（应用化学专业论文）可生物降解型PLGAPEGPLGA的合成及体外释药性能研究.pdf

上海大学硕士毕业论文 摘要 近年来，可生物降解型高分子材料被广泛应用于药物传输系统、手术材料和 组织工程等生物医药领域。在众多生物医用高分子材料中，聚乙二醇、聚乙交酯 丙交酯及其共聚物作为一类生物相容性好且降解速度可控的生物降解高分子材 料受到人们的广泛关注。 本文合成了可生物降解的聚乙交酯丙交酯聚乙二醇聚乙交酯丙交酯 ( d ，l l a c t i d e - c o - g l y c o l i d e b - e t h y l e n eg l y c o l - b - d ，l l a c t i d e - c o g l y c o l i d e ，p l g a - p e g - p l g a ) 三嵌段共聚物，运用红外光谱( f t i r ) 、核磁共振谱( 1 h - n m r ) 、凝胶渗透 色谱( g p c ) 对其化学结构、分子量及分子量分布进行了表征，分析了其温敏性和 降解性，对p l g a p e g p l g a 考马斯亮蓝r 2 5 0 水凝胶药物模拟释放体系进行了 研究。 p l g a p e g p l g a 三嵌段共聚物的合成：以聚乙二醇( p e g ) 、乙交酯( g a ) 和 丙交酯( d ，l l a ) 为原料，辛酸亚锡( s n ( o c t ) 2 ) 为催化剂，共聚合成了具有温度敏感 性且可生物降解的p l g a - p e g p l g a 三嵌段共聚物。研究了共聚反应过程中原 料前处理、合成中的氮气保护、共聚反应温度和时间、催化剂用量等对 p l g a p e g p l g a 合成有影响的主要因素，确定最佳合成条件为：聚乙二醇1 5 0 预干燥3 小时，与一定比例的乙交酯、丙交酯和0 1 9 辛酸亚锡催化剂在1 5 0 反应8 小时。 红外光谱、核磁共振谱分析：共聚物红外光谱( f t - i r ) 分析表明谱图上有o h ， c = o ，旁边无羰基的c o c 和旁边有羰基的c o c 的特征吸收峰：核磁共振谱 ( 1 h - n m r ) 分析表明谱图上有丙交酯中c h 的氢，丙交酯中c h 3 的氢，乙交酯中 c h 2 的氢，乙二醇中c h 2 的氢，7 , - - 醇中与乙交酯或丙交酯相连的一c h 2 的氢。 证明所得产物具有预期的化学结构，是三嵌段共聚物p l g a p e g p l g a 。 p l g a - p e g p l g a 嵌段共聚物的g p c 数据表明：所有的共聚物都是单峰分 布，分子量分布也比较窄；改变聚乙二醇的分子量和乙、丙交酯的比例可以控制 共聚物的分子量。 p l g a p e g p l g a 的温敏性：共聚物的相图表明一定聚乙二醇分子量的共聚 物水溶液存在着溶胶一凝胶转变和凝胶溶胶转变两条曲线。在1 0 1 5 浓度间约 v 上海大学硕士毕业论文 13 5 处存在一个临界凝胶浓度。保持乙、丙交酯摩尔比不变，聚乙二醇分子量 越大，则相变温度越高；而保持聚乙二醇分子量不变，乙、丙交酯的摩尔比越低， 溶胶凝胶转变温度越低、凝胶溶胶转变温度则越高。 p l g a p e g p l g a 的降解性：乙、丙交酯摩尔比的不同会影响p l g a p e g p l g a 嵌段共聚物在磷酸盐缓冲溶液中的降解。乙、丙交酯比例越低，降解速度 越慢，同样时间下总降解量越低。 p l g a p e g p l g a 考马斯亮蓝r 2 5 0 药物模拟释放体系研究表明：合适的聚 合物水凝胶组成可以控制药物的释放超过6 0 天。不同质量分数凝胶在初始阶段 的药物释放速率和释放量差不多，但一段时间后，质量分数高的凝胶释放速度降 低且最终的释药量也相对略低。不同乙、丙交酯比例的凝胶，丙交酯比例高则初 始时药物突释更为严重，随着时间的增加药物释放速率减慢，但高丙交酯比例的 凝胶释药速率降低得更快且最终释药量相对较少。 关键词：嵌段共聚物，生物降解性，温敏性，水凝胶，药物释放 v i 上海大学硕士毕业论文 a bs t r a c t b i o d e g r a d a b l ep o l y m e r i cm a t e r i a l sh a db e e ni n c r e a s i n g l yu s e di nb i o m e d i c i n e f i e l ds u c ha sd r u gd e l i v e r y , o p e r a t i o nm a t e r i a l sa n dt i s s u ee n g i n e e r i n go v e rt h ep a s t y e a r s i nt h e s eb i o m e d i c a lm a t e r i a l s ，p e g , p l g aa n dt h ec o p o l y m e r so ft h e mw e r e k i n do fb i o d e g r a d a b l ep o l y m e r s ，w h i c hh a v eb e c o m ei n c r e a s i n g l ya t t r a c t i v e ，b e c a u s e t h e yw e r eb i o c o m p a t i b l ea n dt h er a t eo fd e g r a d a t i o nw e r ee a s i l yc o n t r o l l e d i nt h i sp a p e r , d ，l l a c t i d e - c o g l y c o l i d e - b e t h y l e n eg l y c o l - b d ，l l a c t i d e - e o - g l y c o l i d e ( p l g a - p e g p l g a ) t r i b l o c kc o p o l y m e r sw e r es y n t h e s i z e d t h ec o m p o s i t i o n , c h e m i c a l 曲m c t l l r e ，m o l e c u l a rw e i g h ta n dm o l e c u l a rw e i g h td i s t r i b u t i o no ft h e c o p o l y m e r sw e r ev e r i f i e db yf t - i r , 1 h - n m ra n dg p c t e m p e r a t u r e s e n s i t i v i t ya n d b i o d e g r a d a b l ep r o p e r t yo ft h ec o p o l y m e r sw e r ec h a r a c t e r i z e d f u r t h e r m o r e ，d r u g r e l e a s ep r o f i l e sf r o mp l g a p e g p l g a c o o m a s s i eb r i l l i a n tr 2 5 0w e r es t u d i e d t h eb i o d e g r a d a b l et h e r m o r e v e r s i b l et r i b l o c kc o p o l y m e r sp l g a - p e g - p l g a 、析t hd i f f e r e n tm o l e c u l a rw e i g h tw e r es y n t h e s i z e d b yr i n g o p e n i n g c o n d e n s a t i o n c o p o l y m e r i z a t i o no fp o l y e t h y l e n eg l y c o l0 e g ) ，g l y c o l i d e ( g a ) a n dd ，l - l a c t i d e ( d ，l l a ) ，i nw h i c hs t a r m o u s2 - e t h y l h e x a n o a t e ( s n ( o c t ) 2 ) a st h ec a t a l y s t 1 km a i n f a c t o r st h a ta 彘c t e dt h es y n t h e s i so fp l g a p e g - p l g aw e r ed e a l i n g 、析t hl a w m a t e r i a l s ，m a n a g e m e n to fn i t r o g e na t m o s p h e r e ，r e a c t i o nt e m p e r a t u r e ，r e a c t i o nt i m e a n dt h ea m o u n to fc a t a l y s t t h eo p t i m i z e dc o n d i t i o no fr e a c t i o n ：u n d e rn i t r o g e n a t m o s p h e r e ，p e gw a sd r i e da t15 0 f o r3h o u r s ，t h e nd i f f e r e n tm o l a rr a t i oo fg a a n d d ，l - l a 晰t 1 1o 1gs n ( o c t ) 2w e r ea d d e di n t oi t c o p o l y m e r i z a t i o nw a sc a r r i e do u ta t 1 5 0 u n d e rv a c u u mf o r8h o u r s f t - t ra n a l y s i sa n d1 h - n m ra n a l y s i so fp l g a p e g p l g a ：t h ea b s o r p t i o n p e a ko f o h ，c = 0 ，c - o - cw e r ep r e s e n ti nf t i rs p e c t r a ，n l ec h a r a c t e r i s t i cs i g n a l s o fm e t h i n ep r o t o na n dm e t h y lp r o t o no fd ，l - l a , m e t h y l e n ep r o t o no fg au n i t s ， m e t h y l e n ep r o t o no fp e gc h a i na n dw h i c hw a sl i n k e d 她mg ao rd ，l - l ai i l 1 h - n m rs p e c t r o s c o p y t h er e s u l t sc o n f i r m e dt h ep r o d u c th a dt h ee x p e c t e d 咖a 嘶 m o l e c u l a rw e i g h te v a l u a t i o no fp l g a p e g - p l g a ：n l ec o p o l y m e r ss h o w e d u n i m o d a ld i s t r i b u t i o na n dt h ed i s t r i b u t i o no fc o p o l y m e r sw e r em u c hn a r r o w t h e v i i 上海大学硕士毕业论文 m o l e c u l a rw e i g h to fc o p o l y m e r sh a db e e nc o n t r o l l e db yc h a n g i n gt h em o l e c u l a r w e i g h to fp e g a n dt h er a t i oo fg a d ，l - l a t e m p e r a t u r e - s e n s i t i v i t yo fp l g a p e g p l g a ：t h es o l - g e la n dg e l - s o lt r a n s i t i o n o fp l g a p e g p l g at r i b l o c kc o p o l y m e r s 、 ，i md i f f e r e n tm o l e c u l a rw e i g h to fp e g w e r ef o u n di nt h ep h a s ed i a g r a m t h e r ew a sac g c ( c r i t i c a lg e lc o n c e n 仃a t i o n ) f r o m 1 0 t o1 5 f i x i n gt h ec o p o l y m c rc o n c e n t r a t i o n , t h eh i g h e rm o l e c u l a rw e i g h to f p e g ； t h e h i g h e rs o l g e l t r a n s i t i o n t e m p e r a t u r e ；t h el o w e rr a t i oo ft h eg a d ，l l a i i l e o p o l y m e r ，t h el o w e rt e m p e r a t u r eo fs o l g e lt r a n s i t i o na n dt h eu p p e rt e m p e r a t u r eo f g e l s o lt r a n s i t i o n t h ed e g r a d a b l es p e e do fp l g a - p e g - p l g aw a si n f l u e n c e db yt h er a t i oo f g a d ，l - l ai np b s t h ed e g r a d a t i o np e r i o di n c r e a s e db yd e c r e a s i n gt h eg a d ，l l a r a t i oa n dt h et o t a ld e g r a d a b l ea m o u n tw a sl o w e ri nt h es a m et i m e c o o m a s s i eb r i l l i a n tb l u er 2 5 0c o u l db cc o n t r o l l e do v e r6 0d a y s 、 ，i ls u i t a b l e c o m p o s i t i o no fc o p o l y m e rh y d r o g e l s a tt h ei n i t i lr e l e a s es t a g e ，t h er e l e a s er a t ea n d t h er e l e a s ea m o u n to fc o o m a s s i eb r i l l i a n tb l u er 2 5 0w e r ep r a c t i c a l l yt h es a m ei n d i f f e r e n tc o n c e n t r a t i o n s ，a f t e ra p e r i o do ft i m e ，t h er e l e a s er a t ed e c r e a s e da n dt h ef i n a l r e l e a s ec u m u l a t i v ea m o u n t w a sl o w e ri nh i g h e rc o n c e n t r a t i o n w i t ht h ei n c r e a s i n go f d ，l - l ap r o p o r t i o n , t h eb u r s tr e l e a s ew a sh i g h e r , t h ed e c r e a s eo fr e l e a s er a t ew a s f a s t e ra n dt h ef i n a lr e l e a s ec u m u l a t i v ea m o u n tw a sm u c hl o w e r k e y w o r d ：b l o c kc o p o l y m e r ，b i o d e g r a d a b l e ，t h e r m o r e v e r s i b l e ，h y d r o g e l ，d r u g r e l e a s e v 1 i i 上海大学硕士毕业论文 原创性声明 本人声明：所呈交的论文是本人在导师指导下进行的研究工作。 除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其它人已发表 或撰写过的研究成果。参与同一工作的其它同志对本研究所做的任何 贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。 签名：盔当日期：塑星：! 丛坚 本论文使用授权说明 本人完全了解上海大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学 校有权保留论文及送交论文复印件，允许论文被查阅和借阅；学校可 以公布论文的全部或部分内容。 ( 保密的论文在解密后应遵守此规定) 上海大学硕士毕业论文 1 1 课题研究背景 第一章绪论 1 1 1 可生物降解高分子材料的介绍 生物降解高分子材料因其可生物降解特性在近二十年受到了人们的普遍关 注，成为研究的热点之一。其在包装、餐饮业、农业及医药领域应用十分广泛， 市场潜力非常大。 可生物降解材料在医药领域的重要应用包括手术缝合线、植入体材料、药物 控制释放载体等，与非生物降解性聚合物相比，它的最大优点在于不需要二次手 术取出，减轻了病人的痛苦，是目前生物医用高分子研究中最受人关注的一类高 分子材料。 1 1 1 1 可生物降解高分子材料的定义 高分子材料分为非生物降解型和可生物降解型两类。衡量聚合物的生物降解 性应使用与时间有关或与人的寿命相关联的术语，一种聚合物如果不能在人的一 生时间内降解，那么就不能定义它为可生物降解的。可生物降解和不可生物降解 聚合物可以用d e i n e r 系数( d ) 来定义【l 】： d = 降解时间广人类寿命 d 的值是无量纲的，对于每一种聚合物来说，其d 值是唯一的。可生物降 解聚合物的d 值较小( d o ) ；而不可生物降解聚合物的d 值非常大( d - - - , o o ) 。 故可生物降解高分子材料( b i o d e g r a d a b l ep o l y m e r i cm a t e r i a l s ) 是指在一定的 时间和条件下，能被微生物( 细菌、真菌、霉菌、藻类等) 或其他分泌物在酶或化 学分解作用下发生降解的高分子材料1 2 4 1 。 1 1 1 2 可生物降解高分子材料的分类 可生物降解高分子材料按照原料来源和制备方法的不同分为以下三类：天然 高分子材料及其改性产物、微生物合成高分子材料和化学合成高分子材料。 天然高分子材料主要包括淀粉、纤维素、木质素、果胶、甲壳质、蛋白质等。 上海大学硕士毕业论文 虽然天然高分子材料具有来源丰富、价格低廉、完全生物降解等优点，但是其热 学、力学性能差，成型加工困难，不能满足工程材料的性能要求，因此需要通过 改性，才能得到有使用价值的可生物降解材料【5 - e l 。 微生物合成高分子材料是由微生物发酵法制成的一类材料，主要包括聚酯、 聚乳酸和微生物多糖。具有代表性的是聚b 羟基烷酸( p h a s ) 系列聚酯，如聚b 羟基丁酸酯( p h b ) 和p 一羟基丁酸( h b ) 与b 一羟基戊酸( h v ) 的共聚物p h b v 。微生物 合成高分子材料具有良好的降解性和热塑性，易加工成型，但在耐热和机械强度 方面还需要改进，而且成本较高，现在只在医药、电子等附加值较高的行业得到 了广泛应用【7 羽。 化学合成的可生物降解高分子材料大多是在分子结构中引入酯基结构的脂 肪族聚酯。目前开发的主要产品包括聚乳酸( p l a ) 、聚占己内酯( p c l ) 、聚丁二 醇丁二酸酯( p b s ) 等。除脂肪族聚酯外，聚醚、多酚、聚天冬氨酸等也相继开发 成功。 合成高分子材料比天然高分子材料具有更多的优点，它可以从分子化学的角 度来设计分子主链的结构，从而控制高分子材料的物理性能，而且可以充分利用 来自自然界中提取或合成的各种小分子单体。这类材料具有良好的机械性能，且 容易通过化学修饰对其降解速度和药物释放进行控制【9 】。 1 1 1 3 可生物降解高分子材料的特点 可生物降解高分子材料具有以下特点：易吸附水、含有敏感的化学基团、结 晶度低、低分子量、分子链线性化程度高和较大的比表面积等【1 0 】。 1 1 1 4 可生物降解高分子材料的应用 可生物降解高分子材料具有无毒、可生物降解及良好的生物相容性等优点， 所以其应用领域非常广，市场潜力非常大，主要应用在包装、餐饮业、农业及医 药领域。 ( a ) 在包装、餐饮业的应用1 1 1 2 l 我国食品包装如餐饮业、超市、蔬菜基地等，工业品包装如家电、仪器仪表、 医疗卫生等。在2 1 世纪塑料包装高分子材料需求量达到5 0 0 万吨，按其中3 0 难以收集计算，则废弃物达1 5 0 万吨。如果这些不可降解塑料均由可降解高分子 2 上海大学硕士毕业论文 材料代替，则为生物降解高分子材料在包装领域开辟了很大的市场。另外，庞大 的一次性餐饮具的市场需求也给生物降解高分子材料带来了巨大的市场空间，特 别是在国家经贸委下达禁止生产、销售、使用一次性发泡塑料餐具后，降解高分 子材料的市场空间显得尤为广阔。 目前用于包装、餐饮业的可生物降解高分子材料有甲壳素壳聚糖及其衍生 物、聚p 羟基丁酸酯( p h b ) 及其共聚物( 聚p 一羟基丁酸酯一c o - p 一羟基戊酸酯) ( p h b v ) 等，开发的产品主要有包装袋、食品袋、快餐餐具、饮料杯等。 在农业中的应用 可生物降解高分子材料的第二大应用领域是在农业上。可生物降解高分子材 料可在适当的条件下经有机降解成为混合肥料，或与有机废物混合堆肥，特别是 用甲壳素壳聚糖制备的生物降解高分子材料或含有甲壳素壳聚糖的生物降解高 分子材料，其降解产物不但有利于植物生长，还可改良土壤环境。 我国是农业大国，每年农用薄膜、地膜、农副产品保鲜膜、育秧钵及化肥包 装袋等的用量很大，造成了大量的不可降解废弃物，既污染了环境又浪费了高分 子材料。如果用可生物降解高分子材料代替，农用地膜可在田里自动降解，变成 动植物可吸收的营养物质，这样不但减轻了环境的污染，有益于植物的成长，还 可达到循环利用的目的。在农业领域目前已开发的产品主要有地膜、育苗钵、肥 料袋、堆肥袋等。 ( c ) 在医药领域中的应用【1 3 j 可生物降解高分子材料在医药领域的应用研究非常活跃，已广泛应用于外科 手术缝合线、植入体材料及药物释放载体等。因为在人体或动物骨折的内固定、 骨缺损修复、肌腱修补以及人体血管、肌肉及其他组织缝合及药物释放方面，迫 切希望一些医用高分子除具有一定的强度、刚度、韧性及生物学相容性外，还必 须具备一定的生物降解性，以便被生物体内吸收或排泄，免除患者需二次手术的 痛苦。 可生物降解材料在医药领域的一个重要应用是药物控制释放。在药物控制释 放体系中，药物载体一般是由高分子材料来充当，它们可分别用在不同的控制释 放体系中，如凝胶控制释放、微球和微胶囊控制释放、体内埋置控制释放、靶向 控制释放等。由于一般高分子作为药物载体时随着载体中药含量的减少、药物的 上海大学硕士毕业论文 释放速度亦减小，因此难以保持药物的恒量释放。然而用生物降解性高分子作为 药物载体时，由于随着药物载体在体内的降解、结构变得疏松，使包含在其内的 药物从载体中溶解和扩散出来的速度提高，当正好与由含药量减少所引起的释药 速度的减少相一致时，就可以实现药物的长期恒量释放。此外，当用可生物降解 高分子材料作为载体的长效药物植入体内，在药物释放完了后也不需要再经手术 将其取出，减少了用药者的痛苦和麻烦。而且这些聚合物具有被人体吸收代谢的 功能，与不可降解的药物载体聚合物相比，具有缓释速率对药物性质的依赖性小、 更适合不稳定药物的释放要求及释放速率更为稳定等优点。因此可生物降解高分 子材料作为药物缓释载体的研究吸引了世界各国的科研工作者，成为研究的热 点。目前作为药物控制释放载体被广泛研究的生物降解高分子材料有聚乳酸、乳 酸己内酯共聚物、乙交酯丙交酯共聚物等脂肪族聚酯以及天然高分子材料甲壳 素壳聚糖及其衍生物等。 可生物降解高分子材料在生物医用领域的另一重要应用是作为手术材料。如 用人体可吸收的聚乳酸制成的手术缝合线，可以免除手术后再拆线的痛苦和麻 烦。用聚乳酸制成的骨钉、骨固定板可以在骨折痊愈后不需再行手术取出，从而 可大大减轻病人的痛苦。近年来中国科学院成都有机化学研究所邓先模、熊东成 等研究出了相对分子量超过1 0 0 万的p d l l a ，可较好的满足骨固定高分子材料 的要求，目前正在进行临床研究。用生物降解高分子制成胃肠道吻合套，可以改 革现行手术中经常发生的出血、针孔漏泄、吻合口狭窄和粘连等手术问题，还可 大大缩短手术时间。此外，可生物降解高分子材料在医药领域还可用作组织修复、 伤口敷料等。 1 1 2 生物降解两亲性嵌段共聚物1 1 4 l 嵌段共聚物是一类不同于无规共聚物或接枝共聚物的材料。嵌段共聚物是由 在化学结构上不相同，而以末端相连的链段所组成的大分子。它们可以有不同的 链段序列排列，可以从仅含两个链段的a b 结构、含有三个链段的a - b - a 嵌段 共聚物，直至含许多链段的多嵌段( m u l t i b l o c k ) ( a b ) n - 体系。 1 1 2 1 嵌段共聚物的分类 在嵌段共聚物学科领域中，用链段序列结构来描绘各组分链段的排列方式。 4 上海大学硕士毕业论文 按照各组分链段不同的排列方式，嵌段共聚物分为以下几类，如图1 1 所示：最 简单的排列是二嵌段结构，通常称之为a b 嵌段共聚物，它由一个a 重复单元 链段和一个b 重复单元链段所组成；第二种形式是三嵌段共聚物，即a b a 嵌 段共聚物结构，由一个b 重复单元链段，连接在二个a 重复单元链段之间而组 成；第三种基本形式为( a b ) n - 多嵌段共聚物，它由多个交替的a 和b 链段组成。 此外，还有a b c 结构的嵌段共聚物，由一种聚合物链段a 与另一种聚合物链段 b 相连接，再连接上第三种聚合物链段c 而成【15 1 。 嵌段共聚物按照分子的形状可以分为线形嵌段共聚物和星形嵌段共聚物。线 形嵌段共聚物分子中的嵌段呈线形排列，没有分支；而星形嵌段共聚物是由三个 或多个二嵌段链段从其中心向外放射，所形成的放射状大分子结构，如图1 - 2 所 示。 a 篓段1 1 1 炭受 ：) o 删v 讥删n m = = 一一一 们n ，、v v l ，、，| 们n 一一 门，、厂、，、v 、 v v 、n v n v w v 、一一 a b a 链段序列结构 5 上海大学硕士毕业论文 - ( a - b ) n 一链段序列结构 图1 1 各种嵌段共聚物的链段序列结构示意图 图i - 2 放射状嵌段共聚物的链段序列结构示意图 1 1 2 2 嵌段共聚物的理化性能 嵌段共聚物仍属于共聚物范畴，但它不同于无规共聚物和接枝共聚物，其具 有独特的性质。 嵌段共聚物在某些方面相似于不相容物理共混物，在另一些方面又相似于均 相的无规共聚物。这一体系通常具有两相形态结构，但是，只在微观尺度范围内 分为两相。和不相容物理共混物不同，后者是宏观尺度分相。这是由于在嵌段共 聚物体系中，链段间化学键的影响，限制了相分离的程度。微相结构的小的微区 ( d o m a i n ) 和相间优良的粘附性，使之兼具高度的透明性和良好的力学性能。这一 行为则有点像均相共聚物，而不像典型的聚合物共混物。许多其他性能，如透过 性、抗化学性，则都取决于哪一个链段是连续相。 嵌段共聚物的热性能和物理共混物相似，显示出多重热转变。例如多重玻璃 化转变点和( 或) 表示每个成分特征的结晶熔点。此外在嵌段共聚物中，由于存在 6 上海大学硕士毕业论文 长序列而有可能产生结晶性，而在无规共聚物中，则由于链段规整性被破坏，而 使结晶性减小或消失。由于嵌段共聚物中存在着长链段，因此这些材料可用做乳 化剂和表面活性剂。此外嵌段共聚物和各自的均聚物共混，可使“外来 链段细 微地分散于均聚物的基块中。这一特性已用于制造重要的商品聚合物，如抗冲击 的改性热塑性塑料。 嵌段共聚物在两相体系所固有的力学性能，高度控制结构和结构完整性上比 接枝共聚物具有明显的优越性。因为嵌段共聚物的合成技术有较大的可靠性和预 见性，因此能更准确地达到所要求的结构，故能够更好地控制诸如结构序列、链 段长度和间距、多分散性等重要参数，以及控制均聚物或不希望的共聚物结构的 污染。这些因素使嵌段共聚物比接枝共聚物具有更加完善的结构形态，反映出较 优良的物理性能。 1 1 2 3 嵌段共聚物的合成 合成嵌段共聚物最好的方法是基于顺序加料阴离子聚合法，或开环聚合技 术，或者是逐步生长聚合。这些方法可控制嵌段的完整性和序列结构，对嵌段共 聚物所能达到的强度性能有着重要的影响。 制备嵌段共聚物比制备无规共聚物困难得多，但它们却不像后者，要受到共 聚单体竞聚力的限制，此外还能同时用不同的聚合方法来合成嵌段共聚物的各个 链段。 线形的a b 和a b a 型共聚物的合成方法主要有下面几种【2 3 】：自由基聚合、 阴离子聚合、阳离子聚合和化学修饰前体聚合物等方法。 目前所用的共聚物嵌段多为人工合成的生物降解性材料，如聚乙二醇 ( p e g ) 【1 6 , 1 7 , 1 9 、聚乙烯吡咯烷酮( p v p ) 【2 川等亲水链段和聚乳酸( p l a ) 【1 6 】、乳酸一羟 基乙酸共聚物( p l g a ) 【2 1 1 、聚g 一己内酯( p c l ) 【l 舯、聚p 一苄基门冬氨酸( p b l a ) 【2 2 】 等疏水链段。 l e e 等【1 8 】先以辛酸亚锡为催化剂，采用熔融本体聚合法合成了 p o l y ( t r a r t s - 4 - h y d r o x y - n - b e n z y l o x y c a r b o n y l - l - p r o l i n e ) ( p h p r l 0 ) 然后以d ，l 一乳酸为 有机催化剂，p h p r l 0 为大分子引发剂，引发己酸内酯进行开环聚合，合成了新 的共聚物p o l y ( t r a n s 一4 h y d r o x y - n b c n z y l o x y c a r b o n y l - l - p r o l i n e ) - b l o c k p o l y ( e c a p r o l a c t o n e ( p h p r l0 一b p c l ) 。 7 上海大学硕士毕业论文 c h u n g 等【2 0 】合成了p o l y ( 占c a p r o l a c t o n e ) p o l y ( v i n y lp y r r o l i d o n e ) ( p c l p v p ) t t 荧 段共聚物。首先，以巯基乙醇为链转移剂，采用自由基聚合法合成了带有末端羟 基的p v p o h ；用等摩尔的p v p o h 和a 1 e t 3 反应，其产物用来引发己酸内酯开 环反应，得到新的嵌段共聚物。 k a n g 等【2 6 】以d ，l - - 孚l 酸为起始单体，季戊四醇为引发剂，采用开环聚合方法 制得末端为羟基的星形聚乳酸；然后，将星形聚乳酸的末端基团转化为巯基；以 末端为巯基的星形聚乳酸为大分子引发剂，合成了星形的嵌段共聚物p o l y ( n 一( 2 一 h y d r o x y - p r o p y l ) m e t h a c r y l a m i d e ) - b l o c k - p o l y ( d ，l - l a c t i d e ) 。 随着新链段的不断开发，生物降解性嵌段共聚物的品种也越来越丰富，新合 成的主要聚合物见表1 1 ： 表1 1 新合成的生物降解性聚合物 8 上海大学硕士毕业论文 1 1 2 4 嵌段共聚物的优点 目前虽然已有很多聚合物材料应用于药物释放体系，但可生物降解嵌段共聚 物作为药物释放载体材料有许多独特的优点 3 0 】：( 1 ) 在蛋白质、多肽类的聚合释 放体系中，如纳米粒、微球等体系表面的破坏会导致药物突释或不完全释放，引 入两亲性的嵌段共聚物后，可修饰系统，避免突释及不完全释放现象；( 2 ) 胶体 靶向载体系统存在的问题主要在于被网状内皮吞噬系统( r e s ) 非特异性吸收，使 药物到达不了r e s 以外的靶位，引入嵌段共聚物，可降低r e s 对其的识别与吞 噬，减少药物在r e s 中的聚集，实现药物在网状内皮系统以外的组织、器官的 靶向释放；( 3 ) o - i 通过改变共聚物性质，如嵌段比例、嵌段长度等调控药物释放 速率，以根据治疗或人体机能调节要求设计药物释放时间，满足短期和长期治疗 的要求；( 4 ) 嵌段共聚物由疏水性片段与亲水性片段嵌合而成，具有两亲性：其 亲水性可提高难溶性药物的溶解度，疏水性可提高疏水性药物的包封率及细胞膜 脂质双分子层对药物的通透性；( 5 ) 在体内降解为无毒性的单体，有很好的生物 相容性，可保证机体的安全。 1 1 2 5 嵌脚乓聚物在药剂学中的应用 ( a ) 水凝胶 以可生物降解性嵌段共聚物材料制备的凝胶，因其可生物降解性及良好的生 物相容性，有着良好的发展前景，尤其是温度敏感型凝胶，其可通过环境条件的 改变即温度的改变形成原位凝胶。这类凝胶为通过非共价键连接形成的物理凝 胶，即可逆凝胶，它能随温度变化发生溶胶转变。它的两个主要特点是：( 1 ) 当 温度低于溶胶转变温度时，为水溶性聚合物；( 2 ) 一旦进入体内后，则形成水不 溶性凝胶。这一特点对于药物释放体系中的应用是非常重要的，它可在室温条件 下以溶液形式注射或植入体内，在体温条件下转变为凝胶，成为药物释放骨架， 发挥缓、控释作用【3 l 】。由于其制剂制备简单，能有效包封药物，能携带大量的 水而具有良好的生物相容性，释药可控且给药方便，故可用于小分子量疏水性药 物的增溶，药物的缓、控释，蛋白质、基因、抗原等不稳定生物大分子的释放， 眼用、组织植入等的局部治疗【3 2 。3 1 。 研究表明，聚乙二醇、乳酸羟基乙酸共聚物形成的三嵌段共聚物 ( p e g p l g a p e g ) 溶胶转变( 低转变) 的机理是：当温度升高时，胶束生长膨胀及 9 上海大学硕士毕业论文 由聚合物间疏水作用引起的聚集数量增加【3 4 。3 5 1 。而胶溶转变( 高转变) 的机理是： 当温度继续升高时，p e g p l g a p e g 的三度胶束结构遭到破坏。因此增加三嵌 段共聚物的疏水性，可以降低溶胶转变的温度和临界胶凝温度。溶胶转变温度 决定了系统的适用性，处方温度及可注射性，其可通过改变p e g p l g a p e g 的 分子参数，如p l g a 链长度、p e g 链长度、中间嵌段丙交酯与乙交酯的比例等 来调控。有学者研究了酮洛芬和螺内酯在p e g p l g a p e g 凝胶中的释放动力学 l 弼。药物疏水性显著影响其释放情况，相对亲水的酮洛芬持续释放2 周，其释 放速率可通过初始聚合物浓度控制；相对疏水的螺内酯则释放超过2 个月，表现 出两周期释放模式：即第一阶段为药物扩散，第二阶段则是药物扩散与材料降解 共同作用。螺内酯的释放情况更符合凝胶结构的理论曲线，其释放速率可通过初 始聚合物浓度、药物包封率及聚合物结构来调节。 c h o 等【3 7 】制备了嵌段共聚物聚谷氨酸苄酯聚氧乙烯( p b l g - p e o ) 热敏胶。 v a k k a l a n k a 等p s 】制备的嵌段共聚物聚n 异丙基丙烯酰胺聚甲基丙烯酸 ( p n i p a a m p m a a ) 水凝胶，能随温度和p h 两种因素的变化而变化。用嵌段共聚 物聚n - 异丙基丙烯酰胺聚丙烯酸( p n i p a a m p a a ) 铝i 备的水凝胶能够受温度、p h 调控有效地释放蛋白类药物、抑钙激酶【3 9 】。 ( b ) 嵌段共聚物胶束 嵌段共聚物胶束是药物靶向领域中的一种新型药物载体，具有很高的内核载 药容量和独特的体内分布特征。两亲性嵌段共聚物以胶束结构存在于水溶液中， 它的大小在胶体粒子范围内，粒径约为1 0 - - 1 0 0 n m 。具有柔韧性的亲水性聚合物 形成胶束外壳，一方面可提高疏水性药物的溶解度，另一方面可使胶束被r e s 识别和摄取的机会大大下降，从而通过e p r 效应，实现被动靶向【4 0 】。疏水内核 与外部水溶液环境的排斥力是静电作用、金属络合、疏水作用及嵌段共聚物组分 间的氢键作用等各种分子问作用力的总和f 4 h 2 】。这些作用力使疏水片段在水溶液 中具有很强的聚集性，嵌段共聚物胶束的临界胶束浓度远低于低分子表面活性 剂，其具有高度的热力学稳定性和动力学稳定性【4 3 蚓。嵌段共聚物胶束主要以胞 吞的方式进入肿瘤细胞，并在肿瘤细胞内释药【4 5 l 。物理增溶法制备的胶束主要 通过胶束骨架的降解释放药物，此外尚可通过在嵌段共聚物胶束的表面引入靶向 性配基，使其具有主动靶向的特点。如聚氧乙烯、聚乙二醇末端有羟基可以通过 1 0 上海大学硕士毕业论文 化学反应接上抗体或配体( 如半乳糖、转铁蛋白、叶酸等) 删。 顺铂( c d d p ) 是一种高效的细胞毒物质，但由于其在水中的溶解度很低以及 具有急性肾毒性使其在抗肿瘤治疗中的应用受到阻碍，将c d d p 包封于嵌段共 聚物胶束中能增大药物的溶解性，并能减小它对肾的不良反应。y o k o y a m a 掣4 7 】 用聚氧乙烯聚天冬氨酸 p e o b - p ( a s p ) 聚合物制备了顺铂的嵌段共聚物胶束。体 外实验表明，该胶束对b 1 6 黑素瘤细胞的细胞毒性比顺铂原料药高5 倍；体内 研究发现嵌段共聚物胶束的血浆a u c 和肿瘤蓄积量比顺铂原料药分别高5 2 倍 和1 4 倍，而且对肾脏的毒性大大降低。 用聚乙二醇乳酸羟基乙酸共聚物( p e g p l g a ) 匍j 备阿霉素的可生物降解聚 合物胶束。化学结合阿霉素的胶束比物理包封阿霉素的胶束表现出更高的缓释特 性，结合了阿霉素的胶束能够有效地被细胞吸收，胶束对h e p g 2 细胞的细胞毒 性高于阿霉素原料药。共聚焦显微技术显示，阿霉素p e g b p l g a 胶束在细胞 质和细胞核均具有强烈的荧光，而阿霉素原料药只在细胞核内有荧光，且强度不 及胶束制剂。这说明阿霉素p e g b p l g a 胶束能同时靶向细胞核和细胞质，具 有亚细胞靶向性。血细胞计数分析与共聚焦显微研究均证明胶束载体提高了药物 的细胞吸收【4 引。 c h u n g 等【4 9 】用聚n 异丙基丙烯酰胺聚甲基丙烯酸丁酯( p n l p a a m p b m a ) 嵌段共聚物制备了阿霉素的温敏型胶束。研究表明，构成胶束外壳的p n i p a a m 链在温度低于低临界溶液温度( l c s t ) 时可通过其亲水性阻碍内核与生物组分及 其他胶束的相互作用，起到稳定胶束的作用，有效抑制药物的细胞毒性。当局部 温度高于l c s t 时，亲水性外壳结构变形，开始药物释放，疏水性内壳可提高药 物吸收，其细胞毒性高于相对量的原料药。 ( c ) 微球、纳米球缓控释系统 两亲性嵌段共聚物用作制备微球、纳米球载体的优势在于：提高药物、蛋白 质的包封率，降低突释效应：提高药物、蛋白质的稳定性；共聚物骨架的降解和 药物蛋白质的释放具有高度的分子量依赖性，故可通过调节亲水嵌段的分子量和 ( 或) 亲水疏水嵌段间的比例来进行调控【5 0 1 。此外，嵌段共聚物的两亲性可提高纳 米球表面的亲水性，降低纳米球与调理素间的相互作用，避免被i 通s 识别及清 除，延长药物在血循环中的时间。 上海大学硕士毕业论文 李雄伟等【5 l 】以聚乙二醇聚乳酸( p e g p l a ) $ i j 备微球包裹蛋白，研究表明， 在相同的工艺条件下，p e g p l a 共聚物微球的粒径明显小于p l a 微球的粒径， 说明引入p e g 后，使聚乳酸类材料更易成球，粒径控制调节得到了改善，且 p e g p l a 共聚物微球中蛋白含量包裹效率均明显地高于p l a 均聚物微球。 l u c k e t 5 2 】等证实p e g p l a 能有效防止和减少肽乙酰化。 k i m 等【5 3 】用二嵌段共聚物甲氧基聚7 , - - 醇聚乳酸( m e p e g d ，l 1 a c t i d e ) $ 1 备 了生物可降解吲哚美辛纳米球，其粒径分布范围较窄，直径平均不超过2 0 0 n m 。 荧光光