A R B在肾病中的应用ppt课件.ppt

ARB在肾脏疾病中的应用山西省第二人民医院肾移植透析中心肾内科陈再彬,延缓CKD进展至ESRD的关键,降低血压降低蛋白尿微量白蛋白尿大量蛋白尿,降低ESRD危险降低心血管并发症预防死亡,最终目标,治疗靶点,RAS有循环RAS与器官局部RAS之分,循环中的AngII：表现为短时效应、浓度低组织中的AngII：表现为长时效应、浓度高Vankats报道肾组织中的AngII浓度是循环中的60-100倍。其中85%有局部产生，15%来源于循环（由AT1受体介导摄取）。治疗高血压采用一般剂量与其他降压药联合使用。(海捷亚)（ARB+CCB）保护和治疗肾脏必须大量（不详），往往需联合：ARB+ACEI（因大量ACEI常难耐受）应遵守从小剂量开始能耐受再逐渐增加剂量。对老年人、肾功不全的需小心或避免血容量不足发生。,RAS肾损害的机理,血压高-出球小A收缩-肾小球内压AngII肾小球压力、滤过膜、足细胞损伤、内皮细胞损伤、电荷改变、蛋白尿AngII、TGF-B、NFKB、PAI-I、前炎症因子AngII可使肾脏产生许多有害因子、醛固酮、PAI-I、细胞外基质、内皮细胞增生ATI受体能启动：细胞内炎症-活化NFKB;造成氧自由基、黏附因子、募集炎症细胞造成更多的AngII和AT1形成恶性循环。大剂量ARB可阻断由于肾脏局部RAS活化引起的炎症和纤维化过程。,AT1受体在血管内皮功能不全中的作用:在高胆固醇血症内皮细胞壁上的AT1-R在血小板/内皮粘附中的作用表明:高脂血症所引起的血小板-血管粘附是由AT1-R结合到内皮细胞所介导.说明ARB是一种治疗策略.,AT2受体,AT2受体与AT1受体仅34%的氨基酸序列相同.在心脏AT2受体可位于心房、心室肌、冠状A平滑肌细胞。人类心脏确有AT2受体的表达而且比AT1占优势。AT2受体在肾脏:肾小球上皮细胞、皮质、小管、间质细胞。在脑、肾上腺髓质、子宫、卵巢均有表达有实验表明：只有阻断AT1受体后AT2受体才发挥作用。受体在功能上对受体有拮抗作用。,新近研究发现:,1.在左心室中非ACE通路产生的AngII超了ACE的AngII2.在病变的肾小球肾血管中糜酶的表达比ACE更明显3.长期用ACEI后局部组织及血浆中的AngII会逐渐恢复到原来.4.肥胖型的糖尿病肾病患者为什么易发生FSGS,原因是主要通过了非ACE途径激活AngII的I受体,这些病人用ACEI后特别容易发生逃逸现象.5.肥胖型高血压的特点:RSA中枢交感活性容量靶组织及脂肪组织中有大量的AT1受体其原因与体重有关,与AT1受体有关和糜酶有关.5.转换酶DD基因多态型的患者对ACEI不敏感而ARB不受影响,阻断血管紧张素II的危害,血管紧张素原血管紧张素I血管紧张素II,旁路(糜酶胃促胰酶,组织蛋白酶等),AT1受体,AT2受体,肾素ACE,缓激肽无活性片断,x,x,x,:肾素抑制剂,：ACEI,：AIIA,血管紧张素II受体拮抗剂(AIIA),局部产生的血管紧张素可以直接对肾小球内各成份直接作用,肾小球,肾小球细胞,内皮素,细胞外基质金属蛋白酶,巨噬细胞,生长因子,纤维细胞,肾小球毛细血管,单核细胞,血管紧张素I,AngII,血管紧张素II,RAS非压力依赖作用,1、细胞增生、肥大2、ECM聚积，促进粘附因子生成3、凝血、抗纤溶4、ROS生成5、促进动脉粥样硬化作用6、胰岛素抵抗、脂质代谢异常7、直接免疫促进作用8、钙调素作用9、促进ET系统作用10、促进交感N兴奋作用11、其他,科素亚改善肾缺血的研究,研究显示：虽然扩出球扩入球。但不会造成三高骤然下降2005年研究显示：大剂量ARB氯沙坦能抑制PAI-I使基质金属蛋白酶减少使细胞外基质减少。动物实验：4周前肾小球硬化4周后肾小球正常了氯沙坦的代谢产物EXP3179可抑制TXA2抑制血小板聚集和ICAMI的作用。母体的降尿酸作用。EXP3174阻断AngII的作用是母体的15-20倍。大剂量ARB培养发现内皮细胞长好了、足突细胞功能恢复正常了（足突细胞长好需要内皮细胞支持作用)Fogo发现应用大剂量ACEI或ARB后可看到肾小球有新生毛细血管袢替代节段硬化的肾小球，可看到细胞外基质的减少,标志着肾小球硬化的逆转最近陆续报道用超大剂量4-10倍的ACEI和/或ARB后有逆转肾小球硬化的效果。,正常肾脏血管的自身调节功能,正常人肾脏的毛细血管压力是60-80mmHg.目的是使其毛细血管维持在一个低压工作状态当血压时入球小A收缩(是一种管球反射)防止过高的血压传到毛管内.当血压达60mmHg以下时肾脏的RAS激活出球小A收缩使已经降低的毛管压维持在正常.但当BP150时就会造成三高均有RAS的激活糖肾时BP140就会造成三高因此降低血压达目标值,降低中心A压是硬道理.对于有高血压又有蛋白尿:ACEI+ARB+利尿剂+CCB+安体舒通+a受体阻滞剂,九大系列临床研究的荟萃分析显示,BP140/90,GFR每年下降14ml,这对于一个GFR50ml/min的病人3年就进入到ESRD了如果把血压降至140/90则GFR每年才下降7ml/mmin,如果降至130/80则GFR每年才3ml/mmin如果继续降压GFR就会下降为1ml/min而正常人40岁以上每年GFR会减少1-1.5ml/minMDRD研究显示:平均A压高者例如107时蛋白尿多、肾损害重、GFR下降快7ml/min，而如果平均A压降至97mmHg时GFR会从7降至3ml/min对于大量蛋白尿如果进一步把血压降至125/75以下则GFR会从12降至6ml/min，同时蛋白尿也减少。,高血压在合并肾脏病的特别意义,与肾脏病进展密切相关降压要求特别高在有肾病基础时高血压特别容易导致肾内压力过高在糖尿病时高血压对肾脏损害特别容易且特别严重高血压本身就可引致肾脏RAS兴奋,BakrisGL,etal.ArchInternMed.2003;163:1555-1565,风险比:1.72P0.001,ESRD发生率%,年,60,50,40,30,20,10,0,0,1,2,3,4,SBP140mmHgSBP140mmHg,基础收缩压是ESRD的强预测因子,RENAAL研究,收缩压降低减缓GFR下降（糖尿病/非糖尿病患者）,r=0.69;P0.05,SBP(mmHg),GFR(mL/min/y),未治疗高血压,0,-2,-4,-6,-8,-10,-12,-14,Bakrisetal.AmJKidneyDis.2000;36:646.,荟萃分析,慢性肾脏病降压的靶目标和首选药物,JNC7慢性肾脏病或糖尿病：BP1.0g/d，BP125/75mmHAnnInternMed1995;123:754,CKD/DM降压首选ARB/ACEI,血压与基线的变化(mmHg),Devereuxetal.Currentmedicalresearchandopinion.2007,23(2):259-270,氯沙坦50mg单药治疗8周后血压显著下降,舒张压,收缩压,LIFE研究,氯沙坦与氨氯地平降低收缩压疗效相当,*与基线相比P0.001,VolpeM,etal.ClinTher2003;25(5):1469-1489,坐位收缩压(mmHg),*,*,*,*,*,*,治疗周,氯沙坦与硝苯地平控释片降压疗效相当,血压与基线的变化(mmHg),治疗周,氯沙坦50mg(37%)氯沙坦50mgHCTZ12.5mg(32%)氯沙坦50mgHCTZ25mg(31%)硝苯地平30mg(38%)硝苯地平60mg(34%)硝苯地平90mg（28%）,MatthewMR,etal.ClinTher1996;18(3):411-428,P=0.78,P=0.64,P=0.35,CKD患者血压达标联合用药的顺序,首选ARB/ACEI起始使用最佳降压剂量（如氯沙坦100mg）选择起始降压剂量（如氯沙坦50mg），4-6周后根据血压水平增加至最佳降压剂量（如氯沙坦100mg）+利尿剂血清肌酐1.8mmol/L，襻利尿剂+长效CCB+阻滞剂,MarinR,etal.KidneyInt2005;99Suppl,S52-56,关于醛固酮的新认识,目前已证实：在肾小球的系膜细胞、肾小管上皮细胞能合成醛固酮而且也证实在这些细胞上有醛固酮的受体。肾脏组织中的醛固酮可通过自分泌、旁分泌途径发挥致病的作用（如可分泌PAI-I、TGF-B、使细胞外基质合成）目前也用醛固酮的拮抗剂或醛固酮的受体拮抗剂来治疗蛋白尿和延缓肾损害的作用。ARB+ACEI+醛固酮的受体拮抗剂+肾素拮抗剂是今后治疗的发展趋势。,ACEI和ARB的区别,目前有16项ACEI的循证降压效果相当，5项ARB的循证心衰治疗作用相等ACEI与ARB不能互相取代。ARB使AT1受体AT2受体ACEI无作用,只阻断经典途径ARB也是一个交感N阻断剂因为突触前交感N未梢的AT1受体阻断能阻止儿茶酚胺的释放.ARB也是内皮素系统的抑制剂ACEI对缓激肽、Ang1-7、Ang2-10、Ang1-9ARB弱ACEI不良反应:干咳、血管性水肿。ARB弱,阻断血管紧张素II的危害,血管紧张素原血管紧张素I血管紧张素II,旁路(胃促胰酶,组织蛋白酶等),AT1受体,AT2受体,肾素ACE,缓激肽无活性片断,x,x,x,:肾素抑制剂,：ACEI,：AIIA,血管紧张素II受体拮抗剂(AIIA),ACEI的作用一箭三雕降低BP降低蛋白延缓肾功不全降低BPARB的作用一箭五雕降低蛋白延缓肾功不全糖尿病代谢综合征早期、足量、长期、联合,肾脏局部RAS与糖尿病肾病,目前已明确:糖尿病肾病发病主要是通过局部RAS作用而致.肾脏局部RAS在近端肾小管上皮细胞、系膜细胞、足突细胞、及肾间质细胞的均存在。其特点是可以通过及非途径产生。AngII与细胞因子、生长因子、和趋化因子的表达和产生有关是促发DN的三大重要因素。糖尿病肾病在病理情况下的兴奋性远较生理情况下明显,循证推荐：I型糖肾主张用ACEIII型糖肾首选ARB然后ACEI联用例如；大剂量氯沙坦、替米沙坦伊贝沙坦有兴奋PPARr作用。,PPARr（脂质过氧化物体增殖物激活受体）的作用,PPARr能调整脂代谢和糖代谢的基因表达PPARr激动剂能促进骨骼肌摄取葡萄糖,使皮下组织CFFA转化为TG,可降低血浆中的FFA,降低血压,使TGHDL抑制脂肪细胞分泌TNFa,增强脂联素分泌,及抗炎作用从而减轻A硬化.PPARr在肾小球足突细胞、系膜细胞、内皮细胞、近曲小管、肾脏纤维细胞及集合管有广泛表达，上述细胞表型会发生转分化导致细胞增殖和细胞外基质产生增多。应用PPARr激动剂后上述病理可有效阻断。认为是抑制了MAPK蛋白激酶通道-TGFB合成VEGF产生基底膜增厚，细胞外基质产生增多,ACEI、ARB对靶器管的保护作用的切入点是抑制内皮细胞功能紊乱,人体的内皮细胞有700平方米，相当于一个足球场大小。1.5kg.具有屏障、感受、封闭功能。内皮细胞收缩，事件发生率高。因此内皮细胞恢复是关键。ACEI、ARB对内皮细胞的恢复体现在对缓激肽的作用、肽链内切酶的作用、PAI的作用、氧化应激作用、NO的作用。内皮细胞恢复：内皮祖细胞释放新生毛细血管再生供应靶器管，在心肌冠状A内皮细胞功能恢复，抗心肌缺血能力增强心肌重塑。使脑内皮细胞恢复，脑卒中发生减少，肾脏的内皮细胞恢复-,慢性肾脏病的蛋白尿控制,决定蛋白尿情况的因素,压力：全身血压、肾小球跨膜压、(+)足突细胞功能(+)滤过膜的通透性(+)滤过膜电荷(+)蛋白在系膜细胞中的穿行性(+)整体肾功能情况(+),IGF-IHGFTGF-b,Chemokines:MCP-1Rantes细胞因子/生长因子：PDGF-B(B),Mo,胰岛素样生长因子1肝细胞生长因子转化生长因子-b,TGF-b,胶原纤维连接蛋白,细胞外基质金属蛋白酶(?),间质纤维化,间质RAS兴奋,间质RAS兴奋,旦白尿诱使大量趋炎因子表达，同时兴奋肾间质RAS,目前规定的剂量都是抗高血压剂量循症医学证明加量可以在血压未进一步下降背景下蛋白尿进一步下降机制：抑制局部RAS的剂量要求更高,ARB治疗,阻断局部RAS需要比常规远为大的剂量才能达到特别表现的指标是降低尿蛋白的程度临床肾科医生任务是找出最佳既能达到最大降压又能最大降低尿蛋白的剂量.阻断RAS不仅可延缓DN的进展,也可减轻糖尿病的病情,ARB在DN中还可减少心脑血管并发症.明确观察到DN的显著效果。少数临床随访证实：长期而持续控制RAS加上良好的血糖控制，可使已经明显病变的肾小球硬化得到逆转。动物试验：大剂量充分RAS阻断，可使已经闭合的肾小球毛细血管管腔重新开放。其关键因素是阻断PAI-1,充分降低尿蛋白的作用是增加ARB/ACEI剂量,美国:DROP实验2型糖肾用代文观察微量ALB的作用:80/160/320/640/天观察4周发现ARB加到4倍最合适ARB对非糖肾的抗蛋白尿的剂量、能否改善肾脏预后的硬终点国内作了ROAD实验：候凡凡在等量ACEI和ARB进行对头比较观察2年1组洛丁新10-40mg1组科素亚50-200mg结论：一片组降低尿蛋白10%不再增加，随着剂量增加均增加至15%以上而且终点进一步减少了，大剂量组比常规剂量组好。如果联合用药会使蛋白尿进一步减少比单一用药更明显。CKD病人降血压与降蛋白延缓ESRD的剂量是不一样的。最适合的抗蛋白尿的剂量和病人又能耐受的剂量,Nakao,NetalLancet2003;361:11724.,联合使用ACEI和ARB显著降低非糖尿病性肾病蛋白尿（COOPERATE研究）,2019/12/15,37,可编辑,*,Losartan肾保护作用与剂量关系,AndersenS,etal.NDT2002;17(8):1413-8,109876543210,P0.001,110,110-119,120-129,130-139,140-159,160,当前蛋白尿1g/d,当前蛋白尿1g/d,当前收缩压(mmHg),血清肌酸酐倍增或ESRD的相对风险,在任何血压水平下尿蛋白越高ESRD危险越高,Jafaretal.AnnInternMed.2003;139:244-252,基线蛋白尿是ESRD的最强预测因子,RENAAL研究：基线蛋白尿与ESRD危险的关系,ZeeuwDD,etal.KidneyInt.2004;65:2309-2320,月,100806040200,0,12,24,36,48,1.5g/g,1.53.0g/g,3.0g/g,ESRD发生率%,治疗后6个月蛋白尿的下降程度与ESRD危险高度相关,RENAAL研究：治疗最初6个月蛋白尿每下降50%，ESRD危险下降45%,ZeeuwDD,etal.KidneyInt.2004;65:2309-2320,-40,4.03.53.02.52.01.51.00.5.0,-40,-10,10,40,60,ESRDHR,蛋白尿下降程度(%),治疗后6个月后残余蛋白尿与ESRD进展高度相关,ZeeuwDD,etal.KidneyInt.2004;65:2309-2320,403020100,0.5,0.5-1.5,1.5-3.5,3.5,403020100,0.5,0.5-1.5,1.5-3.5,3.5,基线蛋白尿(g/g),6个月后蛋白尿(g/g),RENAAL研究：治疗后6个月残余蛋白尿和基线蛋白尿一样是ESRD的强预测因子,ESRD发生率%,ESRD发生率%,蛋白尿治疗可能的结局,ProgressionRemissionRegression肾功能进展缓解逆转蛋白尿1g/24h1g/24h0.3g/24hGFR下降稳定上升肾组织改变恶化稳定改善,Ruggenenti,etal.Lamcet,2002;347:1601-1608,尽可能减少蛋白尿的程度理想目标是使尿蛋白减至0.3g/天,科素亚缬沙坦厄贝沙坦替米沙坦糖尿病肾病微量白蛋白尿无大量蛋白尿无，无显著性差异*ESRD硬终点无，无显著性差异*无非糖尿病肾病微量白蛋白尿无无无蛋白尿无无无ESRD硬终点无无无,*厄贝沙坦与对照组比较降低蛋白尿和ESRD无显著性差异/无：有/无随机对照双盲研究,ARB独立于降压以外肾保护的循证医学依据,氯沙坦唯一经循证医学证实可显著降低ESRD危险的ARB,Schilleretal,1999dePablosVelascoetal,1998Buteretal,2000Esmatjesetal,2001Lozanoetal,2001Ersoyetal,1999Kosickaetal,1999LaCouciereetal,2000Grinsteinetal,1999Hortaletal,1998Fauveletal,1996Erleyetal,1995Baueretal,1995Chanetal,1995,尿白蛋白(mg/天）,N=29,N=12,N=9,N=10,N=40,N=194,N=103,N=15,N=18,N=422,N=14,N=8,N=40,N=14,21,30,37,57,83,89,92,100,101,115,153,188,212,15,40,39,45,60,50,69,66,55,94,174,101,348,22,15,0,50,100,150,200,250,300,氯沙坦有效降低各种肾脏疾病微量白蛋白尿,ChanJCetalAmJNephrol1997;17(1):72-80.BauerJHetalJHumHypertens1995;9:237-243.ErleyCMetalClinNephrol1995;43(Suppl1):S8-S11.SchillerAetalNephrolDialTransplant1999;14(9):A63.,GrinsteinetalAmJKidneyDis1999;33(4):A28.LacourcireYetalKidneyInt2000;58(2):762-769.KosickaTetalJHumHypertens1999;13(Suppl3):S24.,EsmatjesEetalNephrolDialTransplant2001;16(Suppl6):1-4.ButerHetalDiabeticMed2000;17:550-552.(Letters).dePablosVelascoPLetalClinDrugInvesti1998;16(5):361-370.,FauvelJPetalJCardiovascPharmacol1996;28:259-263.HortalLetalTransplantProc1998;30(5):2127-2128ErsoyAetalNephrolDialTransplant1999;14(9):A283.LozanoetalNephrolDialTransplant2001;16(Suppl6):1-5.,氯沙坦持续显著降低非DN蛋白尿,0,1,2,3,0,5,10,15,20,25,30,35,40,基线值,随机分组后时间（月）,中位尿蛋白排泄量(g/d),NakaoN，Lancet2003;361：117-124,群多普利3mg,氯沙坦100mg,COOPERATE研究,氯沙坦有效降低非DN肾病患者ESRD,NakaoNetal.Lancet2003;361:117-124,0,6,12,18,24,30,36,30,25,20,15,10,5,0,达到肾脏终点患者%,p=0.018,循证证据:A级,肾脏终点ESRD群23%8%氯23%3%,随机分组后时间（月）,群多普利3mg,氯沙坦100mg,COOPERATE研究,降低蛋白尿作用不受ACE基因多态性影响,氯沙坦可使更多非糖尿病肾病患者获益,*P0.05与基线比较+P0.05与氯沙坦50mg比较,ParkHCetal.KidneyBloodPressure2006;29:216-224,蛋白尿与基线的变化%,*,*,*,*,*,*,+,+,+,氯沙坦持续显著降低DN蛋白尿,ShahinfarS,etal.ExpertOpinPharmacother2006;7(5):623-630,月,蛋白尿与基线的变化%,0,12,24,36,48,60,40,20,0,20,40,35%P0.001,安慰剂+常规治疗,氯沙坦+常规治疗,RENAAL研究,肾功能各阶段氯沙坦均显著降低蛋白尿,血清肌酐mg/dl,0.9-1.6,1.6-2.0,2.1-3.6,RumuzziG,etal.JAmSocNephrol.2004;15:3117-3125,403020100-10-20-30-40-50-60,0,12,24,36,48,0,12,24,36,48,0,12,24,36,48,403020100-10-20-30-40-50-60,403020100-10-20-30-40-50-60,氯沙坦+常规治疗,安慰剂+常规治疗,蛋白尿与基线的变化%,月,0,12,24,36,48,0,10,20,30,安慰剂+常规治疗,氯沙坦+常规治疗,P(+CT),L(+CT),751,714,625,375,69,762,715,610,347,42,BrennerBMetalNewEnglJMed2001;345(12):861-86.,28%P=0.002,RENAAL研究,氯沙坦唯一经循证医学证实可显著降低ESRD危险,ESRD发生率%,Zhang,etal.JAmSocNephrol.2005;16:1775-1780,无论蛋白尿程度氯沙坦均显著降低ESRD危险,蛋白尿以晨尿标本的尿白蛋白:肌酐比率计算,36.7%P0.001,28.7%P=0.011,43.1%P=0.005,2g/g,所有患者,2g/g,血清肌酐mg/dl,0.9-1.6,1.6-2.0,2.1-3.6,25%,26%,35%,ESRD危险,7.3%,19.3%,40.5%,RumuzziG,etal.JAmSocNephrol.2004;15:3117-3125,无论肾功能水平氯沙坦均显著降低ESRD危险,氯沙坦+常规治疗,安慰剂+常规治疗,相对危险性下降终点事件所有患者亚裔人群(N=1513)(N=252)主要复合终点16%35%血清肌酐加倍25%26%ESRD28%38%蛋白尿35%47%氯沙坦100mg/天患者比例71.2%70.9%,ChanJCNetalDiabetesCare2004,27:874-879;BrennerBMetalNEnglJMed2001;345(12):861869.,足量用药是有效降低蛋白尿和ESRD危险的关键,氯沙坦足量使用的判定,按照血压达标为标准调整使用剂量，RENAAL研究中71%患者使用氯沙坦100mg，平均剂量86mg。氯沙坦86mgvs50mg降低蛋白尿-足量氯沙坦86mgvs最大程度降低蛋白尿-足量？不足？氯沙坦86mgvs最大程度保护心脏-足量？不足？如果以6个月内最大程度减低蛋白尿为标准增加氯沙坦剂量，降低ESRD危险是否更显著？是否可以降低血管终点事件？,BrennerBMetalNewEnglJMed2001;345(12):861-869.,启示临床应以6个月内最大程度降低蛋白尿为标准，增加ARB的剂量，以获得更好的心肾保护,讨论1,Casas等荟萃分析可能存在的问题分析结果主要受ALLHAT研究的影响ALLHAT不是为研究肾脏终点而设计的，没有基线和随访过程中蛋白尿或白蛋白尿的观察50的病人没有用药或只接受低剂量的ACEI（10mg/d），而RASI的肾脏保护作用与剂量相关利尿剂、CCB和ACEI三组之间降压程度不一致,RAS阻断剂超越降压之外肾保护作用,启示（1）阻断循环和组织RAS需要的不同剂量（2）蛋白尿的变化是调整RASI剂量的重要参数,Mann,etal.NephrolDialTransplant(2006)21:23482351,讨论2,RENAAL研究IDNT研究剂量氯沙坦86mg/天厄贝沙坦300mg/天ESRD28%（P=0.002）17%（P=0.19）尿蛋白变化vs安慰剂35%vs5%33%vs10%（Pmg/dl以上）,下列情况容易诱发血肌酐过高,交感过於兴奋(功能性,机械性,可代偿的肾功能过低,一般情况下肾小球滤过率不至于下降过多,随着血压下降，一些可以扩张入球小动脉的血管活性物质可被激活(包括：PG,BKNO等)随着滤过减少，原耒高滤过的所致过强的肾小管-肾小球反馈