（物理化学专业论文）改性瓜环—环戊基取代瓜环的合成及分离.pdf

贵，f i 大学硕士学位论文改性瓜环环戊基取代瓜环的合成及分离 摘要 瓜环0 n 】( 葫芦脲) 瓜环是一类具有疏水性空腔，且在其端口周围环绕着羰基氧的新型 主体化合物，随着其不同尺寸的空腔及端口1 ：3 径的同系物的发现，瓜环已成为超分子化学主 客体化学中的一个重要研究领域，特别是在主客体化学、分子识别、分子自组装等方面的应 用而受到国内外相关学科研究者的密切关注。通常，瓜环不溶于水、有机溶剂，仅能溶于甲 酸，乙酸，盐酸等浓酸，这在很大程度上制约了瓜环的应用及进一步研究。因此，改善瓜环 溶解性的修饰性瓜环研究与合成成为了瓜环研究的一个重要课题。 近几年来，一系列全取代的或部分取代的改性瓜环已经被报道，如系列甲基取代瓜环 ( m e l 2 q 【6 】、m e 6 q 6 、m e 4 q 6 】a n d ( m e 2 c y p ) 。q 【6 】) ，二苯基取代瓜环( p h 2 q 【6 】) 、五及六元 环戊基取代瓜环( ( c y h ) 2 q 5 】a n d ( c y h ) 2 q 6 ) 等，但转化率都较低，而且有些还是反应中的 副产物；本研究组在合成了一系列的瓜环，就其主客体方面做了大量的研究工作，并在合成 改性瓜环方面做了很多基础性工作 本文基于前人的工作和贵州大学实验室现有的瓜环合成技术基础上，以环戊酮为原料运 用两种不同实验路线合成了瓜环中间体1 ，2 - 环戊二酮。在合成瓜环的过程中，根据金属离子 和羰基氧的作用与金属离子的大小、电荷性等性质相关的特点，在苷脲聚合过程中，金属离 子的存在对瓜环合成的产物分布有一定的影响，合成了不同聚合度的全取代的环戊基瓜环， 并探索了部分环戊基取代瓜环的合成方法，同时还以辛二酸为原料设计，合成全取代的环辛 基瓜环。利用核磁共振技术、质谱技术等各种检测手段，表征了环戊基全取代五元瓜环和六 元瓜环以及反应过程中所生成副产物的结构。在此基础上参考了本实验室普通瓜环的分离方 法利用阳离子交换树酯柱和硅胶柱两种分离方法对瓜环进行分离和提纯，并利用量子化学计 算了不同种类取代基的数量与位置对瓜环溶解性的影响，根据计算得到的偶极矩和实验测得 的瓜环溶解度，讨论了瓜环溶解性与其结构的相关规律。 关键词：改性瓜环一环戊基取代瓜环，环辛基取代瓜环，核磁共振技术，质谱 贵州大学硕士学位论文 改性瓜环一环戊基取代瓜环的合成及分离 a b s t r a c t s c u c u r b i t n u r i l ( q n 1 ) a r ean e wf a m i l yo fm o l e c u l a rh o s t st h a th a v ea r o u s e dc o n s i d e r a b l e i n t e r e s ti nt h ea r e ao fs u p r a m o l e c u l a rc h e m i s t r y t h e i rh o s t g u e s tc h e m i s u ya sw e l la sn o v e l s u p r a m o l e c u l a ra s s e m b l i e sb a s e do nq n 】h a sb e e ns t u d i e da n ds u m m a r i z e di nat o p i c a lr e v i e w a r t i c l e a l t h o u g ht h ec u c u r b i t u r i l sa l ep o t e n t i a l l ya su s e f u la sw e l l - k n o w nh o s tm o l e c u l e ss u c ha s c r o w ne t h e r s ，c y c l o d e x t r i n s ( c d s ) ，m e i ra p p l i c a t i o n sh a v eb e e nl i m i t e dm a i n l yd u et ot h e i rp o o r s o l u b i l i t yi nc o m m o ns o l v e n t s ak e yg o a l si s t oi n t r o d u c es u b s t i t u t i o ni no r d e rt oa c h i e v er e a d y s o l u b i l i t yi nb o t ha q u e o u ss y s t e m sa n dc o m m o no r g a n i cs o l v e n t s r e c e n t l y , an u m b e ro ff u l l ya n dp a r t i a l l ys u b s t i t u t e dq n 】h a v eb e e nr e p o r t e d t h e s ei n c l u d et h e f u l l ys u b s t i t u t e d ( c y c l o h e x a n o ，c y h ) ( c y h ) 2 q 5 】a n d ( c y h ) 2 q 6 ，m e l 2 q 【6 】a n d ( i i o ) 2 a q n a n d t h ep a r t i a l l ys u b s t i t u t e dp h 2 q 6 、m e 6 q 6 、m e 4 q 6 a n d ( m e 2 c y p ) n q 6 】i na d d i t i o nt h e r eh a sb e e n o n er e p o r to fs u b s t i t u t e dc u c u r b i t u r i la n a l o g u e s 【1 qw h i l ea c h i e v i n go r g a n i cs o l u b i l i t y , t h ef u l l y s u b s t i t u t e dq 【n 】，s u f f e rt h el i m i t a t i o nt h a tq 5 】i sa l w a y st h em a j o rp r o d u c ta n dt h a to v e r a l ly i e l d s a r el o w e r p a r t i a ls u b s t i t u t i o n ，o nt h eo t h e rh a n d ，a v o i d st h e s ep r o b l e m sa n da l s op r e c l u d e st h e n e e dt ou s el a r g eq u a n t i t i e so fp o t e n t i a l l yd i f f i c u l tt oo b t a i no re x p e n s i v es u b s t i t u t e dg l y c o l u r i l s w e s u c c e s s f u l l ya c h i e v e dt h ed i c y c l o h e x a n o c u c u r b i t 6 u r i l ，( c y h ) 2 q 6 】b yc o n d e n s i n gt h ed i e t h e ro f c y c l o h e x a n o g l y c o l u d lw i t ht h eg l y c o l u r i ld i l n e rp r o d u c e san e ws y m m e t r i c a ls u b s t i t u t e dq 【n 】， d i c y c l o h e x a n o c u c u r b i t 6 u r i l ，( c y i - 1 ) 2 q 【6 】( s c h e m e1 ) i nac o n t r o l l e dm a n n e r t h e ( c y h ) 2 q 【6 】s h o w s g o o dw a t e rs o l u b i l i t y , w h i c ha l l o w e du st oi n v e s t i g a t et h es t r u c t u r ea n dt h eh o s tg u e s tb i n d i n g p r o p e r t i e so f t h i sn e ws u b s t i t u t e dq 【n 1 t h i st h s i sb a s e do nt h ep r e d e c e s s o ra n di nt h eg u i z h o uu n i v e r s i t y l a b o r a t o r ye x i s t i n g f o u n d a t i o nt a k et h ec y c l o p e n t a n o n ea sr a wm a t e r i a ld e s i g n ，s y n t h e s i z e dt h ee n t i r es u b s t i t u t i o n c y c l o p e n t y lc u c u r b i t s ，u 】，t h eu s en u c l e a rm a g n e t i cr e s o n a n c et e c h n o l o g y , t h em a s ss p e c t r u m t e c h n o l o g ya n ds oo ne a c he x a m i n a t i o nm e t h o d ，a t t r i b u t e dt h ec y c l o p e n t y la l lt os u b s t i t u t ef o rt h e b y - p r o d u c ts t r u c t u r ec h a r a c t e r i s t i cw h i c hf i v ey u a nc u c u r b i t s , u a n ds i xy u a nc u c u r b i t s ，u 】a sw e l l a si nt h er e a c t i o np r o c e s st h el i n eb e c a m e a n du s e st h ed i f f e r e n tr e s p o n s er o u t es y n t h e s i sm e l o nl i n k i n t e r m e d i a t e ，e n h a n c e si t sp r o d u c t i o nr a t e ，i m p r o v e dt h em e l o nl i n ks o l u b i l i t y , h a so p e n e du pt h e m e l o nl i n ka p p l i c a t i o ns c o p e u s e st h ed i f f e r e n ts e p a r a t i o nm e t h o di nt h i sf o u n d a t i o nt oc a l t yo i lt h e s e p a r a t i o na n dt h ed e p u r a t i o nf o rt h ec u c u r b i t s ，u 】，w ed i s c u s s e dt h ec u c u r b i t s ，u 】s o l u b i l i t yw i t ht h e s t r u c t u r er e l e v a n c e k e yw o r d s ：c u c u r b i t s ，u 】，n m rt e c h n i q u e s ，m s - e s 4 贵州大学硕士学位论文改性瓜环环戊基取代瓜环的合成及分离 第一章前言 1 1 改性瓜环一环戊基取代瓜环研究的历史背景 瓜环( c u c u r b i t n u r i l s ) 或称葫 n 】1 1 - 4 环联脲，因其貌似南瓜( 拉丁文：c u c u r b i t a ) 而得名。 聚合度为6 的瓜环即六元瓜环( c u c u r b i t 6 】u r i l s ) 是1 9 0 5 年b e h r e n d 等人首先合成得到的【l i ， 但其结构在1 9 8 1 年才被f r e e m a n 等人以晶体结构的形式所确定【2 】。之后，超分子化学的创立 及其迅猛发展促使人们开始对这类新型环状化合物产生了浓厚的兴趣，各国学者对六元瓜环主 客体化学，特别是自组装结构与超分子实体及其应用性方面的研究有了迅猛发展。2 0 0 0 年， 以澳大利亚的d a y 研究组和南韩的k i m 的研究组几乎同时发现了聚合度分别为五、七、八及 十等其他多元瓜环【3 ，4 】，瓜环化学研究进入了新一轮的研究热潮【5 2 0 。 图1 - 1 五、六、七、八元瓜环的结构示意图 从上述普通瓜环的分子性质看，它们还有很大的局限性如：瓜环不溶于水、有机溶剂，仅 能溶于甲酸，乙酸，盐酸等浓酸；这在很大程度上制约了瓜环的应用及进一步研究。 1 2 瓜环的结构特征和性质 从瓜环结构来看( 参见图卜1 ) ，瓜环( q n ) 是具有类似于南瓜外形的环状化合物，瓜环 两端分别分布着与其结构单元数相同的羰基氧原子，而环壁上含有四倍于其结构单元数的氮原 子。它们环绕所形成的空腔是疏水性的，可以包结有机分子。另外，该羰基氧原子和氮原子都 有可能形成氢键，进而与存在的金属离子相互作用或者直接与金属离子相互作用，形成自组装 的分子胶囊或主一客体实体。几种瓜环的结构参数列于表1 1 。从表中可以看出c u c u r b i n t u r i l ( n = 5 ，6 ，7 ，8 ，l o ) 空腔尺寸与伍、b 一、y - 环糊精的相纠划。与环糊精相同，瓜环的疏水空腔， 不仅可以包括有机分子，还可以根据其空腔的大小选择性的容纳尺寸、形状匹配的客体分子 【3 3 删。 5 贵州大学硕士学位论文 改性瓜环一环戊基取代瓜环的合成及分离 表1 1s t r u c t u r a lp a r a m e n t e r x sf o rc u c u r b i t u r i l s 瓜环的另一特征是其结构的刚性，以适合客体分子，所以可以预期配位作用必会伴随着极强的 专一性和极高的缔和常数。由冠醚、杯芳烃、环糊精到瓜环，分子结构的刚性依次增刊3 “。 1 3 瓜环衍生物 就溶解性而言，七元瓜环溶解性最好，加热情况下，在中性水中是比较易溶的：而八元瓜 环在水中几乎不溶，即使加热至沸腾：十元瓜环( 包结五元瓜环) 比八元瓜环在水中的溶解性 略好一些。但这些瓜环均不溶于有机溶剂i 2 s ，制约了瓜环的广泛研究。因而这一问题很快受到 各国学者的关注，试图改善溶解性问题的一系列的改性瓜环近一两年不断出现，如n a k a m u r a 研究组合成出能溶于二甲亚砜的二苯基取代瓜环( p h 2 q 【6 】，【2 1 1 ) ；一系列全取代的或部分取代 的改性瓜环已经被报道如：m e l 2 q 6 】 2 2 1 、m e 6 q 6 ，【捌、m e 4 q 6 ， 2 4 1a n d ( m e 2 c y p ) 。q 6 2 - q ；利 用芳环桥链，i s a a c s 研究组合成出船型的瓜环，k i m 研究组报道了能溶于醇水体系的五及六元 环己基取代瓜环( c y 均2 q 5 1 和( c y h ) 2 q 6 【2 6 1 。如十甲基取代瓜环嗍、二苯基取代瓜环p 川、五 及六环己基取代瓜环【3 1 1 ，各种有可能合成改性瓜环的改性甘脲也有所报道啦2 5 3 2 , 3 3 1 ( 参见图 1 2 ) 。 图1 - 2 十甲基取代瓜环二苯基取代瓜环五及六环己基取代瓜环 1 4 改性瓜环的合成方法 通过修饰，可以在以下几个方面改变瓜环的化学、物理性质：( 1 ) 改变在不同溶剂体系中 6 塞苎查兰堡圭兰竺堡奎堕竺墨塑堕兰坚垡墨堡塑全堕墨坌堕 的溶解度：( 2 ) 改变包结配为能力，得到高选择性的分子受体：( 3 ) 引入刚性的脂肪族环如： 环戊基使构型固定化。因此，瓜环化学修饰方面的工作在很多情况下是必不可少的，但由于瓜 环具有特殊结构和性质，对其进行化学修饰、分离和纯化至今仍是一个难点。虽然目前已经报 道了一些修饰性的瓜环，却仅是反应中的副产物或转化率极低无法对其进行广泛研究。利用取 代的改性苷脲和苷脲二聚体【l7 】合成改性瓜环，目前我们实验室已经成功合成了环己基取代六元 瓜环i 3 4 - 3 5 - 3 6 1 ：运用同样的方法我们已成功合成出系列环戊基取代瓜环【3 7 删。 本文的工作 在本论文的工作中，基于前人和我们实验室现有的基础上以环戊酮为原料合成了一系列全 取代的环戊基取代瓜环。并以此为研究对象，就瓜环的分离提纯的方法进行了研究和探讨。 理论依据：环戊基取代瓜环做为主体和链状客体或金属离子在满足能量匹配、尺寸匹配等 条件下，是可以通过分子间非共价键力的作用，形成超分子结构。 研究手段：本文以核磁共振技术为研究手段，e s m s 质谱分析 现实意义：瓜环同系物及其衍生物为我们提供了一个全新的研究课题，其意义不仅在于获 得了溶解性得到很大改善的新型瓜环( 在常规溶剂中的溶解性( c y i - i ) 2 q 5 ，( c y h ) 2 q 【6 】在水中： 1 1 2 3 6 9 l ，5 4 6 7g l ：在甲醇中1 1 2g l ，0 1g l ：在乙醇中4 8g l ，( c y i - i ) 2 q 【6 】很小无法测 到。而普通瓜环的q 5 1 ，在水中0 7g l ；q 6 1 ，0 0 4g l ) ，还提供了一种新的合成瓜环途径 2 9 1 ， 建立了。种可在瓜环指定位置上引入特定基团的方法，为进一步合成以瓜环为单元结构的纳米 管以及功能高分子材料提供有用的原料，且由于瓜环具有的各种性质，使它们在诸多的研究领 域如环境治理，分子催化口，金属离子的选择性吸附和捕集h 1 蛔，各种药物的包结与缓释，生 物医学等方面都有比较广阔的前景 4 6 1 。 7 贵，f i 大学硕士学位论文改性瓜环环戊基取代瓜环的合成及分离 第二章环戊基全取代瓜环的合成 2 1 本实验的基本合成路线( 图2 一1 ) ： 环戊酮，溴代环戊酮匪譬取代环戊酮- 环戊二酮一 环戊基取代甘脲胡：戊基取代瓜环 环戊酮一环戊二酮+ 环戊基取代甘脲一环戊基取代瓜环 环戊酮一环戊二酮，环戊基取代甘脲环戊基环氧甘脲1 l + 普通甘n - - 聚体一 环戊基部分取代瓜环 图2 - 1 基本合成路线 2 2 实验部分 2 2 1 实验目的 设计、合成全取代及部分取代的环戊基瓜环。 2 2 2 实验主要试剂和仪器 主要试剂：环戊酮，盐酸( 3 6 ) ，多聚甲醛，甘脲，等所用试剂皆为分析纯。 主要仪器：d f - 1 0 1 b 集热式恒温磁力搅拌器，s a r t e o r i u s - b s l l 0 s 电子天平，旋转蒸发仪， d o w e x 5 0 w x 2 饵+ 型，2 0 0 4 0 0 目) 层析柱、v a r i a n i n o v a - 4 0 0 核磁共振仪、b r u k e r s m a r t a p e xc c d 衍射仪。 2 2 3 中间体1 、2 一环戊二酮的制备 方法一：称取环戊酮9 8 4 9 ，n b s l 5 3 6 9 ，加5 0 m l 四氯化碳作溶剂，过氧苯甲酰0 2 9 为引 发剂，加热五小时后溶液由无色变为亮黄色，得a 一溴代环戊酮，浓缩后加入水作溶剂，加热 回流2 0 分钟得酮醇，加入f e c l 3 溶液，加热回流四小时，得环戊二酮2 3 3 9 ，产率2 0 3 1 。 a各b 7 芝卜磐。h 芸b 图2 - 21 、2 _ _ 环戊二酮的制各 。 方法二：在2 0 0 0m l 的三颈烧瓶中加入5 1 4g 环戊酮，控制温度在( 2 9 8 k 一3 2 3 k ) 范围内滴 入1 0 0 9 二氧化硒在1 3 5 m l l 4 一二氧六环和4 5 m l 水的溶液，反应2 h 后升温至沸腾状态， 再反应5 h ，把生成的硒过滤，滤出的硒在3 0 0 m l 乙醇溶液中加热回流，过滤，滤液合并浓缩， 。凸 墨丛查兰堡主兰竺堡苎墼堡墨塑些茎坚垡巫堡塑盒堕丝坌壅 回收2 9 8 k 一3 3 8 k 的馏分大部分是环戊酮和二氧六环，剩余的粘稠液体进行二次减压蒸馏，收 集3 3 5 k 一3 5 7 k 的馏分，室温下结晶2 1g ，以二氧化硒计算，产率约为8 1 。环戊二酮的合成 示意图及1 h n m r 谱图。 0 s e 0 2加热回流 = _ l 二二二= 二= ：- t2 9 8 1 - 3 2 3 k o o 蛰【1 夕 图2 3 环戊二酮的合成示意图及1 hn m r 谱图 2 2 4 环戊基取代甘脲的制备： 合成路线及相应l hn m r 谱图如图2 4 ，图2 - 5 所示。实验步骤：把2 3 3 9 环戊二酮加 入到盛有1 5 m l 的乙醇和2 m l 浓盐酸的5 0 m l 的圆底烧瓶中，加热至t = 5 0 0 c 时加入含有9 g 尿素的5 m l 水溶液，4 0 分钟后有少量沉淀产生，4 h 后过滤，滤液中再加入l m l 浓盐酸又 有沉淀产生如此2 - 3 次，产率4 7 0 7 。 图2 4 环戊基取代苷脲的合成示意图 9 鹣攀然 贵州大学硕士学位论文 改性瓜环一环戊基取代瓜环的合成及分离 h 2 0 l【l h 2 。d m g o i m 2 o 2 图2 - 5 环戊基取代苷脲在d m s o 中的1 hn m r 谱图 2 2 5 环戊基环氧甘脲的合成： 合成路线如图2 6 所示，实验步骤：在5 0 m l 的三颈烧瓶中加入l - 8 2 9 环戊基甘脲，3 g 多聚甲醛，7 2m l 水，7 8n i l 浓盐酸于室温下搅拌半小时后有大量沉淀产生，生成甘脲 二醚1 2 7 9 。产率6 1 0 + 八嵩 一 o 图2 - 6 环戊基环氧甘脲的合成示意图 2 2 6 部分取代瓜环的合成： 先称取环戊基环氧甘脲1 0 2 9 和普通甘脲二聚体2 0 9 于1 5 0m l 的三颈烧瓶中，加3 0 m l 浓h c l 为溶剂，后加入l i c l l 5 9 ，加热回流1 2 h 没有得到所要的产物，得到的产物经核磁证 明为普通的瓜环，这是因为在加热的过程中取代基的键已断。 0 + 勰0 0 00 一 。 一 o 一 一n 入盯 、n 入n 1 u h 二够“ - d “一 o。 图2 - 7 部分取代瓜环的合成示意图 1 0 c u c u r b i t s , u u r i l 贵州大学硕士学位论文 改性瓜环一环戊基取代瓜环的合成及分离 2 2 7 全取代瓜环的合成 全取代瓜环的合成瑚：合成路线如图2 8 所示，实验步骤：在盛有2 3g 环戊基取代甘脲 和1 9m l , 3 7 的甲醛溶液的5 0m l 的三颈烧瓶中滴入o 5m l 浓盐酸，加热搅拌升温至8 0 完全溶解后，加入2 5 m l 浓硫酸和5 0 m l 水，在t = 3 5 3 k 反应2 4h ，冷至室温，用丙酮沉 淀，此时有浅黄色的沉淀产生，过滤，清液倒入盛有3 0 0m l 丙酮的烧杯中产生沉淀，过滤， 得粗产品。 0 h 。八。 。摧：，+ 。儿h 是 洲y 洲 图2 8 环戊基取代瓜环的合成示意图 鍪鎏 图2 - 9 环戊基全取代五元瓜环在d 2 0 中的1 hn m r 谱图如图所示 5 ，6 , 7 产物环戊基全取代五元瓜环的1 hn m r 谱图见上图，在65 4 0 ，4 2 0 ，2 1 0 ，1 6 5 处四组 积分强度比为1 ：l ：2 ：2 的共振峰分别为桥碳原子上的质子双峰h 1 ，桥碳原子上的质子双峰 h 2 ，环戊基碳上的质子h 3 ，环戊基碳上的质子h 4 。从1 hn m r 数据分析可知，谱图质子峰 的化学位移与积分强度比和目标产物组成吻合。 贵，i i 大学硕士学位论文改性瓜环环戊基取代瓜环的合成及分离 l 。一。一一。j 。 j i ，。r r 1 ”。7 一 一 “ i 山l j 。一。 v - 图2 - 1 0 环戊基全取代五元瓜环在d 2 0 中的1 3 c n m r 谱图如图所示。 c 1 一 8 0 一 一 4 0 2 0 一 =c q 畸葛 巨曼i l 三曼芋 o i ! l 重量m 5 0 01 0 ( 3 0m n 图2 1 1 环戊基全取代五元瓜环在不同电压下的质谱图 m z = 5 6 4 2 为1 2 ( q ( 5 ) + n a c i + k + ) 离子峰，由此可以确定产物为目标产物。 壅塑查童塑圭兰竺堡兰垦竺墨塑堡茎壁垡墨堑塑鱼堕墨坌壅 通常，在合成瓜环的过程中，金属离子和羰基氧的作用与金属离子的大小、电荷性等性 质有关。在苷脲聚合过程中，金属离子的存在对瓜环合成的产物分布有一定的影响。因此， 可看作是瓜环合成的摸板试剂。 用k c i 做模板试剂：在盛有1 8g 环戊基取代甘脲，加入多聚甲醛6 9 ，k c i3 9 加入1 5 m l 盐酸( 3 6 ) ，加热回流，搅拌，反应5 小时左右，停止反应，用丙酮沉淀，过滤，干燥，得 产物6 5 9 。主要成分为环戊基五元瓜环( 5 6 ) 用c a c l 2 做模板试剂：在盛有1 8g 环戊基取代甘脲，加入多聚甲醛6 9 ，c a c l 2 3 9 加入1 5 m l 盐酸( 3 6 ) ，加热回流，搅拌，反应5 小时左右，停止反应，用丙酮沉淀，过滤，干燥，得 产物6 8 9 。 用l i c l 做模板试剂：合成方法同上，得混合瓜环6 5 9 ，主要成分环戊基五元瓜环 贵州大学硕士学位论文 改性瓜环环戊基取代瓜环的合成及分离 第三章瓜环的分离方法 3 1 概述 通常，在瓜环合成的产物中，特别是混合苷脲为原料的合成产物中，含有不同聚合度的各 种瓜环，以及瓜环的同分异构体，因此瓜环的分离是相当重要的。 在本实验利用阳离子交换柱和硅胶柱进行分离，离子交换树脂是由不溶性的弹性并连接有 大量可离解基团的烃网络组成的粒子，它们的的电荷被扩散离子所抵消，而柱子的作用则取决 于交换这些离子的能力和选择性。交换主要是一个静电过程，但吸附力和氢键也是很重要的。 在分离环戊基取代瓜环过程中，参考了本实验室分离提纯普通瓜环的方法。 3 2 实验部分 实验药品： 实验中所用试剂均为分析纯，瓜环( 环戊基取代瓜环) 由上述实验制各。 所用的常规仪器： s a r t e o r i u s b s l l 0 s 电子天平，旋转蒸发仪，d o w e x5 0 w x2 饵+ 型，2 0 0 - 4 0 0 目) 树脂，柱 层层析硅胶( 2 0 0 - 4 0 0 目) 。 瓜环的分离： 方法一： 称取环戊基取代瓜环4 5 9 ，装d o w c x 柱，淋洗液为1 5 m o l l 的盐酸，根据瓜环性质的不同。 前1 0 0 0 m l 为钾盐，1 5 9 。1 5 0 0 m l 一2 0 0 0 m l 的流出液与本实验室的普通五元瓜环点板( 展开剂： 乙酸：甲酸= 1 4 ：1 ) 比较为一比普通q 【5 】极性要约大的物质，0 5 8 9 。见下图： r 1 r r 1 t 1 l ”7 r 一i 1 百丁r ： 图3 - 1 未知物在d m s o 中的1 h n m r 谱图 1 4 贵州大学硕士学位论文 改性瓜环环戊基取代瓜环的合成及分离 图3 - 2 未知物在d m s o 中的1 3 c n m r 谱图 图3 - 3 未知物在d m s o 中的二维1 h n m r 谱图 2 5 0 ( o i - - 3 5 0 ( 0 1 通过与本实验室的普通五元瓜环点板比较为环戊基取代五元瓜环，后通 过核磁和质谱证实，1 5 9 。把过柱得到的环戊基取代五元瓜环用水溶解( 溶解性比粗产品差了， 这是由于盐能助溶) ，后加入丙酮使溶液达到饱和，静置数天后有晶体析出。通过核磁等表征 手段证实为五元瓜环。 图3 _ 4 环戊基全取代五元瓜环在d 2 0 中的1 h n m r 谱图如图所示。 3 5 0 0 m l - - 4 5 0 0 m l 时得到产物与本实验室的普通五元瓜环点板比较为比普通五元瓜环极性 约小物质和环戊基取代五元瓜环。在它下面有一物质如下图： 图3 - 5 环戊基全取代五元瓜环在d 2 0 中的1 h n m r 谱图如图所示 4 5 0 0 m l 后得的产物与本实验室的普通五，六元瓜环点板比较为环戊基取代六元瓜环， 0 2 5 9 。5 0 0 0 m l - - 6 0 0 0 m l 得到的产物也为环戊基取代六元瓜环，0 5 5 9 。 把过柱得到的环戊基全取代六元瓜环用水溶解( 溶解性比环戊基取代五元瓜环要差) ，后 加入丙酮使溶液达到饱和，静置数天后无晶体析出。根据六元瓜环的特性，加入2 , 2 ，b p y ，环 戊基取代六元瓜环的溶解性增加，核磁表征发现不纯。 1 6 贵州大学硕士学位论文改性瓜环环戊基取代瓜环的合成及分离 图3 6 环戊基全取代六元瓜环和2 ，2 一b p y 在d 2 0 中的1 h n m r 谱图 6 0 0 0m l 后得到的产物与本实验室的普通q 7 】点板比较可能为环戊基全取代七元瓜环， 0 1 9 。 方法二： 在电子天平上称取环戊基取代瓜环6 2 9 ，装硅胶柱，淋洗液为乙酸：甲酸= 1 4 ：l ，根据瓜 环性质的不同。前8 0 0 m l 为钙盐，1 7 9 。1 0 0 0 m l - 1 6 0 0 m l 通过与本实验室的普通五元瓜环点板 ( 展开剂：乙酸：甲酸= 1 4 ：1 ) 比较为环戊基五元瓜环和比普通q 【5 】极性要约大的物质，0 9 6 9 。 见下图： 图3 - 7 环戊基全取代五元瓜环 通过核磁表征为环戊基全取代五元瓜环和另一物质的混合物( 通过d o w e x 柱能把它和五 1 7 塞型查兰堡主兰垡堡苎堕丝墨堡= 堡垡苎璺垡墨堡竺鱼堕墨坌堕 元瓜环很好的分开) 2 0 0 0 m l - - 2 6 0 0 m l 得到的产物与本实验室的普通血元瓜环点板比较为环戊基取代五元瓜 环，2 2 9 。2 8 0 0 - - - 3 4 0 0 得到的产物与本实验室的普通六元瓜环点板比较为环戊基取代六元瓜环， 0 8 3 9 。3 8 0 0 后得到的产物与本实验室的普通q 7 】点板比较可能为环戊基全取代七元瓜环， 0 2 2 9 。 3 3 小结： 在本节，选择了两种不同的层析柱对环戊基全取代瓜环进行了分离，实验结果发现： d o w e x 柱能很好的把q 5 1 和在生成甘脲时的副产物分开，硅胶柱在分离瓜环与瓜环生成过程 中的副产物时要好于d o w e x 柱。 3 4 附录普通瓜环的合成及分离 3 4 1 合成 原料配比：苷脲3 3 3 9 ，氯化钾8 3 9 ，多聚甲醛1 4 7 9 ，浓盐酸1 3 5 0 m l 。 在2 0 0 0 m l 双口烧瓶中加入苷脲、氯化钾和浓盐酸，充分搅拌溶解后，再加入多聚甲醛， 使体系形成均匀的果冻体。 加热果冻体，熔融后，当温度达到7 2 _ 7 4 摄氏度时，体系开始沸腾。让体系一直在最大沸 腾温度下反应，沸腾温度逐渐升高，当体系沸腾温度达到1 0 8 摄氏度时，沸腾温度达到极限， 此过程大约需要矿5 小时，体系在1 0 8 摄氏度继续反应r 2 小时，停止加热。 让体系冷却1 2 小时以上，期间有大量白色固体沉淀出来，此时，白色固体为5 、8 元瓜环 混和物，液体部分为：以6 、7 元瓜环为主体，其他有5 、8 元瓜环、苷脲、其他副产物。 此冷却过程现有两种途径：一是搅拌冷却，可以防止5 、8 元瓜环结晶成块。但颗粒太细 小，会给以后的5 、8 元瓜环分离造成一定困难。二是让其自然静止冷却，5 、8 元瓜环结晶成 块，颗粒大，操作方便，但可能在晶体中出现8 元瓜环包裹5 元瓜环，以至难以很好的除去5 元瓜环。 3 4 2 分离 1 q 5 、q 8 与q 6 、q 7 的分离 将冷却好的合成体系减压抽滤后，( 1 ) 液体部分经旋转浓缩至有固体生成，注入甲醇中， 形成较均匀的固体颗粒，减压抽滤除去甲醇，再用丙酮洗净残留的甲醇一盐酸液，烘干，可得 到3 0 0 - 3 2 0 96 、7 元瓜环粗产品。( 2 ) 固体部分先用水洗净，再用丙酮洗去水分，烘干，可 得到1 8 0 9 左右5 、8 元瓜环混合物。 2 q 5 与q 8 的分离 钾离子5 、8 元瓜环的溶解度 1 8 塞型盔兰堡主堂垡堡塞堕堡巫型些茎坚垡墨至塑盒堕墨坌堕 盐酸0 l 23456 5 溶解度2 92 6 22 5 12 4 52 5 03 1 03 8 0 8 溶解度0 1 7 0 1 50 1 10 2 1 0 3 80 6 41 0 2 取6 0 9q 5 、q 8 ，加入2 0 0 0 m l2 m o l l 盐酸搅拌5 小时以上，减压抽滤：( 1 ) 所得固体先用 水清洗，再用丙酮洗去水分，烘干，可得2 0 9 左右q 8 粗品。( 2 ) 液体部分经旋转浓缩至有大 量沉淀生成，放置冷却1 0 小时，抽滤、洗净、烘干可得3 5 9 左右q 5 粗品。 3 q 6 与q 7 的分离 方法l ：将6 、7 元瓜环混合物粗品与l ：3 的丙三醇水溶液按质量比1 ：5 搅拌1 2 小时， 减压抽滤，不溶物用水洗净后，再用丙酮冲洗，烘干，即得6 元瓜环粗品。液体部分旋转浓缩 后用甲醇沉淀，减压抽滤，丙酮洗净，烘干，即得7 元瓜环粗品。 方法2 ：将6 、7 元瓜环混合物按1 0 0 9 ：1 0 0 m l2 m o l l 盐酸搅拌5 小时，不溶物为6 元瓜 环粗品。液体部分旋转浓缩后用甲醇沉淀，即得7 元瓜环粗品。洗涤、烘干方法同上。 3 4 3 提纯 1 q 8 的提纯 方法1 ：将q 8 粗品按1 0 0 9 ：1 0 0 0 m l2 m o l l 盐酸搅拌5 小时，固体部分用水、丙酮洗净， 烘干可q 8 纯品。 方法2 ：将q 8 粗品用6 m o l l 盐酸进行结晶，用水、丙酮洗净晶体，烘干，也可得q 8 纯 品。结晶初温：6 0 - 7 0 摄氏度，结晶时间：2 4 小时以上。 2 q 5 的提纯 将q 5 粗品用6 m o l l 盐酸进行结晶，用水，丙酮洗净晶体，烘干，即得q 5 纯品。结晶 初温：6 0 - 7 0 摄氏度，结晶时间：1 2 小时。 3 q 6 的提纯 将6 元瓜环粗品在2 m o f l 盐酸中结晶2 次，即得6 元瓜环纯品。洗涤剂：水、丙酮，结 晶初温度：8 0 摄氏度，结晶时间：1 2 小时。 4 q 7 的提纯 方法1 所得的7 元瓜环粗品用阳离子树脂过柱，过柱液为2 m o l l 盐酸，收集第 8 0 0 0 1 5 0 0 0 m l 过柱液，浓缩、沉淀、洗静、烘干，可得纯度为8 0 左右7 元瓜环。 方法2 取2 - 3 m o l l h c l 溶液加热，取在水溶液中沉淀出来的q 7 ，以溶液体积1 0 0 m l 加入 1 0 0 9 固体的比例加入，充分溶解取一定量的甲醇溶液，缓慢加入到热酸溶液中去，边加入边 搅拌。此时溶液中有白色沉淀产生，并会迅速溶解，此后继续逐步加入甲醇直到有白色沉淀产 生且在溶液中不消失时，再加入几n l l 甲醇溶液，溶液中便会产生黄色的凝胶状物质，把液体 1 9 垦型查堂堡主堂堡堡苎垦堡墨塑堕墨墼垡墨墅堕鱼堕墨坌塞 倒出，用稀酸清洗固体表面即可。再用丙酮洗涤固体，干燥。 环辛基取代瓜环的制备： 本实验的基本路线 辛二酸一辛二酸二乙酯一2 羟基环辛酮一环辛二酮一环辛基苷脲一环辛基瓜环 辛二酸二乙酯的制各 在第一步中以甲苯作溶剂，使辛二酸与乙醇的摩尔比1 比1 0 ，加入催化量的浓硫酸，大约4 个小时后有产物生成。 图3 - 8 辛二酸二乙酯在d m s o 中的1 h n m r 谱图 2 - 羟基环辛酮的制备 辛二酸- - 7 _ , 酯一2 掘基环辛酮 。在此反应中以甲苯作为溶剂，使辛二酸二乙酯：n a ：三甲基氯硅烷= l ：4 ：2 ，通氮气保护， 反应5 h ，溶液变成黄绿色，冷却后有白色沉淀析出( n a c i 和乙醇钠) 滤去钠盐，用丙酮洗两 到三次，减压蒸去丙酮和甲苯，后加入t i - i f 作溶剂，加入定量的h c i ，两小时后溶液变成亮 黄色，用乙醚萃取，然后蒸馏除去乙醚，得到黄色固体即为2 掘基环辛酮。 2 0 贵州大学硕士学位论文 改性瓜环环戊基取代瓜环的合成及分离 o o 争：n a t h f i 西啼 图3 - 9 环辛二酮的制备 2 一羟基环辛酮一环辛二酮 以冰醋酸作溶剂，加入一定量的硝酸钠和2 的醋酸铜溶液，先缓慢的加热，当反应物溶解 后，开始放出氮气，后加热回流2 个小时即可，冷却后用乙醚萃取，后浓缩，常温下得亮黄色 固体。 反应历程： 图3 1 0 环辛二酮在d m s o 中的1 h n m r 谱图 环辛二酮一环辛基苷脲 加入2 0 m l 乙醇和尿素，再加入两滴浓盐酸，在常温下搅拌，得甘脲。 2 1 贵州大学硕士学位论文改性瓜环环戊基取代瓜环的合成及分离 oo o 图3 1 1 环辛基苷脲合成图 环辛基全取代瓜环的制各 环辛基苷脲一环辛基瓜环 在盛有2 1 8 9 环辛基甘脲和3 9 多聚甲醛5 0m l 的三颈烧瓶中滴入1 5m l 浓盐酸，加热 搅拌升温至完全溶解后，在t = 3 5 3 k 反应2 4h ，冷至室温，用丙酮沉淀，得产物，后通过核 磁等表征不是目标产物。这可能与环辛基环过大有关。 叱 o = 州 + 贵州大学硕士学位论文改性瓜环环戊基取代瓜环的合成及分离 第四章瓜环溶解性与其结构的相关性探讨 4 1 概述 改性瓜环( q 【5 ，u 1 ) 最引入注目的性质是改善了普通瓜环溶解性，它们在中性的水溶液、 水与某些有机溶剂的混合溶剂、甚至在如二甲亚砜、甲醇等有机溶剂中有很好的溶解性，能更 容易地与离子或中性分子形成配合物。从结构上看，在普通瓜环上( 通常在瓜环腰上) 引入不 同的疏水性基团，而所得到的改性瓜环的水溶性却不同程度的增加了，从目前的实验结果来看， 二甲基五元瓜环比普通五元瓜环的水溶性好，六甲基五元瓜环比二甲基五元瓜环的水溶性好， 但全甲基五元瓜环却比前两种甲基取代五元瓜环的水溶性差得多：而具有相似结构的环己基取 代瓜环比甲基取代瓜环的水溶性好等。那么是否取代基团越多，越大，改性瓜环的水溶性越好? 取代基团在瓜环上不同位置是否也能对其溶解性产生影响? 瓜环的结构特征与瓜环溶解性关 系能否通过理论研究方法进行预测? 为此，本节中，利用理论计算方法，探讨了瓜环溶解性与 其结构的相关性问题。 4 2 计算方法 各种瓜环的初始模型在h y p e r c h e mr e l e a s e7 5 2 软件包中建立，使用b 3 l y p 3 - 2 1 g * 基组， 应用g a u s s i a n0 3 w ( r e v i s i o nc 0 2 ) 软件包在i n t e lp e n t i u m3 0 g 电脑上进行构型优化。 4 3 计算结果及讨论 在普通瓜环上引入疏水性基团能提高瓜环的水溶性，其原因可能是其推电子效应，使瓜环 中相应苷脲上诸如碳原子、氮原子、羰基氧等原子上电荷密度发生改变而使瓜环的溶解性发生 变化。另一方面，瓜环上取代基的数量和取代基的相对位置对瓜环的对称性，或者说对瓜环分 子偶极的影响也可能是提高瓜环的水溶性原因之一。 根据计算结果比较，在相关原子上的电荷分布仅与取代基的种类有关，而取代基的数量、 位置以及瓜环的大小影响很小。为节省篇幅，这里仅以五元瓜环为例，在图4 1 中标出了普通 瓜环( q 【5 】，左上) ，甲基取代瓜环( m e q 5 ，右上) ，环戊基取代瓜环( c p q 5 ，左下) 以及 环己基取代瓜环( c y q 【5 】，右下) 相关原子的电荷密度。比较四种瓜环上不同苷脲上各原子的 电荷密度分布情况，变化最为明显的是腰上碳原子，其顺序为：o 1 9 7 ( q 5 】) 0 3 4 5 ( m e q 5 】) 0 3 8 1 ( c p q 【5 】) a0 3 7 9 ( c y q 嘲) 。另外，羰基氧原子上电荷分布也略有改变，其顺序为： - o 4 8 3 ( q 【5 】) - 0 4 8 9 ( m e q 5 】) - 0 4 8 8 ( c p q 5 】) “加4 8 9 ( c y q 【5 】)