（材料物理与化学专业论文）13偶极环加成反应的手性催化剂配体的合成.pdf

： 堕丝薹竺三垒兰三兰堡；! 兰竺丝圣 1 ，3 一偶极环加成反应的手性催化剂配体的合成 摘要 1 ，3 - 偶极环加成反应( 1 ，3 - d i p o l a rc y c l o a d d i t i o nr e a c t i o n ) 是在有机化学 基础理论及合成方法研究中起重要作用的一个反应。研究结果表明，l ，3 一偶 极环加成反应是以协同反应机理进行的。大多数l ，3 一偶极环加成反应具有良 好的区域选择性，所以研究工作主要集中在其立体选择性方面。一种高效的 手性金属催化剂可能使非手性偶极试剂与非手性烯烃的反应具有良好的立体 选择性。因此，手性金属催化剂催化的1 ，3 - 偶极环加成反应成为当今有机合 成的研究热点之一。 本论文研究了l ，3 一偶极环加成反应的手性金属催化剂的手性配体，设计 了一系列以手性c 【一氨基酸为手性源的手性配体。如c 【一氨基酰苯酚衍生物， 旺氨基酰萘酚衍生物，c l 一氨基酰一1 ，l 联一2 一萘酚衍生物。这一系列手性配体 具有很好的配位能力。本文要合成的是c 【一氨基酰苯酚衍生物。 本文用高效的催化剂4 一二甲基氨基吡啶( 4 n ，n ( d i m e t h y l a m i n o ) 一p y r i d i n e 简称d m a p ) 和n ，n 二环已基碳二亚胺( d i c y c l o h e x y l c a r b o d i i m i d e 简称d c c ) 催化合成了三种手性旺一氨基酸酯，n 对甲苯磺酰苯甘氨酸对甲酚酯、n 一苄 氧甲酰丙氨酸对甲酚酯和n 一苄氧甲酰苯丙氨酸对甲酚酯。这种方法较传统 的酰化法既简单又快捷，副反应少，容易处理。还合成了乙酰对甲酚酯并完 成了它的弗里斯( f r i e s ) 重排反应。 关键词l ，3 一偶极环加成反应；f r i e s 重排反应；手性配体；a 一氨基酸酯 哈尔滨理工大学工学硕士学位论文 s y n t h e s i so fl i g a n d so fc h i r a lc a t a l y s t so f1 , 3 一 d i p o l a rc y c l o a d d i t i o nr e a c t i o n a b s t r a c t t h e 1 3 - d i p o l a rc y c l o a d d i t i o nr e a c t i o n 1 st h em o s tu s e f u lr e a c t i o ni n f u n d m e n t a lt h e o r yo fo r g a n i cc h e m i s t r ya n do r g a n i cs y n t h e s i st h es t u d i e s i n d i c a t et h a t1 ，3 - d i p o l a rc y c l o a d d i t i o nr e a c t i o n sa r ec o n c e r t e dr e a c t i o n s t h e m o s t1 ，3 - d i p o l a rc y c l o a d d i t i o nr e a c t i o n sh a v ew e l lr e g i o s e l e c t i v i t y s ot h ew o r k s f o c u so nt h es t u d yo fs t e r e o s e l e c t i v i t y t h er e a c t i o no fa c h i r a ld i p o l a rr e a g e n t s a n da c h i r a la l k e n e sm a yh a v ew e l ls t e r e o s e l e c t i v i t yb ya p p l y i n go n ee f l e c t i v e c h i r a lm e t a lc a t a l y s t s ，s o1 3 - d i p o l a rc y c l o a d d i t i o nr e a c t i o n sc a t a l y z e db yc h i r a l m e t a lc a t a l y s t sb e c o m eo n eo fs t u d yh o t s p o t si no r g a n i cs y n t h e s i st o d a y t h ea r t i c l es t u d i e dt h ec h i r a ll i g a n d so fc h i r a lm e t a lc a t a l y s t si n1 ，3 - d i p o l a r c y c l o a d d i t i o nr e a c t i o n w ed e s i g nas e r i e so fc h i r a ll i g a n d si nw h i c ht h ec h i r a lf l - a m i n oa c i di sc h i r a ls o u r c e t h e s el i g a n d sc o n c l u d et h ed e r i v a t i v e so f 一a m i n o a c y ip h e n 0 1 旺一a m i n oa c y ln a p h t h o la n d 旺一a m i n oa c y l 一1 ，1 一b i n a p h t h a l e n e 一2 2 一 d i 0 1 t h e yh a v ew e l la b i l i t yo fc o o r d i n a t i o n h e r e ，w es y n t h e s i z et h ed e r i v a t i v e s o fc 【- a m i n oa c y lp h e n 0 1 t h ep a p e rm a i n l ys y n t h e s i z e dt h r e ek i n d so f0 【一a m i n oa c i de s t e r sb yt h eh i g h p e r f o r m a n c ec a t a l y s t so fd m a pa n dd c ct h ec 【- a m i n oa c i de s t e r sc o n c l u d el p h e n y l g l y c i nn - ( p m e t h y lp h e n y l s u l f o n y l ) - 4 - m e t h y l p h e n y le s t e r ，l - a l a n i n e n 一 ( p h e n y l m e t h o x y ) c a r b o n y l - 4 一m e t h y l p h e n y l e s t e ra n d l - p h e n y l a l a n i n e n 一 ( p h e n y l m e t h o x y ) c a r b o n y l - 4 - m e t h y l p h e n y le s t e r t h i sm e t h o di s s i m p l e ra n d a u i e k e rt h a nt h et r a d i t i o n a lm e t h o d f u r t h e r m o r e ，t h es i d er e a c t i o ni s l i t t l e a n d t h ep r o c e s so fd i s p o s a li se a s y o t h e r w i s ew es y n t h e s i z ea c e t y l 一4 一m e t h y l p h e n y l e s t e ra n da c c o m p l i s h e di t sf r i e sr e a r r a n g e m e n tr e a c t i o n k e y w o r d s1 ，3 - d i p o l a rc y c l o a d d i t i o nr e a c t i o n s ；f r i e sr e a r r a n g e m e n t r e a c t i o n s c h i r a ll i g a n d s ；c 【一a m i n oa c i de s t e r s 1 i - 皇堑堡兰三奎兰三兰堡圭兰堡篁兰 第1 章绪论 1 1 课题研究的背景和意义 本课题是国家自然科学基金项目“金属催化的高立体选择性1 ，3 一偶极环加 成反应的研究”中的一部分，既手性金属催化剂的合成研究。此项目拟用实验 和理论计算的方法，选择并合成适用面广、立体选择性好的手性金属催化剂。 并考察它们对1 ，3 一偶极环加成反应的立体选择性的影响。最终使我们可以根据 合成目标的需要选择合适的高立体选择性金属催化剂来进行1 ，3 偶极环加成反 应，用非手性底物合成具有光学活性的产物。本课题承担的j 下是催化剂的手性 配体部分的合成与研究，主要是以天然的c c 一氨基酸为手性源的手性配体的合 成。 1 ，3 一偶极环加成反应是在有机化学基础理论及合成方法研究中起重要作用 的一个反应，在天然产物、杂环化合物合成中有重要的作用口】。研究结果表 明，l ，3 偶极环加成反应是以协同反应机理进行的。由于在反应中同时生成2 个共价键，可能产生4 个手性中心，1 6 个立体异构体，加上区域选择异构体和 e n d o e x o 选择异构体，一个1 ，3 - 偶极环加成反应最多可产生6 4 个异构体。所以 1 。3 偶极环加成反应的立体选性择性问题直是有机化学中的重要研究课题之 大多数1 ，3 偶极环加成反应具有良好的区域选择性，所以研究工作主要集 中在其立体选择性方面。要得到具有光学活性的环加成产物，可以采用3 种方 法：使用光学活性的烯烃、使用光学活性的偶极试剂或者使用光学活性的催化 剂。由于高效的手性催化剂可能使非手性偶极试剂与非手性烯烃的反应具有良 好的立体选择性。这样，我们只须找到并合成几种具有手性配体的金属催化 剂，就可能使众多1 ，3 一偶极环加成反应具有很好的立体选择性。因此，手性金 属催化剂尤其是手性配体的合成成为当今有机合成，特别是手性合成的研究热 点之一。 手性是指因碳原子连接的4 个原子或基团在空间排布上可以以两种形式形 成不同结构的对映体，互成镜像，彼此对称而不重合。对映体可使偏振光向相反 的方向偏转，故又称光学异构体或光学活性化合物，现在则称为手性化合物p 】。 手性因素在化学、生物学及其它多种学科和技术领域中起了极其重要的作用。 随着自然演变，生命的产生和发展，在生物体内的手征性成为普遍现象。自然 界往往对一种手性有偏爱，例如，在自然界中存在的糖为d 型，氨基酸为l 型，而核酸的螺旋构象则全为左旋的。人们也发现，海螺的螺纹和缠绕植物也 都是右旋的。分子的手性是四面体碳原子构成的有机化学中的重要概念。面对 这一不对称的生物界，作用于它们的药物、农药的手性又将有怎样的作用呢? 早期的氯霉素和合霉素是一个例子，氯霉素是( 1 r ，2 r ) 一构型的单一异构体，而 合霉素则是未经拆分的外消旋体，其中包括了无活性的另- ( 1 s ，2 s ) 异构体。 如果药物另一组分单单是无活性的，则等于在人体内不必要地引入了化学品， 有人称之为异构体压舱物。但是，如果有效药物的另一异构体表现为其它性 质，特别是有害性质时，问题就十分严重了。酰胺哌啶酮( t h a l i d o m i d e ) 的悲剧 就是个突出的例子( 见图1 - 1 ) 。t h a l i d o m i d e 是一种镇静剂，最初上市的此药 是外消旋体，人们曾以为其中不起药效的光学异构体仅仅是生理惰性的，后来 发现此种异构体给妊娠妇女服用后容易引起婴儿畸形；现在药典上已注明了它 的( s ) 一异构体是致畸的，而( r ) 一异构体才是起镇静作用的。由此，人们得出一个 结论，特别是在生物体中，不同的光学异构体要作为不同的化合物来慎重对 待。因此，丌发单一对映体的手性药物己经成为国际上制药工业发展的必然趋 势n 。麟 h 。础 图1 - 1 酰胺哌啶酮的( s ) - 异构体和( r ) 一异构体 f i g l - 1 ( s ) 一i s o m e ra n d ( r ) 一i s o m e ro f t h a l i d o m i d e 现在，人们已经较全面地认识到了手性化合物在医药、农药及其它生物功 能材料等多方面都具有重要的作用。又如左旋抗坏血酸( 即维生素c ) 可用于 治疗坏血病，而其右旋对映体则无效；( r ) 天冬酰胺是甜的，( s ) 一天冬酰胺是苦 的：l 四咪哗是驱虫剂，d 四咪唑有毒且不能驱虫。有些手性药物的单一异构 体没有危害，但却具有另一种生理活性。如p r o p r a n o l o l ，它的( s ) 一异构体是一类 重要的接受体阻断剂，而( r ) 一异构体则有避孕作用。又如p r o p o x y p h e n e 是 ( 2 r ，3 s ) 构型，具有止痛作用，而它的( 2 s ，3 r ) 一异构体则具有止咳作用。还有少 数手性药物，它们的两个异构体却有协同作用，应用消旋体反而是有利的。这 样的例子有i n d e r i n o n e 。它的( r ) 构型是利尿的，而( s ) 构型则是促尿酸的 ( u r i c o s u r i c ) ，当( r ) - 构型和( s ) - 构型合并应用时则成为等尿酸( i s o u r i c e m i c ) 的利尿 剂。另外，一些手性药物的不同异构体具有同样的生理活性，但疗效的强度去| ：】 不等。例如，目前很重要的一类非淄体抗炎药物( n s a i d ) ，具有伍芳基丙酸的 通式。它们的( s ) 一异构体往往比限) 一异构体的疗效高，例如萘普生( 加一2 ( 6 一甲氧 基萘基) ) ，( s ) 一比( r ) 一异构体强2 8 倍；f e n o p r o f e n ( a r 一4 一苯氧基一苯基) 则强3 5 倍。 在以上各种情况中，不论手性药物的另一异构体是无效的、有害的、有其 它生理作用的或是互补的，都要求我们对一种手性药物的各个异构体进行分别 的考察，了解它们各自的生理活性，各自的毒性等等。也就是说，对于手性药 物的不同异构体应该以不同的化合物来看待。 其实，两个互为对映异构体的化合物在生物活性、转运机制以及可能的代 谢途径等方面往往都是不同的。可以这么说，手性化合物依靠其手性对一些微 妙的生理信息进行鉴别、存储、传递及处理。手性化合物是生物体中信息载体 的主要组分之一，它利用其特有的信息通道来完成信息传递使命”1 。不对称分 子间的识别即手性识别。由于手性识别的重要性，致力于人工合成手性化合物 的研究就变的势在必行了。这就是手性合成的崛起，并在近年来被提到了突出 的位置，成为有机化学的前沿领域之- - 6 1 。 手性合成( c h i r a ls y n t h e s i s ) b p 选择一个较好的手性诱导剂，使无手性或前手 一 生( p r o c h i r a l l 的作用物转变成光学活性产物，并使一种对映异构体大为过量， 甚至得到光学纯的对映体。由于立体结构不对称的有机物质都具有手性，手性 合成又称为不对称合成、不对称催化和诱导( a s y m m e t r i cc a t a l y s i sa n di n d u c t i o n ) 或对映选择合成( e n a n t i o s e l e c t i v es y n t h e s i s ) i ”。以前，许多化学家曾经用化学计 量的手性源诱导不对称反应，合成出目的手性化合物；如今，越来越多的化学 工作者仅利用催化量的手性源就能实现反应中的手性催化循环，诱导合成出具 有高光学活性的手性产物，这就是所谓的不对称催化。不对称催化是+ 个手性 增值反应，用r 一一个手性源分子可能产生数十万个手性产物分子，其效果就如同 酶在生物体系中的作用一样；并且，从理论上讲，光学效率( e e 值) 可达 1 0 0 。 早在1 8 9 0 年，e f i s c h e r 就已指出，酶是生物体内合成光学活性物质的催化 剂，而直到6 0 年代末期，高光学活性的不对称反应还只能靠不对称诱导来实 现。1 9 6 6 年日本的n o y o r i 研究小组发现了第一个不对称催化反应，应用手性 s c h i 蹴与c u ( i i ) 形成的络合物手性席夫碱铜络合物作为催化剂，进行环丙 烷化反应，实现了约l o e e 值。1 9 6 8 年h o m e r 和k n o w l e s 将手性膦配体引入 哈尔滨理工大学工学硕士学位论文 w i l k i n s o n 型催化剂，实现了不对称氢化反应，开创了手性催化这一新领域，从 而揭开了酶催化作用的神秘面纱。不对称催化的出现，打破了由自然界所垄断 的合成生理旋光物质的历史，使人为地设计合成丰富多彩的生理活性物质成为 可能【8 】。 目前手性化合物的合成主要有以下几种途径：旋光拆分；用光学活性 化合物作为合成起始物；使用手性辅助剂；使用手性催化剂。在实际应用 中，这4 种方法中的任何一种都有可能成为某一特定合成的最佳选择，它们各有 其优缺点。 旋光拆分是传统的方法，一般来说它是用一个手性的化合物和需要拆分的 化合物形成某种化学结合，即形成一对非对映异构体，然后用柱色谱或重结晶等 方法进行分离。最常见的是用一种光学纯的碱去拆分一个酸，或者用一种光学 纯的酸去拆分一个碱，酸碱可以形成盐进行重结晶。这种方法尽管古老，但目前 在 j 业上还是用得很多的。除这种传统方法之外，近年来又发展起来了一种称 为动力学拆分的方法。它是用一个手性环境下的化学反应，比如在手性催化剂 作用f 的反应，使得起始物中的某一个对跌体以较快的速度反应，转化为另一 种化合物从而达到分离的目的。 用光学活性化合物作为合成起始物的手性合成属于传统的方法，它是用手 性的化合物作为起始物，应用常规的化学合成，经数步反应得到最终的光学纯产 物。用光学活性化合物作为合成起始物方法的最大局限性在于获得手性起始物 即是否容易得到光学纯度高的起始物。此法的优点在于如果使用光学纯度高的 起始物，则只要仔细地设计合成路线以防止发生消旋即可得到光学纯度很高的 最终产物，并且产物的绝对构型可以从起始物来推测。目前常采用的手性起始 物有萜类、氨基酸、糖类、生物碱等，这些化合物较便宜、较易得到，通常统 称为手性池。 应用手性助剂是合成光学纯化合物的另一个有效的方法。它是在分子内引 入个手性的辅助部分，用这个部分来控制反应中心的立体化学，生成的产物是 非对映异构体，通常可以用柱色谱分离，最后去掉这个手性的辅助部分。在众多 的手性助剂中比较成功的是美国哈佛大学e v a n s 开发的嚼唑烷酮( o x a z o l i d i n o n e ) 和瑞士日内瓦大学o p p o l z e r 的樟脑磺内酰胺( c a m p h o r s u l t a m ) ，如图1 2 所示。 e v a n s * r 道的另一个b 一氨基酸的合成方法是用o x a z o l i d i n o n e 作为手性助剂， 通过立体选择性烷基化引入新的手性中心，再经过水解、c u r t i u s 重排和脱保护 得到光学纯的b 氨基酸【9 】。 坠尘堡型三查兰三兰些圭兰竺丝兰 o x a z o l i d i n o n e c a m p h o rs u l t a m 幽1 - 2 手性助剂嗯唑烷酮和樟脑磺内酰胺 f i g l 一2t h ec h i r a la d j u v a n to f o x a z o l i d i n o n ea n dc a m p h o r s u l t a m 不对称合成方法是获得手性化合物的有效途径，并已发展为有机化学的前 沿领域之一。在不对称合成中最具有挑战性的是不对称催化反应，它是用合理 设计的手性金属络合物催化剂的不对称中心来诱导产生产物的手性，用催化量 的手性源来产生大量手性目标产物的。在手性催化剂的设计中，配体的选择至 关重要，往往直接影响到手性识别的效果。手性氨基酸与氨基醇分子中具有良 好配位能力的氮原子及氧原子，可与多种元素形成络合物，在不对称催化中占 有重要地位。大量实验证实，其有巨大的发展潜力。不对称催化硼氢化反应是 应用广泛且具有工业价值的反应，其中的硼烷还原前手性酮反应有着举足轻重 的作用。它可被利用来从一些非常简单的起始原料去制备一些重要的手性中间 体，也能够在一些复杂天然产物的不对称合成中来创造最初的手性中心。如来 自脯胺酸的氨基醇与硼烷作用形成的手性嗯唑硼烷酮又称c o r e y 化学酶， 已被m e r c k 公司成功用干生产碳酸酚酶抑制剂m k - 0 4 1 7 中的关键步骤不对称催 化硼烷还原羰基的反应中。 不对称合成的进展显示，用会属络合物催化的对映选择性反应已发展到可 能替代甚至优于酶催化反应；因为它能催化自然界中没有以及酶不能催化的反 应，可通过催化剂配体的改变调节产物的手性；它具有催化效率高且有规律可 循以及产物的分离和催化剂的回收更方便等优点。催化作用作为一种化学反 应，发生在反应物和催化剂之间的相互作用反应分子的活化，都可以从基 元反应的机理得到解释。但是，催化剂结构对催化性能有显著影响，对于不对 称催化反应，底物与催化剂空间相互作用对产物构型和光学产率等有决定作 用，一个成功的反应，往往都是从对反应过程的认识丌始的，通过调节催化剂 的结构以得到理想的结果。早在不对称氢化反应丌始，人们就已对其机理进行 了研究，其e ? h a l p e m 就基于对反应中间体络合物的x 射线衍射结构分析，反应 中间络合物的低温“p 、珀c 的n m r 研究及动力学实验结果，提出了相当有说服 力的机理。理论的发展促进了实践的飞跃，在此基础上手性催化的基本概念得 望兰鎏兰三奎兰三兰堡兰兰丝篁圣 以建立。加氢反应至今仍是研究得最早，最多也最富有成效的反应。1 9 7 3 年， 孟山都( m o n s a n t o ) 公司采用不对称催化技术生产神经系统帕金森病的高效药物 l - d o p a ，其关键步骤不对称氢化反应的光学选择性达9 5 以上。盂山都的不 对称氢化工艺工业化的成功，已成为手性催化研究历史上的里程碑。 尽管近3 0 年来化学家们在不对称合成方面进行了大量的研究工作d o q 3 】，但 是不对称合成依然是一个十分年轻且充满活力的领域，人们仍在继续丌发高度 选择性的有机反应。同时，光学纯有机化合物具有很高的附加值，因此手性化 合物的工业化生产也是人们关注的问题。不对称合成如今已进入了新的阶段， 有许多工作等待我们去研究和探索，特别是通过不对称催化直接合成出具有某 种特定构型的光学纯物质已成为化学家们面临的挑战性任务，它将在医药工业 和其他精细化工方面有着广阔的应用前景【1 4 1 。 随着人们对资源有效利用的重视，对高效高纯天然产品的追求，手性合成 必将对人们的生产和生活产生巨大的影响，而手性金属络合物催化剂以其独特 的性质无疑会得到更为广泛的关注和应用【7 1 。 1 2 手性催化剂简介 手性催化剂包含手性配体和中心金属原子；当然有一些反应只用手性配体 催化反应而不需金属原子。手性金属催化剂的催化性能主要取决于其结构，由 于手性配体种类繁多，所以手性配体在催化过程中起着更重要的作用。 第一类，纯天然产物作为手性催化剂 不经任何修饰的纯天然产物作为手性催化剂并不是很多，而且所催化的有 机反应的对映选择性一般不太好，其中较为成功的见表1 1 所示 表1 - 1 纯天然产物手性催化剂 t a b l e l - 1t h en a u r ec h i r a lc a t a l y s t s 手性催化剂反应 e e ( ) s t r y c h n i n e 醛和乙烯酮的 2 + 2 】环加成 7 2 s p a r t e i n e p d 烯丙基烷基化 8 5 s p a r t e i n e p d r z n b r 平【 醛的加成 9 5 s p a r t e i n e r l i 丙烯酸衍生物聚合 1 0 0 塑尘薹型三尘兰三童堡兰茎堡丝兰 s t r y c h n i n e 芹l l s p a r t e i n e 的分子结构式见图1 3 h = | 3，n 、生 hh s p a r t e i n e 剧1 - 3 番木鳖碱和豆碱的分子结构式 f i g l 一3t h em o l e c u l a rs t r u c t u r eo fs t r y c h n i n ea n ds p a r t e i n e 第二类，天然产物经人工修饰衍生的催化剂 1 生物碱衍生的手性催化剂( 见表1 2 所示) ： 表1 2 生物碱衍生的手性催化剂 t a b l e i 一2c h i r a lc a t a l y s t sd e r i v e df r o ma l k a l o i d 手性催化剂 反应 e e ( ) 出o h 知b h 3 r 2 z n 与醛的加成 9 5 m i c h a e l 加成9 0 俸c o 乙基锌和醛的加成9 2 i 奴户n 、j， m i c h a e l 加成 7 6 嘲 u 二酮的氢化7 8 m e 3 s i c n 与醛的加成 9 6 烯烃的二羟基化 9 9 s h o 一 醛基口付烷基化 9 4 x r x ( p t c ) 2 氨基酸衍生的手性催化剂( 如表l 一3 所示) 竺堑堡型三奎兰三兰堡圭兰堡丝圣 表1 3 氨基酸衍生的手性催化剂 t a b l e l 一3c h i r a lc a t a l y s t sd e r i v e df r o ma m i n oa c i d 手性催化剂反应e e ( ) n r i r 2 9 7 r 2 z n 与醛的加成 r 八c p h o h n m e ， r 人c h 2 p p h 2 n 1 格式试剂交义偶合 9 4 o h c a r z o h c u 烯烃的环丙烷化 9 2 n 弋 n m e 3 s i c n 与醛的加成 9 1 f 议、 c u 烯烃的环丙烷9 9 广n卜。r r d i e l s - a i d e r 反应 8 6 c nc u 糍 c 。 烯烃的环丙烷化 9 3 ，b 一不饱和酰胺的还原 9 9 n h 、弋还原d ，b - 不饱和酯 9 6 ( r l h c o r r o c o h h c o 厂、h n 、c 啦o h r 2 z n 与醛的加成 9 9 由b d i e l s a l d e r 反应 9 7 r h ( r i ) 2 9 r h 甲义j 二酸的氢化 9 7 鼢：r h 以。 氧化羰基 9 7 带酰胺基烯烃的氢化 9 8 烯烃的氢甲酰化 9 8 氢化亚胺 8 4 l r 3 羟基酸衍生的手性催化剂( 见表1 4 所示) 8 堕堡堡些三奎兰三兰竺圭兰堡鎏塞 表1 - 4 羟基酸衍生的手性催化剂 手性催化剂反应 e e ( ) h o c o o r 烯丙醇的环氧化 9 8 t i 硫化物的氧化 9 7 h 0 ，oo r 。 m e 3 s i c n 与醛的加成 9 1 ：式= ； d i e l s - a l d e r 反应 9 4 r 2 z n 与醛的加成9 9 2 + 2 环加成 9 8 m e 3 s i c n 与醛的加成 9 6 ，一9 9 “2 r h 带酰胺基烯烃的氢化9 l j， d i e l s a i d e r 反应 引 p p h co nch 2 p ar 2r h , 12 1 。l 甲叉丁二酸衍生物的氢化 9 4 ： 时衄r h l r 亚胺的氢化 7 0 氨基酮的氢化 9 5 4 手性碳水化合物衍生的手性催化剂( 见表1 5 所示) 表1 5 手性碳水化合物衍生的手性催化剂 t a b l e l - 5c h i r a lc a t a l y s t sd e r i v e df r o mc a r b o h y d r a t e 手性催化剂反应e , e ( ) 厂o 2 呻”u r n 带酰胺基烯烃的氢化 9 0 opph ， r r 。i 一。- 。叼r 斥。 带酰胺基烯烃的氢化 9 9 h p h 2 p o op p h 2 掣2 9 2 、一o 烈斗向 格式试剂交叉偶合 9 9 啦阳岱me 屈。 甲义丁二酸的氢化 1 0 0 啖 7 9 - 5 由萜类化合物衍生的手性催化剂( 见表1 6 所示) 表1 - 6 由萜类化合物衍生的手性催化剂 t a b l e l 6c h i r a lc a t a l y s t sd e r i v e df r o mt e r p e n e 手性催化剂反应e , e 。( ) _ | 弋n r 2 r 2 z n 与醛的加成 9 9 八彦o h 卜 _ j w o h r 2 z n 与醛的加成9 6 m e n n m e i r 令瓜1 3 d i e l s a l d e r 反应 7 2 人 ，乙撑亚胺的羰基化 9 9 ：r h l 入 ，c h 2 南， 带酰胺基烯烃的氢化 9 3 户n r h ： p p h ， 八 第三类，人工合成的手性催化剂现列出近年来已经合成的手性催化剂( 见 表1 7 所示) 1 s l ： 以上介绍的这些手性催化剂及表l 一7 中的催化剂，有一些已经被成功应用到 了1 ，3 一偶极环加成反应的研究中。1 9 9 4 年，第一次把手性嗯唑硼烷用于非手性 烯烃的不对称1 ，3 一偶极环加成反应中。他们发现硝酮与路易斯酸的络合大大加 速了1 ，3 偶极环加成反应。在某些反应中，由于催化剂的诱导，可以产生很好 的对映选择性 ”l 。近十年来a ，仅，c 【，a 四芳基一1 ，3 一二氧戊环_ 4 ，5 - 二甲醇f ”】，双嗯 唑啉【1 8 1 1 ”1 ，联萘二酚m 2 1 1 等手行配体与金属的络合物以及别的手性金属催化剂 1 2 2 - 2 6 1 用于1 ，3 偶极环加成反应中，都得到了很高的立体选择性。 表1 7 人工合成的手性催化剂 t a b l e l - 7c h i r a lc a t a l y s t so f a r t i f i c i a ls y n t h e s i s 手性催化剂反应 e ，e ( ) 姆；：d i e l s - a l d e r 反应 9 8 缎；”几圳。 杂d i e l s a l d e r 反应9 7 羰基的还原1 0 0 b i n o l 瓣m ：；r 。： 烯丙胺的异构化 9 9 够即；： b 官能团羰基的氢化 9 9 丙烯酸衍生物的氢化 9 9 烯丙醇的氢化 9 9 bt n a p 囝 me o r ，9 一r b 带酰胺基烯烃的氢化 9 7 鑫、 r m r a 烯丙基烷基化 9 8 ；e 、p a r 2 p d 格式试剂交叉偶合 9 5 x a u 异腈酸酯的a l d e r 缩合 9 6 r h 带酰胺基烯烃的氢化9 3 p h + p h 门 r 2 z n 与醛的加戍 9 l h on 乙n 3 c h t 总之，手性金属催化的l ，3 偶极环加成反应的研究近年来已取得了重大进 展，已发现了许多高效的手性金属催化剂。它们之中的一些已具备了应用于有 机合成和工业生产的基本条件。可以预料，在不久的将来，会研究出更多，更 加有效的手性金属催化剂。这必将促进不对称l ，3 一偶极环加成反应的进一步发 展。 啃尔滨理工大学工学硕士学位论文 1 3 课题研究的主要内容 光学活性的a 一氨基酸具有重要的生物活性和独一无二的生理作用。它是抗 生素等药物、农业化学药品及食物配合剂的重要前体，作为手性辅助试剂，广 泛用于不对称合成中1 。本文要研究的是以手性氨基酸为手性源的手性金属 催化剂，主要是手性配体的合成。实验包括以下几个方面： 1 手性一氨基酸配体的制备； 2 手性旺一氨基酸酯的合成； 3 乙酰苯酯的合成及f r i e s 重排反应； 4 手性c 【氨基酸酯的f r i e s 重排反应。 竺尘鎏型三奎兰三兰竺圭兰竺丝圣 第2 章1 , 3 偶极环加成反应概述 2 1 1 , 3 一偶极环加成反应的概念 有一类化合物，他们的基态或激发态具有l ，3 偶极结构。这些化合物可以 同双键或三键化合物进行加成，形成五元环： a b c oe - 牡e b ac d = 一e 这种反应叫做1 ，3 - 偶极环加成反应，a - b c 称为1 ，3 - 偶极体，d = e 称为亲偶极 体。形成的五元环都是杂环，因为a b c 都要含有n 、o 或其他杂原子，d = e 一般都 是烯、炔或含有n 、o 等杂原子的双键、三键化合物，如酮、腈等。 l ，3 偶极试剂与烯烃及其它不饱和化合物( 称作亲偶极体) 作用生成五元 杂环化合物( 见图2 1 ) 。反应是通过与d i e l s a l d e r 反应类似的协同环加成反应机 理进行的。参加反应的有1 ，3 一偶极试剂中的4 个电子和亲偶极体上的2 个j i 电 子，所以反应符合w o o d w a r d h o f f m a n n 规则。 桫弋一 一彳b c 图2 11 , 3 一偶极试剂与烯烃的反应机理 f i 9 2 - 1t h er e a c t i o nm e c h a n i s mo f1 ，3 - d i p o l e sw i t ha l k e n e 由于偶极体和亲偶极体种类很多，它们互相配合进行1 ，3 - 偶极加成反应的可 能性极多。这使1 ，3 一偶极加成反应成为一大类反应。这类反应的研究虽然从十 八世纪已经开始，但仅是些零星发现，只是近来才进行了系统的研究。在有机合 成上，这类反应将有很大的发展前途，它们还可能在高分子的合成或高分子链交 联方面有所应用【2 ”。 1 ，3 - 偶极环加成反应是合成五元杂环的常用方法之一。大多数l ，3 一偶极环加 成反应具有良好的区域选择性，所以研究工作主要集中在其立体选择性方面。 哈尔滨理工大学工学硕士学位论文 通过一些化学方法来提高1 ，3 偶极反应的立体选择性具有重大的意义。达到此 目主要有三种途径： 1 手性烯烃与非手性偶极试剂反应： 9 6 。+ 试1 等龇m + 妇码 2 非手性烯烃与手性偶极试剂反应 +哗一心 m e 0 2 c 一c 0 2 m e 民“冬- , q 。 一 p 、大o - - 3 使用手性金属催化剂： 手性金属配合物催化剂使我们可以由非手性反应物得到光学活性产物，十 分方便的用于高立体选择地合成具有光学活性的化学物质。本课题的重点就是 合成具有高立体选择性的手性金属催化剂的手性配体。 1 9 9 2 年，k a n e m a s a 等人用z n l 2 ，t i c l 2 ( o i e r ) 3 和t i c l ( o i p r ) 2 等路易斯酸做催 化剂，催化硝酮与烯烃的反应。第一次把金属催化剂应用于1 ，3 一偶极环加成反 应，尽管产物仍然是外消旋的，但迈出了金属催化的1 ，3 一偶极环加成反应的第 一步| ：2 9 l 。 m e - 八n 。f o + a 儿o 脚。婴皿m o b n 随后，m u r a h a s h 等人开始研究此类反应的不对称合成，但是不对称性是由 底物的手性诱导的【3 0 3 ”。1 9 9 4 年，首次报道了非手性底物在手性金属催化剂存 在下的l ，3 偶极环加成反应6 1 ，开始了使用非手性底物合成光学活性产物的阶 里竺堡些三查兰三耋堡兰堡丝兰 段。 p l 廷o e t o r 。e 二 自4 _ ( 8 “o ) 孙h 9 12 a ：r 1 = h 3 a ：r 2 = b u 4 a ：r 1 h ，c a t 23 a 2 b ：r l = m e 3 b ：r 2 ：hy i e l d = 1 0 ，e e 2 7 4 4 b ：r 12 m e c a t 23 b c i s ：t r a n s = 10 0 ：0 e e = 6 2 图2 2 硝酮与烯烃的反应 f i 9 2 - 2t h er e a c t i o no f n i t r o n e sa n da l k e n e s g o t h e l f 等人研究了各种n - 甲苯磺酰基嗯唑硼烷的衍生物，把它们用于硝 酮1 和2 b ( 如图2 2 所示) 的l ，3 一偶极环加成反应中。其中助溶剂起关键性的作 用。催化剂3 b 是由相应的氨基酸与b h s t h f 合成的，t h f 就是助溶剂。在这 个反应中得到6 2 e e 的( ) 一4 b 。如果催化剂是出氨基酸与b h 3 s m e 2 合成的， 则加入二苯醚，会得到7 9 e e 的( + ) 一4 b ，对映选择性发生了倒转。他们还用嗯 唑硼烷催化环状的和非环状的乙烯基醚与硝酮的l ，3 一偶极环加成反应，但是对 映选择性不是很高。 1 9 9 4 年，g o t h e l f 等人把手性t a d d o l 的钛络合物用于烯烃和硝酮的1 ，3 ，偶 极环加成反应中。在没有催化剂时需要升高温度才能进行，而在1 0 m 0 1 的催 化剂1 如d o l a t e t i c l 2 存在时，在甲苯或石油醚中，o 至室温即可反应，反应 产率很高，e n d o ：e x o 值为1 0 ：9 0 ，e n d o 牙r l e x o 异构体的e e 值分别为6 0 和6 2 。 e x o 异构体经重结晶其e e 值可提高到9 5 。 e n o oe x o 这种催化剂被成功应用于许多种不对称合成反应中，其中包括d i e l s a l d e r 反应。一般认为反应速率的提高是通过烯烃与钛催化剂上形成齿状络合物而获 得的。通过这种络合，烯烃的最低空轨道能量降低了很多，加快了烯烃与硝酮 的反应。催化剂和n 一肉桂酰基咏唑烷酮形成的中间体已经以晶体的形式被分 瑰 r q 。 9 。 必卫 队 刚 婚一 。凸 o i 儿 瓜 o 卅 堕垒堡堡三奎兰三兰堡；! 兰篁篁兰 离出来，g o t h e l f 等人用x 一射线结晶学对其进行了表征，证实了上述推断。 1 9 9 9 年，j o r g e n s e n 等人研究发现3 ，3 二苯基一b i n o l a 1 m e 络合物能高立 体选择性的催化硝酮与乙烯基醚的反应。在1 0 m 0 1 的催化剂下作用6 小时后 得e x o 异构体的e e 值可达9 7 。接着，他们又把此催化剂用于环硝酮与乙烯 基醚的反应，所得e x o 异构体的非对映选择性一般大于9 0 ，有的反应e e 值 能达到8 5 。 p h n o 、。o e t u k 手性配体金属催化剂催化的l ，3 一偶极环加成反应的研究近年来已取得了重 大进展，除上面介绍的几种催化剂外，还有许多对专一反应有效的手性金属催 化剂。其中有一些已具备了应用于有机合成和工业生产的基本条件。出于手性 金属催化剂具有使用方便，选择性高，使用成本低等优点，在这方面的研究工 作已经成为有机合成技术研究中的重要课题。 2 2 1 , 3 偶剂试极的概况 1 ，3 偶极试剂是一类非常活泼的有机合成中间体，可以参加多种反应过 程，其中最重要的是1 ，3 一偶极环加成反应。它提供了一条方便地合成各类五员 杂环化合物的方法，并从这些化合物出发得到许多用其他方法难以合成的化合 物，因而受到有机合成工作者的极大重视。 关于1 ，3 一偶极试剂的合成及反应的报道最早可追溯到1 0 0 多年以前，但真正 把它作为一个合成方法进行研究和应用的则是从5 0 年代德国h u i s g e n 教授及其 领导的研究组开始的。他们在对重氮甲烷，氧化腈，叠氮化合物等l ，3 偶极试 剂与烯烃加成反应的产物及机理进行了一系列详细的研究后，首次提出l ，3 偶 极环加成反应的概念，并提出了协同反应机理，从此奠定了l ，3 一偶极环加成反 应研究的基础。现在1 ，3 一偶极加成反应已经在杂环化合物合成，光学活性化合 物合成及天然产物合成等研究领域起着重要的作用，成为有机化学研究的热点 之一。 1 3 偶极试剂可由下面的通式表示： r 夕l e o r喈从 哈尔滨理工大学t 学硕士学位论文 a氍 在由a , b ，c 三原子组成的基团中，a 是一个具有6 电子外层，并带有一个正电 荷的原子，c 为负电荷中心，这样的基团我们就称其为1 ，3 一偶极试剂 ”j 。上式中 的a ，b ，c 分别可以是c ，n ，o ，s ，p 等原子。当正电中心为缺电子的c ，n ，o 原子时，体 系是不稳定的。此时如果b 原子上有孤对电子，则孤对电子可填充到正电中心a 的空轨道上，使a 的外层具有8 电子稳定结构，同时正电荷转