有效地缓解和消除急性发作症状；预防急性关节炎复发；纠正高尿酸血症，促使组织中沉积的尿酸盐晶体溶解，并防止新的晶体形成，从而逆转和治愈痛风；理想血尿酸值为300umol/l。治疗其他伴发的疾病。手术剔除痛风石，对毁损关节进行矫形手术，以提高生活质量。最佳治疗方案应包括非药物治疗和药物治疗两大方面。,46,.,非药物治疗,患者的教育、适当调整生活方式和饮食结构是痛风长期治疗的基础。具体同HUA。,47,.,药物治疗,1、急性发作期的治疗及早、足量使用以下三种药物，症状缓解后减停急性发作时，不开始给予降尿酸药已服用降尿酸药者出现急性发作不需停药急性痛风发病后24小时内应给与药物治疗,甚至在痛风萌芽期服用1片秋水仙碱可制止痛风进一步发展。,48,.,非甾体抗炎药（NSAIDs）,消除红肿热痛及改善肌肉关节功能的作用不亚于秋水仙碱。所有指南都推荐NSAIDs为首选药物，开始用最大量，完全缓解后再维持24h，然后逐渐减量。依托考昔已被批准用于急性痛风性关节炎的治疗。非选择性NSAIDs活动性溃疡禁用，伴肾功能不全慎用。选择性NSAIDs注意其心血管系统的不良反应。,49,.,秋水仙碱,传统给药方法是首次口服1mg，然后每2h05mg，直至出现下列3个停药指标之一：疼痛、炎症明显缓解；出现恶心、呕吐和腹泻等；24h总量达6mg。然而秋水仙碱治疗剂量与中毒剂量十分接近，大约80的患者在尚未达到适当药效之前就已因不良反应而停药。自2010年Terkekaub等证实低剂量秋水仙碱对早期痛风发作的疗效与大剂量秋水仙碱相似，且更为安全之后，目前一般都推荐用小剂量，如建议首次秋水仙碱1mg，1h后再用05mg，12h以后每天1次或2次，每次05mg，直至痛风消退，或者秋水仙碱05mg，每天l一2次。,50,.,糖皮质激素,通常用于不能耐受NSAIDs、秋水仙碱或肾功能不全者。单/少关节的急性发作，可局部注射长效糖皮质激素，但因排除合并感染。多关节或严重的急性发作，可口服、肌注、静脉使用糖皮质激素，如泼尼松2030mg/d，34d后逐渐减量停服。为避免停药后症状“反跳”，停药时加用小剂量秋水仙碱或NSAIDs。,51,.,抗炎药物的选择,非甾体抗炎药(NSAIDs)、秋水仙碱和糖皮质激素都是合适的一线药物，选择何种药物依照患者病情、既往对药物的反应、有无其他合并症、药物的疗效和安全性而定。通常一般先选用NSAIDs，如对NSAIDs有禁忌，则选用秋水仙碱。这种偏好完全基于习惯和经验，因为这2种药物并未做过对比试验。应根据关节炎的严重程度和受累关节数目选用治疗方案。对于轻中度发作，特别是累及1个或几个小关节，或l2个大关节的病例，推荐单药治疗。可口服NSAIDs、秋水仙碱或糖皮质激素。对重度、多关节受累或1-2个大关节受累的病例推荐联合治疗。联用的2个药物可均为全量，或根据情况，一个药物全量，另一个药物用预防量。推荐的联合方案有NSAIDs和秋水仙碱，口服糖皮质激素和秋水仙碱，关节内注射糖皮质激素可以和NSAIDs、秋水仙碱、口服糖皮质激素中的任一种药物相联合。考虑到不良反应，全身用糖皮质激素不与NSAIDs相联合。如单药治疗反应不佳可转换为另一种单药治疗，或变为联合治疗。,52,.,间歇期和慢性期的治疗,（1）、预防急性发作：有急性发作趋势或开始服用降尿酸药物时，给予秋水仙碱。（2）、长期有效的控制血尿酸水平。治疗目标：使血尿酸6mg/dl，以减少或清除体内沉积的MSU晶体。（3）、治疗方法：使用降尿酸药物。,53,.,使用降尿酸药物的时机,经饮食控制血尿酸仍9mg/dl。每年急性发作在两次以上者多关节受累有痛风石或肾功能损害者有痛风家族史者尿酸性肾结石有痛风的放射学改变,54,.,降尿酸药物的选择,肾功能正常或有轻度损害，无肾结石或24小时尿尿酸排泄量在600mg以下时，用促进尿酸排泄的药物在中度以上肾功能障碍，肾结石或24小时尿尿酸明显升高时应用别嘌呤醇。在血尿酸明显升高及痛风石大量沉积的患者，可合用以上2种药物，以防止渐进性痛风的并发症。,55,.,降尿酸药物的使用原则,急性发作平息2周后，小剂量开始，逐渐加量，据目标水平在数月内调整至最小有效剂量，长期甚至终身维持。在开始使用降尿酸药物同时，服用小剂量秋水仙碱或NSAIDs至少1个月，以起到预防急性关节炎复发的作用。监测不良反应目标水平：维持长期稳定，血尿酸6.0mg/dl使痛风石吸收，血尿酸5.0mg/dl,56,.,肾脏病变的治疗,别嘌醇降尿酸、碱化尿液并保持尿量。慢性尿酸盐肾病同慢性肾炎。应避免使用影响尿酸排泄的利尿剂，如：噻嗪类及速尿、利尿酸等。尿酸性尿路结石经合理的降尿酸处理，大部分可溶解或自行排出；体积大且固定者可行体外冲击碎石、内镜取石或开放手术取石。急性尿酸性肾病同急性肾功能衰竭。但应迅速有效减低血尿酸，除别嘌醇外，亦可尿酸酶使用。,57,.,治疗流程,58,.,比较2012年ACR痛风治疗指南（ACR指南）和中华医学会风湿病学分会痛风诊疗指南（中国指南）1、ACR指南推荐的一线降尿酸药物是别嘌醇和非布索坦，非布索坦首次作为一线药物推荐，丙磺舒是至少对一种黄嘌呤氧化酶抑制剂禁忌或不能耐受，才作为一线的促尿酸排泄药用于