（应用化学专业论文）三氟甲基化及二氟环丙烷化反应的研究.pdf

摘要 三氟甲旗化合物及二氟环丙烷化合物具有许多独特的理化及生物活性，广泛应 用于农药、睚蕊、染拳暹以及功能l 哮謇毒等镁域。三氟甲基纯反应是割冬镪捶兰氟甲基 化合物在内的有机氟化合物的重要方法。三氟甲基化反应主要有氯化氟化法、三氟 甲基醚姨法、三氯甲基垂囊基法秘毫铯掌法等，二氟琢嚣烷纯反应遴鬻裂是穰用二 氟卡宾与烯烃进行成环反威。这熙方法通常存在反应条件苛刻戏需用到有毒及腐蚀 牲暴誊霉等弊端。本文圭要臻究了戮徐廉荔缮、垮壤友好鹃三簸乙酸镣俸为三鬣荦萋 化试剂与卤代芳烃和羰基化合物的三氟甲基化反应以及作为二氟卡宾试剂与烯烃的 二氟环蠢浣能反应，著撮攒不嗣祭锌霹蔽应静影确浚及戮产携豹考察蹲稳痊豹反应 机理作了比较系统的研究。 三氟乙酸钠与蠢 弋芳烃进行取代反巍得羁稳应的三氟甲蓥纯产耪，实验结粟表 明卤代芳烃的反应活性为：碘代苯澳代笨 氯代苯，底物分子含有硝基等吸电子 基函霾寸反应活性较高，丽禽有甲纂等供奄性基函时反成活性较低。测得的反应常数 表明该反应为亲核髋历程，反应体系中可能的三氟甲基阴离子体为c f ，c u l 。成功地 将三氟乙酸钠作为三氟甲鏊化试荆用于醛、酮、酰氯以及酸酐等羰基化合物的加成 反应德到较舞产率蜒三氟甲基醇。结合该反应的副产物对反废机理遴行了擐瀵， m 二甲基甲酰胺( d m f ) 不仅作为良好的反应介质，还能原位“捕获”三氟甲基 阴离子生戏毁稳定戆中鲻体劳促进三氟z | 酸锄脱羧及反应的透露。三氯乙酸镳在搬 热条件下脱羧产生的三氟甲基阴离子由予氟原予的相互作用容易蜕变成较稳定的二 氟卡突。基予| l l ：，裂建馁氮二异了壤( a l 转n ) 挈为镬他裁，成凌缝将三氟乙羧镳穆 为二氟卡宾前体化合物用予烯烃的二氟环丙烷反应。该反应产物收率较高，尤其是 塞电瞧爝烃产物熬收率可达到钧左右。 利用三氟乙酸钠作为三氟甲基化试剂和二氟卡宾试剂能有效地将三氰甲基或二 氟专燕雩| 入爨嚣标佬合镑分子静静定霞鹫，该方法不仅矮有耋簧懿瑾论意义，阕嚣 也具肖广泛的应用价值。 关键词：三氟甲基化，二氟环丙烷化，二氟卡宾，三氟乙酸钠，加成，取代 a b s t r a c t d u et ot h e i rs p e c i a lp h y s i - c h e m i c a la n db i o l o g i c a lp r o p e r t i e s , t r i f l u o r o m e t h y l a t e da n d g e m - d i f l u o r o c y c l o p r o p a n a t e dc o m p o u n d sf o u n d 、 r i d ea p p l i c a t i o n si nt h ef i e l d so f a g r o c h e m i a l s , p h a r m a c e u t i e a l s ，d y e sa n df u n c t i o n a lm a t e r i a l s 。t r i f l u o r o m e t h y l a t i o ni st h e k e ys t e p i nt h es y n t h e s i so fo r g a n o - f l u o r i n ec o m p o u n d s t h ec u r r e n a ya v a i l a b l e t r i f l u o r o m e t h y l a t i o nm e t h o d s a r ep r o b a b l yc h l o r i n a t i o n f l u o r i n a t i o n 撇o f t r i f l u o r o m e t h y t m e t a l sa n dt r i f l u o r o m e t h y lw i m e t h y ls i l a n e ，g e n e r a t i o no ft r i f l u o r o m e h t y lr a d i c a l sa n d e l e c t r o c h e m i c a l m e t h o d s g e m - d i f l u o r o e y c l o p r o p a n a t i o nm a i n l yd e p e n d so nt h e c y c l o a d d i t i o no fd i f l u o r o c a r b e n ew i t ha l k e n e s 。t h e s em e t h o d s , h o w e v e r , g e n e r a l l ys u f f e r f r o mt h er e q u i r e m e n t so fh i 曲t e m p e r a t u r ea n dp r e s s u r e ，o ru s eo ft o x i ca n de r o s i v e r e a g e n t sa n di n c o n v e n i e n t t oh a n d l e w i t h t h e r e f o r e , t h er e a d ya v a i l a b l ea n d e n v i r o n m e n t a l l yb e n i g ns o d i u mt r i f l u o r o a c e t a t ew a ss e l e c t e d 懿t h et r i f l u o r o m e t h y l a t i n g a g e n tt or e a c t 诚氇a r o m a t i ch a i i d e sa n dc a r b o n y lc o m p o u n d sr e s p e c t i v e l y , a n ds o d i u m t r i f l u o r o a c e t a t ec o u l da l s ob ee m p l o y e d 舔d i f l u o r o c a r b e n ep r e c u r s o rf o ra l k e n e s t h e s e r e a c t i o n sw e r es y s t e m a t i c a l l yi n v e s t i g a t e da n dt h ed e s i r e dt r i f l u o r o m e t h y l a t e do rg e m - d i f l u o r o c y e l o p m p a n a t e dp r o d u c t s w e r ea f f o r d e di n g o o dy i e l d s t h ec o r r e s p o n d i n g r e a c t i o nm e c h a n i s m sw e r ee x p l o r e db a s e do nt h ee f f e c t so fd i f f e r e n tf a c t o r sa n dt h es i d e p r o d u c t s a r o m a t i ch a l i d e sr e a c t e dw i ms o d i u mt r i f l u o r o a e e t a t et oa f f o r dt h ec o r r e s p o n d i n g t r i f l u o r o m e t h y l a t e dc o m p o u n d s ,a n dt h eo r d e ro fr e a c t i v i t yw a s ： i o d o b e n z e n e b r o m o b e n z e n e c h l o m b e n z e n e i tw a ss h o w nt h a ts u b s t r a t e sc o n t a i n i n ge l e c t r o n - w i t h d r a w i n gs u b s t i t u e n ts u c ha sn i t r og r o u ph a dh i g h e rr e a c t i v i t i e s , w h i l es u b s t r a t e sh a v i n g e l e c t r o n - d o n a t i n gs u b s t i t u e n ts u c ha sm e t h y le x h i b i t e dl o w e rr e a c t i v i t i e s ，嚣辩d e t e r m i n e d r e a c t i o nc o n s t a n ti n d i c a t e dt h en u c l e o p h i l i cc h a r a c t e ro ft h er e a c t i o n ，t o g e t h e r 诵魄t h e a n a l y s i so f t h er o t eo f c a t a l y 或e n a b l e du st od e e mt h a tc f 3 c u i i st h ep o s s i b l ei n t e r m e d i a t e 。 s o d i u mt r i f l u o r o a e e t a t ew a ss u c c e s s f u l l ye m p l o y e d 勰t h et r i f l u o r o m e t h y lp r e c u r s o r 协 r e a c tw i t hc a r b o n y lc o m p o u n d s ，i n c l u d i n ga l d e h y d e s ，k e t o n e s ，a c e t y lc h l o r i d ea n da c i d a n h y d r o u s , t og i v et h ec o r r e s p o n d i n gt r i f l u o r o m e t h y la l c o h o l sv i aa d d i t i o n c o n s i d e r a t i o n o f t h es i d ep r o d u c t s ，t h em e c h a n i s mo f t h ea d d i t i o nr e a c t i o nw a si n v e s t i g a t e d i ti sd e e m e d t h a t 粒n - d i m e t h y l f o r m a m i d ef o m f ) a c t sn o to n l ya st h es o l v e n t b u ta l s of a v o r i t e st h e r e a c t i o na n dt h ed e c a r b o x y l a t i o no fs o d i u mt r i f l u o r o a c e t a t ev i a i t s t r a p p i n g o f t r i f l u o r o m e t h y la n i o nt of o r mas t a b l ei n t e r m e d i a t e 。u n d e rs u i t a b l ec o n d i t i o n s ，s o d i u m t r i f l u o r o a e e t a t ew a sd e c a r b o x i l a t e dt og e n e r a t et r i f l u o r o m e t h y la n i o n ，w h i c hw a su n s t a b l e d u et ot h ei n t e r a c t i o n so ft h ef l u o r i n ea t o m sa n de a s i l yc o l l a p s e di n t oaf l u o r i n ea n i o na n d d i f l u o r o c a r b e n e b a s e do nw h a tm e n t i o n e da b o v e ，an o v e lg e m d i f l u o r o c y c t o p r o p a n a t i o n o fa l k e n e sw i t hs o d i u mt r i f l u o m a e e t a t ea sd i f l u o r o e a r k n ep r e c u r s o rw a s a c h i e v e d ，i nt h e p r e s e n c eo fa z o b i s i s o b u t y r o n i t r i l e ( a i b n ) a st h ep r o m o t e r i tw a s , s h o w e dt h a tt h e c y c t o a d d i t o np r o d u c t sc o u l db eo b t a i n e di nh i g hy i e l d s 。a n d9 0 y i e l dc o u l db ea c h i e v e d w h e ne l e c t r o n r i c ha l k e n e sw e r ee m p l o y e da ss u b s t r a t e s s o d i u mt r i f l u o r o a c e t a t ew a s e m p l o y e d a st h e t r i f l u o r o m e t h y l a t i n ga g e n t a n d d i f l u o r o c a r b e n ep r e c u r s o f ，w h i c hc o u l di n t r o d u c et r i f l u o r o m e t h y lo rd i f l u o r o c a r b e n ei n t o t h ed e s i r e dp o s i t i o no fo b j e c tm o l e c u l a r t h i sa p p r o a c hi so fg r e a tv a l u en o to n l yi nb a s i c t h e o r ys t u d ya n db u ta l s oi ni t sw i d ea p p l i c a t i o n si nv a r i o u sf i e l d e s 。 k e yw o r d s ：t r i f l u o r o m e t h y l a t i o n ，g e m - d i f l u o r o e y e l o p r o p a n a t i o n , d i f l u o r o e a r b e n e ，s o d i u m t r i f l u o r o a e e t a t e , a d d i t i o n s u b s t i t u t i o n d m f ：n 粼二翠蒸学黢蒎 d m a e ：n n 二甲基己酰胺 n m p ：n 甲基h 吃咯烷酮 联鞭：翻氢唛璃 a i b n ：羁氮二黪丁黪 d i g l y m e ：二甲熬乙二醚 t r i g l y m e ：二甲鏊兰嚣醚 d m s o ：二甲薮糯 b d e ：键断裂能 g c ：气秘色淫 黝m s ：气穗骰谱- 矮谱联用 注释表 声骧 本学位论文是我在导师的指导下取得的研究成果，尽我所知，在 本学位论文中，除了加以标注和致谢豹部分外，不包含其他入已经发 表或公布过的研究成果，也不包含我为获得任何教育机构的学位或学 历而使用过的材料。与我一同工作的同事对本学位论文做出的贡献均 已在论文中作了明确的说明。 研究生签名：笙z 。s 年占月砰目 学位论文使用授权声明 南京理工大学有权保存本学位论文的电子和纸厦文档，可以借阅 或上网公布本学位、硷文的部分或全部内容，可以掏有关部门或极构送 交并授权箕保存、偕阅或上网公布本学位论文的部分或全部内容。对 予保密论文，按保密的有关规定和程序处理。 研究生虢鸳 2 0 0 6 年脚蝈 博士论文三氟甲摹化及工氟环丙烷化反应的研究 1 绪论 s c h e e l e 于1 7 7 1 年制得h f 以及m o i s s a n 于1 8 8 6 年制得元素氟为含氟化合物的 研究奠定了基础，1 9 0 0 年左右由s w a m 用三氟化锑对三氯甲苯氟化得到三氟甲苯， 随后含氟化合物得到越来越广泛的应用，而原子能等工业的需要又大大促进了含氟 材料的研制和生产。大量关于新型氟化合物的研究报道使得氟元素成为迄今为止研 究最多的元素之一。现在，含氟化合物在多领域中的应用正在大规模迅速扩展，引 起了包括有机、农学、药物以及材料等领域的化学家广泛重视。 当具有最大电负性的氟原子取代氢原子之后，将会改变分子的立体以及电荷分 布，从而影响相邻基团的酸碱性、偶极矩和分子整体的反应活性以及稳定性。通常 认为氟原子是氢原子的电子等排体，它们的范德华半径不同( 氟1 4 7 a ，氢1 2 0 a ) 碳氟键的键长( 1 3 9a ) 接近碳氧键( 1 4 3a ) ，表明了两者之间的电子等 排体。碳氟键的高键能( 4 8 5 7k j m 0 1 ) 证明了其在生理代谢过程中的稳定性，而且 氟原子能参与形成氢键。 由于氟原子的电负性强且原子半径小，含氟化合物具有很多独特的性质，在生 物学、医药、农药、功能材料和染料等领域中具有很重要的研究及应用价值。目 前，3 0 - 4 0 的农药以及2 0 3 0 的药物中至少含有一个氟原子。在这些化合物当 中，三氟甲基化合物占有相当大的比例，将三氟甲基引入底物时，可以使目标化合 物极性增强，稳定性和亲油性提高。因此，通过适当的方法将三氟甲基引入到医 药、农药及新型功能高分子中，具有特别重要的意义。带有三氟甲基的农药具有生 物活性高，选择性好等明显的性能，因而能达到施药量小，高效以及低残留的效 果。美国e l i l i l l y 公司开发的氟乐灵是世界上万吨生产的优良除草剂，它杀草谱广， 选择性强。除此之外，美国硼和化学公司开发的敌乐胺生物活性更高，用量只有氟 乐灵的一半左右。据报道，三氟甲基的引入还能使某些农药具有内吸性等优良性 能，氟原子或三氟甲基的引入可以使药物的生物活性明显提高，由于氟原子与氢原 子大小相近，使药物具有“拟态”效应，即氟取代了氢不影响药物进入代谢体系的 能力，同时氟电负性强，c f 键比c - h 键强得多，这不但使药物的稳定性增强，同 时还增加药物的脂溶性，从而达到药效好、用量小及副作用小等特殊功效。例如， 氟丙嗪是氯丙嗪分子中氯被三氟甲基取代的产物，其药效比氯丙嗪增加5 倍；氟丙 苯胺是丙苯胺引入了三氟甲基的类似药物，其疗效提高了8 一l o 倍。类似的例子还 有很多，如甲氟喹、氟萘普生等都是通过引入三氟甲基来增强分子的活性。 含三氟甲基的中间体化合物在很多领域尤其是在医药和农药领域中具有重要的 应用价值，如间氨基三氟甲苯用来合成抗精神病特效药氟奋乃静，三氟拉嗪以及三 氟哌丁苯等；还用来合成除草剂氟定酮、氟洛草酮等。问溴三氟甲苯在医药行业广 1 绪论 博士论文 泛用于合成抗老年痴呆症药物苯基喹宁环酮，防治糖尿病药物2 一氨基吲哚一3 乙酸， 止痛药物4 - 芳基环戊吡咯、脂肪氧化霉抑制剂等；除草剂及植物生长调节剂5 一氨基 哒嗪一3 一酮。 问二( 三氟甲基) 苯用于合成苯酚类染料、氟树脂、感光材料和机械行业的溶 剂：3 ，5 二硝基三氟甲基苯主要用于染料合成，由于分子中三氟甲基能提高染色鲜 艳度、着色值和耐光坚牢度，故广泛用于偶氮染料、葸醌染料、三苯甲烷染料等。 在合成染料中引入三氟甲基，可以使染料对光具有特别稳定的性能，不但对染 料的着色性和耐洗性有明显的改善作用，对染料的透明性也有明显的提高。也就是 说，三氟甲基的引入可以增加色泽的鲜艳程度，例如把三氟甲基选择性地引入到氮 桥的邻位，可以使阴离子单偶氮分散染料的着色性得到明显的改善。在目前生产的 染料中，含三氟甲基的染料比重还很小，已投产的单偶氮染料主要以3 ，5 一二( 三 氟甲基) 苯胺、2 一乙磺酰基- 5 - - - 氟甲基苯胺、2 一氯一5 一三氟甲基苯胺为中间 体的芳香族氟化物。值得一提的是8 0 年代开始把三氟甲基引入萤烷结构中作为热 敏、压敏染料的研究，最具有代表性的品种是三氟甲基取代的2 ，6 一二氨基萤烷。 这类色素由于三氟甲基的引入而具有良好的稳定性，更重要的是由于三氟甲基具有 吸电子作用，使得电子由苯胺基到萤烷核的流动受阻，导致最大吸收波长的移动， 使其发色色相为黑点，成为理想的热敏、压敏染料。阜新市化工研究所研制并生产 的热敏染料f f - 2 就是这类理想的热敏染料品种之一。 三氟甲基化合物的应用举例： 药物及农药： 2 c “心。啦嘴，c 吣 w 啦uv v c ， 氟乐灵氟草醚 h 茹工h c o o h c f 3 染料： 氟蔡普生 氟利酮 氟奋乃静 博十论文三氟甲基化及二氟环丙烷化反应的研究 3 ，5 一二( 三氟甲基) 苯胺 除上述几个领域之外，三氟甲基化合物在液晶材料等领域也有着特殊重要的作 用。随着s t n - l c d 核a l m c d 等大容量信息，多路驱动，快速响应的新型显示器 迅速发展的需要，开发低粘度、高电阻率、物理化学性能稳定性强、电荷保持率 高、介电异性较大的液晶材料已非常迫切，而含氟液晶化合物已经成为当今液晶材 料合成的主流。三氟甲基芳香化合物因三氟甲基的极性较大，物理化学性能稳定性 强，在含氟液晶化合物中具有较大的介电各向异性( a e = 7 8 5 ) ，在a l m c d 混 合液晶材料中用得较多，这类化合物通常是以对位溴代三氟甲苯为基本原料，通过 格氏试剂偶联制备得到【1 - 3 1 。 总之，含三氟甲基化合物不仅在农药、医药、染料以及功能材料等工业领域中 都占有独特而重要的地位，而且在非医用的杀菌剂、电气绝缘油、润滑油等方面也 有广泛的应用。 二氟亚甲基中c f 2 一键处于s p 3 和s p 2 杂化之间，因此具有许多特殊的性质，而二 氟环丙烷化反应也是一种广泛应用的技术，比如通常用来改性或修饰生物活性分 子。氟原子的强电负性使得二氟亚甲基的电荷效应成为最主要的特点。酮类化合物 的a ，a 一二氟亚甲基化能增强羰基的亲电性，使其容易形成比较稳定的羧醛或缩酮 川，这些化合物被认为具有四面体过渡态，而且与蛋白酶和脂肪酶的活性有关，当 亲核性的羟基处于活性位点时能产生酶抑制作用。类似的二氟亚甲基还能增加糖苷 及乙醛缩二乙醇的稳定性，硒e d 对此作了系统的研究并设计合成了稳定的凝血嗯烷 协l 。现在已经研制出了含二氟亚甲基的胰腺蛋白酶以及a - - - - - 氟争酮肽，其中的活 性部位就是丝氨酸残基的缩酮。 二氟亚甲基被认为是氧原子的电子及空间等排体，因此出现了许多二氟环化 c f 2 o 转变技术来改变分子的生物活性，如类似1 ，3 一双( 膦酸基甘油) 酸的二氟 磷酸酯具有特别重要的生物活性。o 一键与c f 2 - 键的性质仍然需要进行深入的研究， c - c 键取代c - o 键毫无疑问地增加了底物的水解稳定性，而且偕二氟在一定程度上 弥补了取代后极性的丢失。二氟亚甲基的引入对相邻可离子化基团的酸性增强也具 有重要的应用价值。除c f 2 o 转变外，f o h 转变技术广泛地应用于生物活性体系 中 s c h l o s s e r 在“氟取代基的生理尺寸”的文章中报道了一些氟代化合物及其氢类 似物( f h 转化) 在结构上非常接近，而甲基取代氢原子后体积及性质却存在着巨 3 洲 洲 也 嘲 正 正 c 心 。黼 汽 恻 大 l 绪论 博士论文 大的差异【6 】。氟原子的特殊尺寸减少了c r 及c f 3 取代时体积上的改变，但对于二 氟环丙烷化反应必须考虑立体结构上的相互作用及电子效应。s m a r t 的“有机氟化 学：原则与商业应用”著作中详尽地阐述了c - f 体系各方面的性能情况【粥】。 c f g c h 2 转变是抑制氧化代谢的一种霞要技术，这种转变能显著增加维生素d 3 及其结构类似物的稳定性，原因在于二氟亚甲基在c - 2 4 位点使羟基化代谢受到阻断 眇】。c f 2 ，c h o h 技术应用于环多醇液晶糖类化合物中能提高邻位基团的稳定性及酸 性，利用这种方法得到的胞核嘧啶的类似物是研究开发出的治疗肺癌、卵巢癌以及 膀胱癌的特效药物“。 二氟环丙烷化合物的应用举例； 丫兴 二氟甲基- 2 ，2 一二氟环丙烷基醚 含二氟环丙烷化合物的制备法大致可分为两大类，即直接二氟环丙烷化和利用 氟化试剂进行氟化。直接通过氟化获得二氟环丙烷化合物是一种非常有效的方法， 特别对于那些能耐受苛刻反应条件的中间体化合物。有机氟化合物的制备中一个普 遍的问题是由于氟原子的引入对化合物反应活性的改变使得某些常规的有机合成反 应变得比较困难【l 卜“l 。但是随着许多氟化单元反应技术的不断出现，会使得有机氟 化物中间体及c f 2 合成技术包括二氟环丙烷化反应逐渐完善。 1 1 三氟甲基的物理性质及三氟甲基相关的化学反应 由于氟原子的强吸电性，三氟甲基具有许多特殊的物理以及化学性质，这也是 三氟甲基化合物具有许多优越性能的基础。虽然三氟甲基比较稳定，但也能发生许 多化学反应。 1 1 1 三氟甲基的物理性质 三氟甲基的范德华半径为2 7a ，接近甲基的范德华半径2 0a ，而相应的三氯 甲基的范德华半径为3 5a 。三氟甲基取代甲基后的键长依赖于c l 取代基相连原子 的电负性( 表1 1 1 和1 1 2 ) 1 1 3 1 ，但是有证据表明当三氟甲基取代的甲基与碳原子 4 博十论文三氯甲摹化及- 氟环丙烷化反应的研究 相连时，对键长几乎没有影响或影响非常小，因此通过取代甲基能最大程度地降低 对底物分子立体结构的影响，使得活性分子在生物体内与各种立体专一酶相互作用 的影响减小。这一点也是药物化学家在合成或改造目标活性分子时所遵循的重要原 则。 表1 1 1 三氟甲基取代甲基后对键长的影响 t a b l e1 1 1 t h e e f f e c t s o f s u b s t i t u t i o n o f m e t h y l w i t h t r i f l u o r o m e t h y l o n b o n d l e n g t h y ( c x 3 ) n 泵虿r 1 哥_ 一 r c h 3 p 一( c x 3 h 2 0 61 8 4 41 0 9 4+ 0 0 6 0 h - c x 3 2 2 01 0 9 91 1 0 2+ 0 0 0 3 i _ c x l2 2 12 1 3 92 1 3 8o o o l s 一( c x s ) 2 2 4 41 8 3 51 8 1 9+ 0 0 1 4 s e - ( c x 3 ) 2 2 4 81 9 4 5 1 9 8 0+ 0 0 3 5 b r c x 3 2 7 41 9 3 91 9 2 3 0 0 1 6 c l c x 32 8 31 7 8 11 7 5 20 0 2 9 n c x 33 0 7l - 4 5 81 4 2 60 0 3 2 o c x 3 3 5 01 4 1 61 3 6 90 0 4 7 f c x 3 4 1 01 3 8 51 3 1 90 0 6 6 。注：a i l r e d 。r o c h o w 电负性。 n o t e ：a l l r e d - r o c h o we l e c t r o nn e g a t i v i t y 表1 1 2 取代基的电负性及疏水性 t a b l e1 1 2n e g a t i v i t ya n d h y d r o p h o b i c i t y o f s u b s t i t u e n t s 原子，取代基电负性1疏水性2 h2 1 o o o c2 5 c h 3 2 30 5 1 l b u2 3 1 6 8 o c h 3 2 70 1 2 c f 3 c h 2 2 9 一 c l3 oo 7 6 o3 5 c f 3 3 51 0 7 o c r3 71 2 l f4 01 2 2 n 0 2011 s c r 1 5 8 s o z c f s一093 p h - 1 8 9 注：1p a u f i n g 标准；2 通过正辛醇与水中被其取代的3 苯氧基乙酸的相对测定 值。 n o t e ：1p a u f i n gs c a l e ；2r e l a t i v ev a l u ed e t e r m i n e dw i t hn - o c t o la n di t ss u b s t i t u t e d3 b e n z o y l a c e t i ca c i d 5 1 绪论 博士论文 总之，三氟甲基赋予一个分子的许多物理及化学性质都是其它取代基所无法比 拟的。 1 1 2 三氟甲基有关的反应 1 1 2 1 水解反应 涉及三氟甲基最常见的反应是水解反应，三氟甲基的水解反应受其在分子中的 位置影响特别大。因此，许多情况下需在非常苛刻的条件下才能进行。芳香性三氟 甲基化合物的水解反应只能在酸性条件下进行，如三氟甲苯在氢氟酸或氢溴酸以及 硫酸中水解生成苯甲酸。 三氟甲基水解反应的机理为在水分子的进攻下，脱去一分子氟化氢生成二氟羟 甲基，再继续脱氟化氢最后生成酸( 见图1 1 1 ) 1 5 1 02 一三氟甲基吡唑在碱性条件 下水解生成相应的酸，该反应与氰基的水解非常类似【1 6 j 。 c f 3 c h ( c h 3 ) c 。2 h1 n a o 矿h c f 2 = c ( c h 3 ) c 0 2 h 型旦h 。f 2 c c h ( c h 3 ) c 0 2 h ：竺三，o f c c h ( c h 3 ) c 2 h ，o f c - c h 【c h 3 ) c h 。：j 西：亭h 0 2 32 h 图1 1 1 三氟甲基水解反应的机理 1 1 2 2 脱氟反应 在制备阿尔法三氟甲基羧酸酯时某些三氟甲基能脱去氟离子生成二氟亚甲基 f m 。有机金属化合物作为亲核试剂进攻2 一三氟甲基丙烯酸酯生成二氟亚甲基取代 的烯烃，后者在四丁基氟化铵的作用下能够转变回相应的三氟甲基化合物。利用三 氟甲基脱氟离子的性质，2 一三氟甲基苯胺的缩胺衍生物可以用来合成喹啉。机理 为在强碱进攻下，底物分子逐渐脱去氟离子，发生环化反应生成喹啉( 图1 1 2 ) 。三氟甲基在酶抑制剂的作用下能进行生物降解，导致脱去氟离子同时酶分子与 抑制剂之间形成共价键，生成的二氟亚甲基再水解生成羰基l l 卅。 6 博十论文三氟甲基化及二氟环丙烷化反应的研究 o f 3 r n h l - + m o n o 的取代基比氢的吸电子能力强； 0 o ，这表明过渡态的芳香环的电荷密度 高于起始物的芳香环的电荷密度。 如果反应为给电子取代基所加速，则p o ，这表明过渡态的芳香环的电荷密度 低于起始物的芳香环的电荷密度。 人们从经验中发现2 5 时，通常5 a r c i ，碘代苯的 5 9 2i 氟乙酸钠对卤代芳烃的三氟甲基化反应博+ 论文 转化率最高，其次是溴代苯，该反应条件下，氯代苯几乎不能反应。 ( 5 ) 各种价态的铜及其化合物对卤代芳烃三氟甲基化反应的催化活性的实验 结果表明，其中碘化亚铜的催化能力最强，溴化亚铜次之，而铜单质和二价的铜化 合物较低。 ( 6 ) 三氟乙酸钠脱羧要求在加热下进行，低沸点溶剂如t h f 和吡啶难以达到 反应所需的温度，不适合用作卤代芳烃三氟甲基化反应的溶剂，实验结果表明极性 非质子溶剂d m f 为该反应最理想的溶剂。 ( 7 ) 芳环上的甲基等供电子基团能抑制卤代芳烃的三氟甲基化反应，而硝基 等吸电子基团则促进反应的进行。 ( 8 ) 测得卤代芳烃三氟甲基化反应的反应常数p 值为o 9 8 5 2 ，表明反应为亲 核性取代历程；结合碘化亚铜的催化作用，认为三氟乙酸钠脱羧生成的三氟甲基在 反应体系中以c f 3 c u i 形式存在。 2 8 实验部分 红外光谱瓜用b u m e nm b l 5 4 s 光谱仪测定( k b r 压片) ；1 hn m r ( 3 0 0 m h z ) 用b r u k ea d v a n c ed m x 5 0 0 型核磁共振仪测定( c d c l 3 作溶剂，t m s 作内标 物) ；m s 用s a t u r n2 0 0 0g c m s 气质联用仪；g c 用a g i l e n t4 8 9 0 d 型气相色谱仪测 定。 三氟乙酸钠的制各， 称取1 4 4 9n a o h 加入1 0 0m l 装有磁力搅拌器、回流冷凝管和氮气保护装置的 三口烧瓶中，再于冰水浴下缓慢滴加3 0 m lc f 3 c o o h 。继续搅拌反应1 0 m i n 后，进 行真空干燥即可得到白色粉末状的c f 3 c o o n a 固体4 9g ( 3 6m m 0 1 ) ( 熔点： 2 0 4 2 0 6 ) 。由于三氟乙酸与氢氧化钠反应时会放出大量的热，所以要缓慢滴加三 氟乙酸，否则会出现局部过热而炭化影响三氟乙酸钠的质量。为防止这种情况的发 生，可以在滴加三氟乙酸之前先用适基的水溶解氢氧化钠，再加入三氟乙酸。 i a i f 的三氟甲基化反应t 将含有按上述方法制备得到的三氟乙酸钠1 0 0 m l 三口烧瓶，装上磁力搅拌 器、回流冷凝管和氮气保护装置，加3 0m ln ，n 二甲基甲酰胺( d m f ) ，搅拌、 通氮气，加1 7 9 ( 9 m m 0 1 ) c u i ，i ( a - f ) 4 5 m m o l ，油浴升温至1 6 0 c ，保温搅拌 6 0 博士论文三氟甲基化及_ 氟环丙烷化反应的研究 反应4 h 后蒸馏，蒸馏得到含有产物及溶剂的混合物，加入5 0m l 水，以无水乙醚 萃取( 3 0m l x 3 ) ，合并上层有机相，水洗( 3 0m l x 3 ) 除去溶剂d m f ，用无水 m g s 0 4 干燥后真空蒸去乙醚，产物经硅胶柱层析纯化( 固定相：硅胶；洗脱剂：正 己烷，乙酸乙酯= 1 0 ：1 ) ，得到产物p i ，其中，p l i e 为p h c f 3 。 l i a ：无色液体，收率o 7 ，m sm z ( ) ：7 7 ( m + f 3 ，8 0 ) ，1 4 6 ( m + , 1 0 0 ) 1 h n m r ( c d c l 3 ，3 0 0m h z ) 6 ：7 3 l o 8 3 ( 她5 h ，a r i d i r ( k b r ) v ：3 0 1 0 ，1 5 8 3 ，7 4 5 c m 1 1 i d ：无色液体，收率6 5 4 ，m sr r j z ( ) ：1 6 0 ( m + ，1 0 0 ) ，1 4 8 ( m + 一c h 2 + 2 h ， 6 5 ) ，9 1 ( m + - c f 3 ，9 8 ) 1 hn m r ( c d c l 3 ，3 0 0m h z ) 6 ：7 2 1 7 6 4 ( m ，4 h ，a r n ) ，2 4 5 ( s ， c h 3 ) ，取( k b r ) v ：3 0 5 0 ，2 9 5 0 ，1 6 0 9 ，1 3 1 4 - 1 1 2 0 ，7 6 5c n l l 1 i e , 无色液体，收率6 1 5 ，m sm z ( ) ：1 6 0 ( m + 1 0 0 ) ，1 4 8 ( m * c h 2 + 2 h 。 4 1 ) ，9 1 ( m + - c f 3 ，8 6 ) 1 hn m r ( c d c l 3 ，3 0 0m h z ) 6 ：7 2 4 7 5 8 ( i i l ，4 h ，a r h ) ，2 4 l ( s ， c h 3 ) i r ( k b r ) v ：3 0 5 5 ，2 9 8 0 , 1 6 4 51 3 7 0 ，7 3 5c n l 1 1 i f t 无色液体，收率5 7 o ，m sm z ( ) ：1 6 0 ( m + ，9 2 ) ，1 4 8 ( m + - c h 2 + 2 h ， 6 2 ) ，9 1 ( m + 一c f 3 ，1 0 0 ) 1 hn m r ( c d c l 3 ，3 0 0m h z ) 6 ：7 1 6 - - 7 5 4 ( 1 珥4 h ，a r l t ) ，2 3 8 ( s c h 3 ) 取( k b r ) v ：3 0 7 0 ，3 0 1 0 ，1 6 4 2 ，1 3 4 5 。7 6 2c m - 1 1 i g l i i 的三氟甲基化反应l 将含有真空干燥的三氟乙酸钠4 9g ( 3 6r e t 0 0 1 ) 1 0 0 m l 三口烧瓶，装上磁力 搅拌器、回流冷凝管和氮气保护装置，加3 0m ln ，n 二甲基甲酰胺( d m f ) ，搅 拌、通氮气，加l - 7 9 ( g m m 0 1 ) c u i ，i ( g - i ) 4 5 m r a o l ，油浴升温至1 6 0 ，保温 搅拌反应4 h 后，过滤，将滤液倒入5 0 l l 水中，以无水乙醚萃取( 3 0m l x 3 ) ， 合并上层有机相，水洗( 3 0m l x 3 ) 除去溶剂d m f ，用无水m g s 0 4 干燥后真空蒸 去乙醚，产物经硅胶柱层析纯化( 固定相：硅胶；洗脱剂：正己烷，乙酸乙酯= 1 0 ： 1 ) ，得到产物g _ i 。 g ：黄色固体，熔点：3 2 ，收率7 2 9 ，m sm z ( ) ：1 9 1 ( m + 2 8 ) ， 1 4 5 ( mn 0 2 ，1 0 0 ) ，1 2 2 ( m + - c f 舟3 h ，4 0 ) ，7 6 ( c 6 出+ ，3 2 ) 1 hn m r ( c d c l 3 ，3 0 0m 蚴 6 ：7 8 2 8 3 7 ( i n 4 h ，a r l t ) i l l ( n a t ) v ：3 0 3 0 ，1 6 2 0 ，1 5 3 8 ，7 1 5c n f i i h ：黄色油状液体，收率7 0 7 ，m sm z ( ) ：1 9 1 ( m + ，4 5 ) ，1 4 5 ( m + - n 0 2 。 1 0 1 ) ) ，1 2 5 ( m + - c f 3 4 - 3 h ，4 0 ) ，7 6 ( c 6 h 4 + ，1 8 ) 1 hn m r ( c 1 ) c 1 3 ，3 0 0m h z ) 6 ：7 6 7 8 1 3 ( i n 4 i t , a r h 9 瓜( k b r ) v ：3 0 4 2 , 1 6 3 9 ，1 5 6 0 ，7 5 3c n r i ：黄色固体，熔点：3 2 ，收率7 2 9 ，m sm z ( ) ：1 9 1 ( m + 4 2 ) ， 1 4 5 ( m + - n 0 2 ，l o o ) ，1 2 2 ( m + - c f 3 ，1 0 ) ，7 6 ( c 6 | 1 4 + ，1 6 ) 1 hn m r ( c d a 3 ，3 0 0m h z ) 6 ： 6 l 2 曼氟乙酸钠对卤代芳烃的置氟甲基化反应 博士论文 7 7 1 。8 2 0 ( m ，4 h ，a r h ) i r ( k b r ) v ：3 0 5 1 ，1 6 3 7 ，1 5 6 2 ，7 7 3c m - 1 博七论文三氟甲基化及氟环丙烷化反应的研究 参考文献 f 1 】m a t s a l ( t o b i t ae ，a n d om ，k o n d okac o n v e n i e n tt r i f l u o r o m e t h y l a t i o no f a r o m a t i ch a l i d e sw i 血s o d i u mt r i f l u o r o a c e t a t e c h e m l e t t 1 9 8 1 ：1 7 1 9 1 7 2 0 【2 】s u z u k ih ，y o s h i d ay o s u k aa c o p p e r ( di o d i d ea s s i s t e dr e a c t i o n o f n o n a c t i v a t e d i o d o a r e n e sw i