（化学工程专业论文）5甲基7甲氧基异黄酮及中间体的合成研究.pdf

.浙江工业大学硕士学位论文 5 一 甲基一 7 一 甲氧基异黄酮及其中间体的合成研究 摘 要 黄酮类化合物是一类广受人们关注的化学物质， 其中的许多的黄酮化合物被 作为药物用于治疗心血管疾病、 骨质疏松症、咳嗽， 还被用于食品抗氧剂、 保健 品、饲料添加剂。本文介绍了异黄酮的合成方法，对5 一 甲基一 7 一 甲氧基异黄酮及 其中间体3 , 5 一二经基甲苯进行了详细的研究，并经中试获得了中试数据。 以3 , 5 一 二轻基甲 苯为原料， 分别经h o e s c h 反应( 收率5 5 % ) , f r i e d e l - c r a f t s 反应 ( 收率2 5 % ) , n e c k i s 反应 ( 收率4 0 % ) 得到了中间体2 , 4 一 二轻基一 6 一 甲基脱 氧安息香;2 , 4 一 二轻基一 6 一 甲基脱氧安息香再经甲酸乙酷一 氢化钠环合法 ( 收率 9 3 % ) 、原甲酸三乙酷一 吗琳环合法( 收率8 5 % ) 、三氟化硼乙醚- d m f 一 甲基磺酞氯环 合法( 收率7 7 % ) 得到了5 一 甲基一 7 - 轻基异黄酮，经h 核磁与质谱表证，通过缩合 一 环合一锅法( 两步合计 4 6 % ) 也得到了5 一 甲基一 7 - 经基异黄酮;5 一 甲基一 7 - 轻基异 黄酮再经氢氧化钠水溶液甲基化法( 收率5 8 % ) , 碳酸钾一 丙酮甲基化法( 收率5 7 % ) 得到目的产品 5 一 甲基一 7 一 甲 氧基异黄酮。5 一 甲基一 7 一 甲氧基异黄酮完成了晶体结 构的测定分析。 采用 h o e s c h 反应缩合、甲 酸乙醋一 氢化钠环合、 氢氧化钠水溶液 甲 基化条件进行了中试，中试总收率为1 6 . 8 % 1 h ) . 6 8 ( s ,酚轻基，1 h ) : 7，r 1 0 5 一 甲基一 7 - 经基异黄酮质谱谱图解析: m s耐z ( 9 b ) 2 5 2 ( m , 1 0 0 )， 2 5 1 ( 8 0 . 2 3 ) ， 1 5 0 ( 5 5 . 3 6 ) , 1 2 2 ( 3 5 . 9 8 ) ， 2 5 3 ( 2 0 . 3 5 ) ， 9 4 ( 1 6 . 1 4 ) , 6 6 ( 1 5 . 8 6 ) , 5 1 ( 8 . 5 6 ) 从质谱数据可以 看出， 本物质的分子量为 2 5 2 ， 并且可推断出按如下方式裂 解: 浙江工业大学硕士学位论文 一【 m - 1 m / z 2 5 1 ( 8 0 . 2 3 0/ . ) 戈十 “ n / z 1 2 2 ( 3 5 . 9 8 0! 0 ) a t 十m / z 1 5 0 ( 5 5 . 3 6 0/ . ) 门方门亡 np一 a 3 十 t n / z 9 4 ( 1 6 . 1 4 0/ . ) 卯 3 . 1 . 2 . 2探索实 验及结 果 a a f n rt z 7 7 ( 6 . 9 6 0/ . ) 实验前期参考有关文献， 确定了实验方案， 并对甲 酸乙醋的 用量、 氢化钠的用 量进行了初步研究，结果如表2 - 5 : 表2 - 5 甲酸乙醋、氢化钠的用量对合成5 一 甲基- 7 - 经基异黄酮的影响 实 验 号 投料反 应 时 间 址 反应 提度 ( ) 产 量 ( , ) 熔 点 ( ) 含里 hp l c 收率 (%) 脱氧 安息 香 ( 9 ) 甲酸 乙醋 ( m 1 ) 6 0 % 氢化 钠 ( 9 ) 二氧 六环 ( mi ) 脱水 剂 s ( m i ) 1 7 5 注5 062 04 02 . 54 04 . 52 2 3 - 2 3 29 78 4 . 9 1 84 . 3i 加 82 07 52 . 54 03 . 52 3 1 - 2 4 09 名7 0 . 1 1 99 . 65 0 31 06 03 . 04 08 . 12 3 3 - 2 4 09 88 1 . 2 浙江工业大学硕士学位论文 2 o967 58加 6 02 . 54 07 . 吕2 3 3 - 2 4 19 87 82 219 . 6s o82 06 034 0 8 . 22 3 3 - 2 3 99 68 2 . 2 2 22 8 . 83 0 02 46 02 0 034 02 6 2 3 5 - 2 4 09 78 6 名 2 32 8 . 83 0 02 46 0 2 0 02 . 54 02 7 2 2 8 一3 59 59 0 . 2 2 42 8 . 83 0 01 26 02 0 034 01 6 1 2 0 一2 08 0 5 3 . 3 从表 4 - 4可以看出，甲酸乙酷用量加大造成收率下降，如比较实验 1 9 . 2 0 . 2 1 ，实验2 0甲酸乙酷用量大，收率低3 -4 % 。实验 1 8 甲 酸乙酪用量更加大，发 现收率下降了约1 0 -1 5 % 。 主要原因是甲 酸乙 酷量大， 造成有一部分产品溶解在 甲酸乙醋中没能回收，使收率损失。实验 1 7 氢化钠用量较大时，收率也没有明显 提高， 但实验2 4氢化钠用量不足时， 收率明显大幅度下降。 原因是氢化钠不够时， 形成阴碳离子的能力不足， 使反应不能进行完全， 反应深度不够， 因此收率大幅度 下降。 钾3 . 1 . 2 . 2正交 实 验及 结 果 为进一步研究原料配比及反应条件， 安排四因素三位级正交实验，以考察收率 和质量。因素和水平见表2 - 6 : 表2 - 6合成5 一 甲基一 7 - 经基异黄酮正交实验因素、水平表 次 氢化钠用量 ( 9 ) 甲酸乙醋用量 ( n i l ) 辅助溶剂用量 ( 9 ) 4 0 保温时间 (r ) 11 62 0 0 二氧六环1 6 g 1 21 21 5 0 甲 苯1 6 g 3 381 0 00 5 说明:各次实验均投料折纯2 , 4 一 二经基一 6 一 甲 基脱氧安息香 1 9 . 2 g ( h p l c含 量9 5 % , 0 . 0 8 m o l ) , 氢化钠于1 8 - 2 2 c 1 小时内加入， 加完氢化钠用1 小时升温到4 0 保温反应，反应结束以 氢化钠对应量加入2 0 % h c 1中和， ( 即6 0 % 氢化钠投料$ g 0 . 2 m o l 时，加2 0 % h c 1 1 0 0 m l , 6 0 % 氢化钠投料1 2 g 0 . 3 m o l 时，加2 0 % h c 1 1 5 0 m 1 , 6 0 % 氢化钠投料 1 6 g 0 . 4 m o l 时， 加2 0 % h c 1 2 0 0 m l ) ，然后于7 0 减压蒸出甲 酸乙 酷， 过滤后所得滤饼用一5 0 m 1 水打浆洗涤后烘干， 将此已 烘干产品用 3 0 m 1 石油醚 帕 0 - 9 0 0c ) 打浆洗涤一次后烘干， 然后又将此经石油醚洗涤已 烘干的产品用5 0 m l热 水洗涤，烘干称重，测定含量. 最后用 1 o o m l脱水剂 s 处理， 得产品烘千称重， 分析含量。实验结果及分析计算见表2 - 7 : 浙江工业大学硕士学位论文 表2 - 7合成5 一 甲 基一 7 - 经基异黄酮正交实验方案与结果 丫 氢 化 钠 用量 ( g ) 甲酸乙 醋用量 ( m i ) 辅助溶 剂用量 ( g ) 4 0 保 温时间 ( h r ) 折纯 产量 ( 9 ) hpl c 含量 ( %) 熔点 ( ) 收率 m0 1 % 2 5 1 ( 1 6 g )1 ( 2 0 0 m l )3 ( 0 )2 ( 3 h r ) 1 9 . 69 2 . 0 2 2 0 - 2 3 29 7 . 0 2 6 2 ( 1 2 g )1 ( 2 0 0 m l ) 1( 二 氧 六 环1 6 9 ) 1 ( i h r ) 1 7 . 89 4 . 82 2 7 - 2 4 08 8 . 1 2 7 3 ( 8 g )1 ( 2 0 0 ml ) 2 ( 甲苯 1 6 9 ) 3 ( 5 h r ) 1 4 名7 9 . 01 1 0 - 1 9 0 7 3 3 2 8 1 ( 1 6 8 )2 ( 1 5 0 m 1 ) 2 甲笨 1 6 9 ) 1 ( i h r ) 1 8 . 69 3 . 72 2 0 - 2 3 99 2 . 1 2 9 2 ( 1 2 9 )2 ( 1 5 0 m 1 )3 ( 0 )3 ( 5 h r ) 1 9 . 09 3 321 0 - 2 3 39 4 刀 3 0 3 ( 8 g )2 ( 1 5 0 ml ) 1( 二 氧 六 环1 6 9 ) 2 ( 3 h r ) 1 5 . 68 1 . 5 1 2 0 - 2 0 07 7 . 2 31 1 ( 1 6 9 )3 ( 1 0 0 m l ) 1( 二 氧 六 环 1 6 9 ) 3 ( 5 h r ) 1 8 滩9 3 . 62 2 2 - 2 3 99 1 . 1 3 2 2 ( 1 2 9 )3 ( 1 0 0 m 1 ) 2 ( 甲苯 1 6 9 ) 2 ( 3 h r ) 1 8 . 8% 力 2 2 0 - 2 3 79 3 . 1 3 3 3 ( 8 g )3 ( 1 0 0 ml )3 ( 0 )1 ( 1 h r ) 1 2 . 66 9 . 91 1 5 - 1 4 0 6 2 . 4 i5 6 . 65 2 . 251 . 84 9 . 0 i i5 5 . 65 3 . 25 2 . 25 4 . 0 i ii4 3 力4 9 . 851 . 25 2 . 2 r1 3 . 63 . 41 . 05 . 0 注:折纯产量、h p l c含量、熔点均为脱水剂 s处理前数据，收率以折纯产量 计算所得。 从表4 - 7 数据可看出， 氢化钠用量的极差最大，是主要影响因素: 4 0 保温时 间次之，是第二影响因素;甲 酸乙酣用量影响第三:辅助溶剂用量的影响最小。 氢化钠的用盆如探索实验所显示的， 如果用量不足， 会造成反应不完全， 影响 收率、 质量， 但是用量过多时， 对收率的提高作用也不明显， 从氢化钠用量的极差 分析可以看出，位级i 、n只相差1 . 0 ，考虑到原料成本，氢化钠用量官选用位级 i i ( 1 2 g , 摩尔比为原料的3 . 7 5 倍) ， 而且实验中发现， 在滴加氢化钠时， 用量为1 6 g 时，发泡较严重， 而用量为1 2 g 时， 无发泡现象，因此， 选用了位级n以 后可以改 善操作， 有利于控制。 甲酸乙酷用量的影响与探索实验不同， 用量较少时收率下降， 浙江工业大学硕士学位论文 用量较多时没有收率下降的 现象，主要原因是正交实验与探索实验后处理不一样， 正交实验增加了 溶剂蒸除的步骤， 这样溶解在溶剂中的产品损失就可避免， 但甲 酸 乙醋过多时收率也没有明显的提高，以位级1 1 ( 1 5 0 m 1 ) 为好。辅助溶剂影响最小， 考虑到原料成本，以 位级1 1 甲苯为宜。 4 0 保温时间以 位级1 1 3 小时为好。考虑到 收率与成本，确定a 2 b 2 c z d : 为最佳反应条件。 产品最后用脱水剂s 处理目 的是起到脱水和产品精制的作用， 正交实验脱水剂 s 处理前后的结果见表 2 - 8 : 表2 - 8 合成5 一 甲 基一 7 - 羚基异黄酮正交实验脱水剂s 处理前后产量及质量变化 实验号 脱水剂s 处理前 脱水剂s 处理后 粗 品 产量 ( g ) hp l c 含量 ( %) 熔点 ( ) 折纯 产量 ( 9 ) 产品 重量 ( g ) hp l c 含量 ( %) 折纯 产量 ( g ) 2 52 1 . 39 2 . 02 2 0 - 2 3 21 9 . 62 0 . 29 6 . 61 9 . 5 2 61 8 . 89 4 . 82 2 7 - 2 4 01 7 名1 8 . 59 7 . 91 8 . 1 2 71 8 . 77 9 . 01 1 0 - 1 9 01 4 . 81 2 . 19 4 . 21 1 . 4 2 g1 9 . 99 3 . 72 2 0 - 2 3 91 8 . 62 0 .09 7 .01 9 . 4 2 92 0 . 49 3 .32 1 0 - 2 3 31 9 . 01 9 . 89 6 . 91 9 . 2 3 01 9 . 18 1 . 51 2 0 - 2 0 01 5 . 61 4 . 09 6 . 51 3 . 5 3 11 9 . 79 3 . 62 2 2 - 2 3 91 8 . 41 8 . 89 7 .41 8 3 3 21 9 . 69 6 . 02 2 0 - 2 3 71 8 . 81 9 . 09 7 . 81 8 . 6 3 31 8 . 16 9 . 91 1 5 - 1 叨1 2 石 1 1 . 39 1 . 71 0 . 4 从表4 - 8 中可以 看出， 经脱水剂s 处理后含量均明显提高， 脱水剂s 处理后的 产量能与粗品的 折纯产量相一致， 粗品含量较低时，经脱水剂5 处理后损失较大。 根据分析结果，以a ,b 2 c , d : 为垠佳反应条件安排重复稳定实验，结果如表2 - 9 : 浙江工业大学硕士学位论文 表2 - 9 合成5 一 甲 基一 7 - 基异黄酮正交实验重复稳定实验结果 谈 投料 量 ( 9 ) 6 0 %氢化 钠用量 ( 9 ) 甲酸乙 酌用量 ( m l ) 辅助溶剂 用量 恤1 ) 保温 时间 ( 螂 折纯 产量 ( 8 ) hp l c 含量 ( 1/ 0 ) 熔点 ( ) 收率 mo l % 3 43 8 . 4 2 43 0 0甲苯 3 0 m133 7 . 49 5 . 0 2 2 9 - 2 3 99 3 .7 3 53 8 . 42 43 0 0甲苯 犯ml33 6 . 89 4 . 82 2 7 - 2 3 89 2 . 2 3 61 9 . 21 21 5 0 溶 剂p e 3 o ml 31 9 . 09 3 . 32 2 7 - 2 3 69 5 . 1 按照最佳工艺条件， 重复三批， 发现结果稳定， 重现性较好。 在放大二倍的情况下， 收率在9 2 % 以上。另外，辅助溶剂以 溶剂p e 代替也得到了 较好的结果。 2 . 3 . 2 原甲 酸三乙醋一 吗晰路线 2 . 12 . 1实 验部分 界 3 . 2 . 1 . 1 仪器与 试剂 x r c - 1 显微熔点测定仪 ( 四川大学科仪厂) l c - 1 o a t 高效液相色谱旧 本岛 津) 2 , 4 一 二经基一 6 一 甲基脱氧安息香( 自 制 h p l c 9 5 % ) 原甲酸三乙醋 c p 吗琳c p n , n 一 二甲 基甲酞胺 c p 胆 3 . 2 . 1 . 2 5 - 甲 基 一 7 - 经 基 异 黄 酮 ( n) 的 合成 h c ( o e 0 3 / 吗琳 一.，祖少 在装有机械搅拌、温度计的 l 0 0 m 1三口烧瓶中，加入原酸三乙醋 1 5 m 1 ( 0 . 0 9 m o l ) . 2 , 4 一 二 轻基- 6 - 甲 基脱氧安息香( 1 4 . 5 g , 0 . 0 6 m o l ) ， 吗琳3 m l ( 0 . o l m o l ) ， d m f 6 0 m 1 ， 搅拌溶解， 用油浴升温， 于 1 4 0 一一 1 5 0 c 搅拌反应 1 小时，反应中 生 成的乙醇及时蒸出，反应完毕，于减压下s o- 一 一 - 1 o o *c蒸除溶剂及多余的原酸三乙 酷， 冷却， 残余物加水2 0 m 1 ， 搅拌有土黄色固体析出。过滤， 水洗， 烘干得土黄色 产品5 一 甲 基一 7 一 轻基异黄酮 n) ， 重1 4 . 2 g , m p 2 2 0 - 一 一 2 3 0 g ( 文献值2 4 1 c ) , 浙江工业大学硕士学位论文 从 表2 - 1 0 可 以 看 出 ， 随 着 反 应 温 度 的 提 高 ， 产 品 的 色 泽 明 显 加 深 ， 说 明 温 度 较高时副反应发生较严重， 而且1 5 0 时收率明 显下降， 但1 4 0 0c , 1 5 0 时产品的 含量相差不大，说明1 5 0 时损失大。以表4 - 1 0 所得结果来看，以1 2 0 为宜。 解. 3 . 2 . 2 . 2反应时间 对收率 和质 量的 影响 从表4 - 1 0 可以看出，1 2 0 反应 1 小时时， 产品含量、收率均低，从产品的 h p l c 分析可以知道产品中原料峰比 较大，说明是 1 小时反应时间不够， 但是副反 应不大， 产品的 颜色也较浅。 在1 2 0 0c温度下反应时间从1 小时延长到2 小时时， 得到的结果较好，收率在8 5 % 以 上。因此，1 2 0 反应2 小时是较好的反应条件。 钾. 3 . 3三氟化 硼乙 醚 - d m f - 甲 基 磺酞 氯 环合路线 2 . 3 . 3 . 1实 验部分 界. 3 . 3 . 1 . 1 仪器与 试 p oi x r c - 1 显微熔点测定仪 ( 四川大学科仪厂) l .c - i o a t 高效液相色谱旧本岛 津) 2 , 4 一 二经基一 6 一 甲 基脱氧安息香( 自 制 h p l c 9 5 % ) 三氟化硼乙醚c p 甲基磺酞氯 c p n , n 一 二甲基甲酞胺 c p 卯3 . 3 . 1 . 2 5 一 甲 基 一 7 - 经 蓦 异 黄 酮 ( w) 的 合成 d m f , me 5 0 2 c 1 自户，种，户户，钾种 b f y e t 2 0 在装有机械搅拌、 温度计的2 5 0 m l 三口 烧瓶中， 加入2 , 4 一 二经基一 6 一 甲 基脱氧 安息香4 . 8 g ( 0 . 0 2 m o l ) ， d m f 5 0 m 1 , 搅拌溶解，用冰浴冷却， 在 1 0 以下于1 小 时内滴加三氟化硼乙醚 2 4 m 1 ( 0 . 0 2 1 m o l ) ，滴加完毕，于室温下搅拌 3 0 m i n ，再升 温至 6 0 0c ， 中间蒸出乙 醚约5 m l ， 在6 0 一次性加入 2 0 m 1甲 基磺酞抓和2 0 m 1 d m f 的混合物，再升温至9 0 - - - - 9 5 反应2 . 5 小时。反应完毕， 冷却至3 0 c ， 将反应 物倒入3 0 0 g 碎冰中， 析出固体， 过滤，用水洗涤， 烘干得土黄色产品5 一 甲 基一 7 - 经基异黄酮 ( n) , 重4. 3 g , m p 2 1 5 - - 2 3 5 c( 文献值2 4 1 v m ) , h p l c 9 0 % ，收 浙江工业大学硕士学位论文 率 7 7 . 5 9 6。 壮. 3 . 3 . 2 结果与讨论 本法称为 b a s s 合成工艺 ， ， ， ，其特点是通过 b f 3 e t z 0 这种方法可以看作是 v i l s m e i e r 醛加成的一种改良 与脱氧安息香酚轻基络合而钝化芳环，进而使 d m f - m c s o , c l 选择性甲醛化其亚甲 基，随后脱水环合生成异黄酮。 h /、 1 n - c - 0 ci- 5- c h3i i h o h 3 c h 3 c / _h 3 c 1 h , c / ， h 3 c h 3 c / + i ( -n - c y - c h3 -c h 3s o 3 。， - n - c h,c c l c l h 3 h,c, . t, hn- chac ,- c c c i b f 3 一 e t 2 o ，- ，一闷 . . h 3 c , . - . 心 卜: c 、 、 、 f o h 十书一 本法合成5 一 甲 基一 7 - 基异黄酮原料易得，收率中等，反应条件温和， 但反应过程 中 有许多乙醚产生， 工业生产的安全性较差。 而且d m f 的消耗量也较大， 反应完毕 浙江工业大学硕士学位论文 加到冰水中，增加了d m f 的回收难度。 夸 2 . 3 . 4 缩合一 环合一锅合成法 2 . 3 . 4 . 1实验部分 2 . 3 . 4 . 1 . 1仪器与试剂 x r c - 1 显微熔点测定仪 ( 四川大学科仪厂) l c - 1 o a t 高效液相色谱旧 本岛津) 3 , 5 一 二轻基甲苯c p 苯乙酸工业品 ( 民生药厂) 三氟化硼乙醚c p 五氯化磷c p n , n 一 二甲基甲酞胺 c p 盐酸c p 胆. 3 . 4 . 1 . 2 5 一 甲 基一 7 - 轻基异黄酮 ( n)的合成 在装有机械搅拌、温度计的 2 5 0 m l四口烧瓶中，加入三氟化硼乙醚 4 5 m l ( 0 . 4 m o l ) , 3 , 5 一 二轻基甲苯6 . 2 g ( 0 . 0 5 m o 1 ) 、苯乙酸7 . 5 g ( 0 . 0 5 5 m o l ) , 搅拌， 升温于8 0 - 8 5 反应4 小时， 反应完毕将反应物冷却至1 0 以 下， 搅拌下加入5 0 m 1 d m f 。在另一个 2 5 0 m l 三口 烧瓶中，加入 1 0 0 m l d m f ，冰浴冷却，于 1 0 以下加入 1 5 g p c 1 5 ( 0 . 0 7 2 m o 1 ) ， 加完后在室温搅拌3 0 m i n ， 成黄绿色溶液， 然后升温至5 5 0c 保温3 0 m i n ， 成红棕色， 并有絮状沉淀生成， 再冷至2 0 以下， 将此混合物加至前 己加d m f 的反应物中，再在室温下搅拌3 小时。反应完毕， 将此反应物倒入4 0 0 m l 沸腾的0 . 1 n h c 1 中， 析出固 体， 冷却过滤， 用水洗涤， 烘千得黄色产品5 一 甲 基一 7 - 浙江工业大学硕士学位论文 经基异黄酮 ( n) ，重8. 2 g , m p 1 0 0 - 2 2 0 c ( 文献值2 4 1 c ) ， h p l c 7 0 % ，收率 4 5 . 5 % 卯. 3 . 4 . 2 结果与讨论 本路线采用缩合一 环合一锅合成法。 缩合是三氟化硼乙醚催化的宁基 ( n e n c k i ) 反应， 环合采用b a s s 合成工艺。三氟化硼乙醚一次性加入， 缩合一 环合同时起到作 用，缩短了 工艺操作过程。选择性甲 醛化亚甲 基可以 使用 d m f - p c 1 , ， 也可以 使 用 d m f - m c s o , c l , h 3 c h 3 c / _h 3 c h 3 c .1- 1 卜 + in = c 一 二 号 ci h 3 c h 3 c /n -i - o- i c/l r1/ ,. 一 0 c 1 3 ，勺卜 氏 c 夕_ / h h c 一 c i b f 3 . e t 2 o ， ， ，叫卜 h 3 c 一 h + -f ， 、 、 浙江工业大学硕士 学位论文 表2 - 1 1缩合一 环合一锅合成法合成5 一 甲基- 7 - 轻基异黄酮结果 实 验 号 3 , 5 - - 经基 甲苯 ( g ) 三氟化 硼乙醚 用盘 ( mi ) 反应温度及 时间 p c i s t ota n 用 量 g l n il c h 3 s o 2 c v dmf 用量 g / ml 折纯 产盘 ( s ) hp 比 含量 c am) 熔点 ( ) 收率 mo l % 缩合环合 4 21 2 . 41 2 57 0 c 4 . 5 h r 印 2 . 5 h r 2 3 / 3 07 . 5611 2 0 - 2 1 0 3 0 . 0 4 3624 59 5 3 . o h r 9 0 *c 2 h r 4 0 / 4 04 . 37 71 5 7 - 2 1 53 4 . 1 4 46 . 25 0 8 5 c 3 . 5 h r 2 5 c 3 . 5 h r 1 5 1 1 0 0 8. 77 01 0 0 - 2 2 0 4 5 . 5 4 56 . 25 0 2 5 7 2 h r 2 5 3 . 5 h r 1 5 1 1 0 0 4 66 .24 5s 5 5 h r 2 0 c 1 6 h r 1 5 1 1 0 0 6 . 09 02 2 0 - 2 3 04 7 . 6 从表2 - 1 1 可以 看出， 分别以d o- p c 1 , d m f - m c s 0 , c 1 为环合剂， 缩合一 环合一锅法 均得到了目的产品， d m f - p c i 为环合剂时， 好于d m f - m c s 0 2 c l 的情况， 可能与缩合一 环合的温度和反应时间有较大的关系。实验4 5 缩合在2 5 虽然反应了7 2小时， 但仍没有缩合得到2 , 4 一 二经基一 6 一 甲基脱氧安息香， 因此， 虽然环合条件与实验4 4 一样，但仍未得到产品。从实验4 2 , 4 3 , 4 4 的结果看，产品的含量很低，实验4 6 的结果较好， 其主要原因可能是缩合反 应收率比 较高。以 实验4 6 的结果来看， 进 一步优化条件，缩合一 环合一锅法是一条较有竞争力的合成路线。其最大的缺点是 三氟化硼乙 醚用量较大， 并且要求三氟化硼乙 醚的 质量好， 工业操作比 较苛刻。 比 较前面单独以三氟化硼乙 醚为催化剂制2 , 4 一 二独荃- 6 - 甲基脱氧安息香，实验4 5 , 实验4 6 缩合一 环合一锅法的收率高于 单独缩合的收率， 可能是前面单独以 三氟化硼 乙 醚为催化剂缩合时， 产品后处理时有部分2 , 4 一 二经基一 6 - 甲 基脱氧安息香在精制 过程中流失到甲 苯中，而缩合一 环合一锅法可以 将这部分 2 . 4 一 二 经基一 6 一 甲 基脱氧 安息香环合成5 一 甲 基一 7 - 基异黄酮， 提高了收率。 2 . 3 . 5环合成本核算 浙江工业大学硕士学位论文 2 . 3 . 5 . 1 甲 酸乙 醋 一 氢 化 钠 环 合路 线 成 本 计算 以收率为 9 2 % 计算原料成本，结果见表2 - 1 2 表2 - 1 2甲酸乙酷一 氢化钠环合路线原料单耗及成本表 原料名称单耗 ( 吨/ 吨)价格 ( 万元/ 吨)金额 ( 万元) 2 ,4 - 二轻基 6 一 甲基 脱氧安息香 1 , 0 5 29 1 . 5 59 6 . 3 1 甲酸乙酷 7 , 5 41 . 2 59 . 4 2 氢化钠 6 0 % 0 . 6 5 72 . 61 . 7 1 脱水剂 8 0 . 5 盐酸 1 0 30 .22 . 0 6 甲苯 0 . 6 50 . 30 . 2 合计1 1 0 . 2 胆3 . 5 . 2 原甲 酸 三乙 醋 一 吗 琳 环合 路 线成 本 计算 以收率为 8 5 % 计算原料成本，结果见表2 - 1 3 表2 - 1 3 原甲 酸三乙 酷一 吗琳环合路线原料单耗及成本表 原料名称单耗 ( 吨/ 吨)价格 ( 万元1 吨)金额 万元) 2 片 一 二轻基- 6 一 甲基 脱氧安息香 1 . 1 29 1 . 5 51 0 2 . 5 4 原甲酸三乙酷 11 . 81 . 8 吗琳、 0 . 2 420 . 4 8 n ,n 一 二甲基甲酞 胺 4 . 514 . 5 合计 1 0 9 . 3 壮 . 3 . 5 . 3 三 氟化 硼乙 醚 - d m f 一 甲 基 磺 酞 氮 环 合 路 线 成 本 计算 以 收率为 7 7 % 计算原料成本， 结果见表2 - 1 4 表2 - 1 4三氟化硼乙 醚- d m f 一 甲 基磺酞抓环合路线原料单耗及成本表 原料名称单耗 ( 吨 / 吨)价格 ( 万元吨)金额 ( 万元) 2 ,4 - 二 经基- 6 一 甲 基 脱氧安息香 1 .2 49 1 . 5 51 1 3 . 5 2 n ,n 一 二甲基甲酞 胺 1 7 . 0 711 7 . 0 7 三氟化硼乙醚 7 . 8 83 . 52 7 . 5 8 甲基磺酸氛 5 . 9 41 . 6 59 . 8 合计1 6 8 2 . 3 . 5 . 4缩 合 一 环合 一 锅 合成 法成 本 计 算 以总收率为 4 5 4 0 计算原料成本，结果见表2 - 1 5 浙江工业大学硕士学位论文 表 2 - 1 5缩合一 环合一锅合成法原料单耗及成本表 原料名称单耗 ( 殉吨)价格 万元/ 吨)金额 ( 万元) 3 , 5 一 二轻基甲 苯 1 . 0 3 39 09 3 苯乙酸 1 . 2 52 . 5 3 . 1 盐酸 7 . 50 . 21 . 5 n ,n - 二甲基甲酞 胺 2 3 . 6 12 3 .6 五氯化磷 2 . 5 1 . 64 ， 三氟化硼乙 醚 1 03 . 5 3 5 合计 1 6 0 . 2 2 . 3 . 6结论 通过甲酸乙 酷一 氢化钠环合法、原甲酸三乙酷一 吗琳环合法、三氟化硼乙 醚 - d m f - 甲 基磺酸氯环合法和缩合一 环合一锅合成法得到了目的产物5 一 甲基一 7 - 轻基异黄酮c n) 。 其中甲酸乙酷一 氢化钠环合法所得产品 经核磁与质谱进行 了表证， 其他路线的产品以 经核磁与质谱表证过的样品为标准品用高效液相 色谱进行确认。 通过正交试验法，得到了甲酸乙酌一 氢化钠环合法的最佳工艺条件，为投料 比:2 , 4 一 二轻基一 6 一 甲基脱氧安息香/ 氢化钠/ 甲酸乙酷 ( 摩尔 比) = 1 / 3 . 7 5 / 2 3 . 7 5 ， 于4 0 保温反应3 小时， 辅助溶剂为甲 酸乙 酷( 体积 比)1 / 1 0 的甲苯，收率可达9 2 % 以上。 以原甲 酸三乙 酷、吗琳为原料的环合方法，吗琳/2 , 4 一 二经基一 6 一 甲 基脱氧 安息香/ 原酸三乙 酣/ d m f ( 摩尔比) = 1 / 6 / 9 / 7 8 时， 于1 2 0 反应2 小时可 得8 5 % 收率的产品，产品含量在9 0 % 以上. 三氟化硼乙醚- d m f - 甲基磺酞氛环合路线收率可达7 7 . 5 % ， 缩合一 环合一锅合 成法总收率可得到 4 5 % a 比较甲酸乙醋一 氢化钠环合法、原甲酸三乙醋一 吗琳环合法、三氟化硼乙醚 - d m f - 甲 基磺酞抓环合法和缩合一 环合一锅合成法的原料成本，甲酸乙酷一 氢 化钠环合法和原甲 酸三乙 醋一 吗琳环合法不相上下， 但原甲酸三乙 酷一 吗琳环 合法的 含量略低， 而甲 酸乙 醋一 氢化钠环合法的操作比 原甲酸三乙 酷一 吗 琳环 合法复杂一些。 三氟化硼乙 醚- d m f 一 甲 基磺酞氛环合路线和缩合一 环合一锅合 成法收率较低， 原料成本高， 缺乏竞争力， 其中的三氟化硼乙醚用量较大也 浙江工业大学硕士学位论文 造成了成本高。 解. 4 5 一 甲 基一 7 一 甲 氧基异黄酮 ( i ) 的合成 (i) 文献报道的5 一 甲基一 7 一 甲 氧基异黄酮 ( i )的合成方法只有一种，是由2一 经 基 - 4 - 甲 氧基一 6 一 甲 基脱氧安息香 环合得到38 1 (4 4 1 ， 由5 一 甲 基- 7 - 经基异 黄酮经甲 基化 得到5 一 甲基- 7 一 甲 氧基异黄酮未见文献报道。甲基化试剂一般有硫酸二甲酷与碘甲 烷4 51 im 1碘甲 烷的价格较高，本文采用硫酸二甲 酷进行甲 基化。 本文分别以 水和 丙酮为溶剂，对甲基化的反应条件进行了研究。 壮 . 4 . 1 水 一 氢 氧化 钠甲 基化 路 线 胆 ， 4 . 1 . 1 实 验 部 分 2 . 4 . 1 . 1 . 1 仪器 与 试剂 x r c - 1 显微熔点测定仪 ( 四川大学科仪厂) l c - i o a t 高效液相色谱( 日 本岛 津) 5 一 甲基一 7 - ,% 基异黄酮( 自 制 h p l c . 9 5 % ) 氢氧化钠 c p 硫酸二甲酩c p 9 5 % 乙醇c p n , n 一 二甲基甲酸胺 c p 药用活性炭 ( 工业品) 壮 . 4 . 1 . 1 . 2 5 一 甲 基 - 7 一 甲 氟 基 异 黄 酮 ( i ) 的 合 成 c 日 3 娜o 4 ! n 氢氧化钠的配比 案如下: 如果碱品种为氢氧化钠，当 硫酸二甲 醋 的 用量为4 . 8 g ( 0 . 0 3 8 m o l ) 时， 氢氧化钠的 用量为1 . 9 g ( 0 . 0 4 7 5 m o l ) , 当 硫酸二fp酷 的用量为7 . 2 g ( o . 0 5 7 m o l ) 时， 氢氧化钠的用量为2 . 8 g ( 0 . 0 7 m o 1 ) ， 反应过程中保持 p h值为 1 1 . 0 一一1 2 . 0 ;如果碱品种为碳酸钾，当硫酸二甲醋的用最为 4 . 8 g ( o . 0 3 8 m o l ) 时，碳酸钾的用量为 2 . 7 g ( 0 . 0 2 m o l ) ,当硫酸二甲酷的用量为 7 . 2 g 不 0 . 0 5 7 m o l ) 时 ， 碳 酸 钾 的 用 量 为4 . o g ( 0 . 0 2 9 m o 1 ) ， 反 应 过 程中 保 持p h 值 为8 . 0 一 - - 9 . 0 。反应完毕，过滤，分别用5 0 m 1水洗涤滤饼两次， 烘干称重，测定含量。 实验结果及分析计算见表2 - 1 7 : 浙江工业大学硕士学位论文 表2 - 1 7合成5 一 甲 基- 7 一 甲 基异黄酮正交实验方案与结果 丫 碱品种加碱方式 硫酸二 甲醋用 量 反应时间反应温度 hp l c 含量 (%) 折纯 产量 馆) 收率 mo t % 4 7 1 ( 氢氧 化钠) 1 ( 一 次性 加入) 1 ( 2 倍 量) 2 (滴 加 4 0 rn i n ， 保 温2 0 m i n ) 2 ( 4 0 c ) 9 5 . 23 . 4 36 8 . 6 4 8 2 ( 碳酸 钾) 1 ( 一次性 加入) 2 ( 3 倍 量) 2 (滴 加 4 0 mi n ， 保 温 2 0 m i n ) 1 ( 2 5 c ) 3 . 90 . 1 93 . 8 4 9 1 ( 氢氧 化钠) 2 ( 先加1 1 2 , 再用 1 / 2 调 节p h值) 2 ( 3 倍 氢 2 (滴 加 4 0 m i n ， 保 温2 0 m i n ) 2 ( 4 0 c) 9 6 . 54 . 0 581 . 0 5 仔 2 ( 碳酸 钾) 2 ( 先 加1 1 2 , 再用 i n调 节p h值) 1 ( 2 倍 量) 2 ( 滴加 4 0 m i n ， 保 温2 0 m in ) 1 ( 2 5 0c ) 1 . 20 . 0 51 . 0 51 1 ( 氢氧 化钠) 1 ( 一 次性 加入) 2 ( 3 倍 量) 1 ( 滴加 1 小时，保 温4 0 m i n ) 1 ( 2 5 0c ) 9 7 . 33 . 1 16 2 . 2 5 2 2 ( 碳酸 钾) 1 ( 一次性 加入) 1 ( 2 倍 量) 1 ( 滴加 1 小时，保 温4 0 m i n ) 2 ( 4 0 1c ) 1 . 40 . 0 61 . 2 5 3 1 ( 氢氧 化钠) 2 ( 先加1 / 2 , 再用 1 / 2调 节p h值) 1 ( 2 倍 量) 1 ( 滴加 1 小时，保 温4 0 m i n ) 1 ( 2 5 0c ) 4 7 , 03 . 3 0 6 60 5 4 2 ( 碳酸 钾) 2 ( 先加1 1 2 , 再用 1 / 2调 节p h值) 2 ( 3 倍 量) 1 ( 滴加 1 小时，保 温如m i n ) 2 ( 4 0 -c ) 0 . 50 . 0 20 . 4 i2 7 7 名1 3 5 . 81 3 6 . 81 2 9 . 81 3 3 .0 1 16 . 41 4 8 . 41 4 7 . 41 5 4 . 41 5 1 . 2 r2 7 1 . 41 2 石1 0 . 62 4 . 6 1 8 . 2 注:收率以 粗品h p l c 含量折纯产量计算所得。 从表4 - 1 7 数据可看出， 碱品种的极差最大， 是主要影响因素: 反应时间次之， 是第二影响因素; 反应温度影响第三; 加碱方式影响第四; 硫酸二甲酷用量的影响 最小。 当碱采用碳酸钾时收率极低，一般h p l c 含量小于4 9 6 ，大量的原料5 一 甲基一 7 - 经基异黄酮没有转化成产品， 主要原因是碳酸钾的 碱性弱， 在水相中形成酚经基阴 浙江工业大学硕士学位论文 离 子 的 能 力 弱 ， 因 此 结 果 使 反 应 转 化 率 极 低， 所 以 在 水 相 反 应 中 碱 的 品 种以 氢 氧 化 钠为好。反应时间位级1 1( 滴加4 0 m i n ，保温2 0 m i n )比 位级i( 滴加 1 小时，保 温4 0 m i n ) 好， 可能是反应时间过长， 在此p h 值下原料和产品的开环程度会加大， 从而造成了收率下降，故应该选用位级1 1( 滴加4 0 m i n ，保温 2 0 m i n ) 。从表4 - 1 7 的结果看，反应温度以4 0 为宜，好于 2 0 的结果。碱的加入以位级1 1 为宜，一 次性加入 p h 值难以控制，会造成原料和产品的开环程度加大，使收率下降。硫酸 二甲醋用量在五个因素中作用最小， 因为硫酸二甲酷价格不是很高， 硫酸二甲酷用 量选用位级1 1 ( 5 一 甲基一 7 - 经基异黄酮摩尔比的三倍量) 。对应收率与成本，经综合 、 考虑， 确定a ,b 2c 2 d 2 e 2 为最优反应条件。 根据以上所确定的最优反应条件， 安排重复 稳定性实验，结果见表2 - 1 8 . 表2 - 1 8合成5 一 甲 基一 7 - 经基异黄酮正交实验重复稳定实验结果 f= 5 一 甲基 - 7 - 轻基 异黄酮 投料量 碱品种及 加碱方式 硫酸二 甲酷 用量 反应 时间 反应 温度 粗品 hp l c 含量 ( %) 折纯 产量 ( g ) 折纯 收率 m0 1 % 重结 晶后 收率 m0 1 5 5 5 g n a o h . 先加 1 / 2 剩余 1 / 2 均匀滴加 7 .5 g 滴加 4 0 mi n , 保温 2 0 mi n 3 5 一0 9 6 . 04 . 27 9 . 55 9 . 0 5 6 1 2 g n a o h , 先加 1 / 2 剩余t o 均匀滴加 1 8 g 滴加 4 0 mi n , 保温 2 0 mi n 3 5 一0 9 6 . 51 0 . 28 0 . 36 0 . 0 5 7 2 7 g n a o h ， 先加 1 / 2 剩余 1 / 2 均匀滴加 4 0 .0 g 滴加 4 0 mi n, 保温 2 0 mi n 3 5 - 4 0 9 5 . 52 2 . 57 8 . 95 6 . 0 按照最佳工艺条件，重复三批，发现结果稳定，重现性较好，粗品含里在 9 5 - 9 6 % ， 折纯收率在 7 8 一 一 - 8 0 9 6 ;经精制后， 产品为白 色针状晶体，含里在9 8 % 以上， 熔点在1 1 7 -1 1 8 收率在5 6 一一 6 0 % 。在放大五倍投料量的情况下，收率稳定。 2 . 4 . 1 . 2 . 3反应时间对转化率的影响 以正交实验所得的最优工艺条件， 对反应过程的各时间点进行了检测， 以考察 反应时间对转化率的变化情况。结果列于表2 - 1 9 0 浙江工业大学硕士学位论文 表2 - 1 9反应时间对5 一 甲基一 7 - 经基异黄酮甲基化转化率的影响 反应时间 ( m i n ) 0 2 03 04 06 0 5 一 甲基- 7 - 轻基 异黄酮 总投入量( 9 ) 2 42 42 4 2 42 4 硫酸二甲酷 总投入量 ( b ) 01 82 73 6 3 6 氢氧化钠 总r入量( 9 ) 071 11 4 1 4 5 一 甲 摹 - 7 - 基异黄酮 含量( % ) 9 73 561 0 . 2 5 一 甲 基一 7 一 甲 氧 基异黄酮 含量( % ) 06 08 99 39 6 . 1 从表4 - 1 9 可以看出，随着反应的进行，在3 0 m i n 时，5 一 甲基一 7 一 甲氧基异黄酮 的含量己达9 0 % ， 反应到6 0 m i n 时， 5 一 甲基一 7 - 轻基异黄酮含量只有0 . 2 % ， 延长反应 时间已意义不大。 翼. 4 . 2丙 酮 一 碳酸钾甲 荃化路线 钾. 4 . 2 . 1 实 验部分 胆. 4 . 2 . 1 . 1 仪器与 试剂 x r c - 1 显微熔点测定仪 ( 四川大学科仪厂) l c - 1 0 a t 高效液相色谱旧本岛 津) 5 一 甲 基一 7 - 羚基异黄酮( 自 制 h p l c 9 5 % ) 碳酸钾c p 硫酸二甲酷c p 9 5 % 乙醇c p 丙酮 c p n , n 一 二甲基甲 酞胺 c p 药用活性炭( 工业品) 壮. 4 . 2 . 1 . 2 5 一 甲基 - 7 一 甲 氧基异黄酮 ( i )的合成 浙江工业大学硕士学位论文 长氏肺a t k 2 c w 丙酮 一. 一- ，一. .口. ，闷 卜 回流 在装有机械搅拌、 温度计的2 5 0 m 1 四f l 烧瓶中， 加入丙酮7 5 m 1 , 5 一 甲 基一 7 - 经 基异黄酮 1 0 . 5 g ( 0 . 0 4 2 m o l ) , 硫酸二甲酷 1 3 . 3 g ( l o m l 4 . 1 0 6 m o l ) , 碳 酸钾 1 3 g ( 0 . l m o l ) ， 搅拌， 升