HER阳性乳腺癌赫塞汀指南PPT课件.ppt

中国抗癌协会HER-2阳性乳腺癌诊疗专家共识,1,曲妥珠单抗使HER2阳性的乳腺癌治疗进入分子靶向新时代,分子靶向,Rayter10:631-633,5,显色原位杂交(FISH）,操作和判读方法与IHC相似同时可以进行组织学评估与FISH检测结果相关性高国内有多家中心可以进行检测成本约1500RMB/例,准确、重复性好与疗效相关性好需置备荧光显微镜等设备操作者需非常有经验检测费用较高3000RMB/例国内可此项检测单位少,HER-2检测方法比较,成熟的技术快速同时得到许多病例结果读片较为简单成本80120RMB/例,免疫组织化学（IHC）检测HER2受体蛋白过度表达,荧光原位杂交(CISH）,乳腺癌HER2检测指南,中华病理学杂志，2009;38(12):1-4.,检测HER2基因扩增的水平,6,Her-2检测现状,国际多中心研究(B-31)也有18-26%的误差国内阳性率报道650%(实际上20%左右)普遍存在假阳性(过去)假阴性(现在)病理医生的”保守心理”样品固定、保存很重要内部、外部质控都很重要,7,首次检测采用IHC4,实验室应符合开展IHC方法检测HER-2的质量认证标准,不符合,符合,IHC检测,IHC0,+,IHC+,IHC+,将标本送至参比实验室,HER-2（）,交界性结果5,HER-2（+）,FISH检测,首次检测采用FISH4,实验室应符合开展FISH方法检测HER-2的质量认证标准,不符合,符合,FISH检测,将标本送至参比实验室,FISH（）,交界性结果6,FISH（+）,HER-2（）,HER-2（+）,IHC检测,再次FISH检测,计数更多细胞,HER-2（）,交界性结果,美国ASCO乳腺癌HER2检测病理学指南我国中华病理学会乳腺癌HER2检测指南专家共识,WolffAC.etal.JClinOncol.2007;25:118-147乳腺癌HER2检测指南,中华病理学杂志，2009;38(12):1-4.,HER-2检测原则1,2,3,浸润性乳腺癌,HER2检测的标准化进程,8,Her-2阳性乳腺癌诊疗专家共识标准HER-2检测和结果判定（1）,9,Her-2阳性乳腺癌诊疗专家共识标准HER-2检测和结果判定（2）,如果患者病情发展不符合HER-2阴性患者特点，临床认为有可能是HER-2阳性或者复发转移患者治疗过程中为了争取治疗机会建议进行HER-2的重新检测可以用原发肿瘤标本更提倡复发病灶再活检方法可以用IHC或FISH,10,Her-2阳性乳腺癌诊疗专家共识,标准HER-2检测和结果判定HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗原则HER-2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗原则HER-2阳性乳腺癌的含曲妥珠单抗新辅助治疗,11,HER-2阳性晚期复发转移乳腺癌的首选治疗含曲妥珠单抗为基础的治疗,HER-2阳性,根据激素受体状况分类,ER和/或PR阳性HER-2阳性,ER和/或PR阳性HER-2阴性,接受过内分泌治疗,未接受过内分泌治疗,卵巢切除/抑制，再按绝经后予内分泌治疗,绝经前,绝经后,内脏危象,考虑开始化疗,绝经前,绝经后,内脏危象,卵巢切除/抑制，再按绝经后予内分泌治疗或抗雌激素治疗,芳香化酶抑制剂或抗雌激素治疗,考虑初始化疗,ER和PR阴性；或ER和/或PR阳性及内分泌治疗耐药；HER-2阳性,仅有骨或软组织转移或无症状的内脏转移,如果没有内分泌治疗耐药，考虑严格遵循GCP原则试用一次内分泌治疗,是,曲妥珠单抗化疗,之前接受过蒽环类、紫杉类和曲妥珠单抗治疗者；卡培他滨+拉帕替尼,否,12,曲妥珠单抗单药化疗失败晚期病人新希望,BaselgaJ,etal.SeminOncol.1999;26(4Suppl12):78-83.BaselgaJ,etal.EurJCancer.2001;37Suppl1:18-24.VogelCL,etal.Oncology.2001;61Suppl2:37-42.BaselgaJ,etal.JClinOncol.20051;23(10):2162-71.,13,曲妥珠单抗联合化疗作为一线治疗进一步延长MBC生存,中位生存（月）,IHC,immunohistochemistry;P,paclitaxelH,Herceptin;D,docetaxel;Carbo,carboplatin,H0648g(IHC3+),M77001,BCIRG007,USOncology(IHC3+),Smithetal2001;Martyetal2005Robertetal2006;Pegrametal2007,14,时间(月),H0648g:曲妥珠单抗一线联合紫杉醇生存优势显著,1.00.20,时间(月),05101520253035404550,18月,25月,生存概率,40%,曲妥珠单抗+紫杉醇紫杉醇,7个月,生存期,SlamonDetal.NEnglJMed2001;344;78392,15,M77001:曲妥珠单抗一线联合多西紫杉醇延长患者总生存期,Extraetal.EurJCancer.2004;2:125.,16,紫杉类治疗失败的HER-2阳性乳腺癌，曲妥珠单抗可以联合其他化疗药物,曲妥珠单抗联合其他化疗:长春瑞滨:68%RR(BursteinH,JCO2003)吉西他滨:64%RR(BrufskyA,SABC2004)卡培他滨:77%RR(Xu,SABC2004),17,TanDEM：曲妥珠单抗与阿那曲唑联合显著延长PFS,103,48,31,17,14,13,11,9,4,1,1,0,0,A+H,No.atrisk,104,36,22,9,5,4,2,1,0,0,0,0,0,A,概率,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,55,60,月,CI,可信区间,Kaufmanetal.JClinOncol27：5529-5537.,18,*Wilcoxon检验较log-rank检验更注重早期时点,总生存率,月,11.3,95%CI,22.8,42.47.6,38.1,Wilcoxonp值*,0.048,中位OS(月),28.517.2,发生事件,5820,An+H(n=103)An(n=31),TanDEM：曲妥珠单抗与阿那曲唑联合显著延长OS,Kaufmanetal.JClinOncol27：5529-5537.,19,Her-2阳性乳腺癌诊疗专家共识HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗原则（1）,20,曲妥珠单抗治疗疾病进展后继续曲妥珠单抗还是停药?,2种可能的选择,21,2,0001,5001,0005000,010203040506070,对照组曲妥珠单抗,治疗天数,肿瘤体积(mm3),PietrasR,etal.Oncogene1998;17:223549,曲妥珠单抗停药会导致HER2阳性肿瘤细胞重新快速生长,22,体外研究：持续应用曲妥珠单抗抑制HER-2表达有助于控制乳腺癌细胞生长,KPL-4细胞株：曲妥珠单抗单药耐药,23,Hermine队列研究：疾病进展后继续使用曲妥珠单抗显著延长总生存期,Extraetal2006,16.8,40,35,0,5,15,25,0.0,0.2,1.0,0.8,0.6,0.4,月,10,20,30,概率,疾病进展后继续停用曲妥珠单抗,16.8,12.5,19.4,中位随访:24.1月,CI,可信区间;NR,未及,疾病进展后继续用曲妥珠单抗,0.0001,-,30.4,NR,中位OS,月,p值,95%CI,OS从初始治疗开始观察,24,Hermine队列研究：疾病进展后继续使用曲妥珠单抗显著延长总生存期,30,0,5,15,25,0.0,0.2,1.0,0.8,0.6,0.4,10,20,概率,4.6,中位OS,月,p值,4.6,95%CI,2.8,10.4,Extraetal2006,21.3,0.0001,21.3,17.8,29.3,OS从疾病进展开始观察,中位随访:24.1月,月,疾病进展后继续用曲妥珠单抗,疾病进展后继续停用曲妥珠单抗,25,GBG-26：联合曲妥珠单抗方案无进展生存时间更具优势,vonMinckwitzetal2007,曲妥珠单抗+卡培他滨,卡培他滨,TTP概率,24.3(5.6)a,36.9(8.5)a,120,10,0,20,40,50,60,70,80,100,30,90,110,时间(周),a中位随访时间:11.8月,1.00.20,26,GBG-26：联合曲妥珠单抗改善总生存,7477,6668,5059,3347,2127,1015,86,31,21,20.4a,HR=0.76(双侧检验p=0.26;单侧检验p=0.13),25.5a,a中位生存月,vonMinckwitzGetal.JClinOncol(2008;26:abs1025.,曲妥珠单抗+卡培他滨,卡培他滨,0,1.00.20,10,20,30,40,自第一次进展起时间(月),OS概率,27,Her-2阳性乳腺癌诊疗专家共识HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗原则（2）曲妥珠单抗治疗疾病进展后,28,曲妥珠单抗治疗失败的乳腺癌，拉帕替尼联合卡培他滨延长至疾病进展时间,0.2,0.4,0.6,0.8,0.0,1.0,0,PFS概率,10,20,30,40,50,60,时间(周),70,CameronDetal.BreastCancerResTreat2008;112:533543,29,曲妥珠单抗治疗失败的乳腺癌，拉帕替尼联合卡培他滨延长总生存,0.72,P值(log-rank,双侧检验),35,36,死亡,0.92(0.58,1.46),风险比(95%CI),NR,58.9周,中位OS,161,163,患者例数,时间（周）,0,10,20,30,40,50,70,生存概率,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,卡培他滨,拉帕替尼+卡培他滨,60,80,患者为接受过蒽环类、紫杉类和曲妥珠单抗*,CameronDetal.BreastCancerResTreat2008;112:533543,30,Her-2阳性乳腺癌诊疗专家共识HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗原则（3）曲妥珠单抗治疗疾病进展后,31,10,60,50,曲妥珠单抗联合拉帕替尼较拉帕替尼单药延长PFS,OShaughnessy,etal.ASCO2008Blackwell,etal.JClinOncoldoi:10.1200/JCO.2008.21.4437,100806040200,无进展生存率（%）,6个月OS,随机化后时间（月）,风险患者数LL+T,5373,2142,1327,58,02,0,20,30,40,148148,32,曲妥珠单抗联合拉帕替尼较拉帕替尼单药延长OS,BlackwellKL,etalSABCS2009;Abstract61.,100806040200,5,0,10,15,20,25,30,35,生存率（%）,随机化后时间（月）,6个月OS,12个月OS,风险患者数L+TL,121102,8865,6447,4328,2512,1,70%,41%,33,Her-2阳性乳腺癌诊疗专家共识,标准HER-2检测和结果判定HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗原则HER-2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗原则HER-2阳性乳腺癌的含曲妥珠单抗新辅助治疗,34,35,超过13,000例病例，4项早期辅助治疗,NCCTG9831,1年曲妥珠单抗,4xAC,12x,紫杉醇,80mg/m2,BreastInterGroup,HERA,BCIRG006,AdjuvantBreastCancer,淋巴结阳性和高危淋巴结阴性,HER2+,FISH,4xAC,60/600mg/m2,4x多西他赛,100mg/m2,6x,多西他赛和铂类,75mg/m2,75mg/m2,orAUC6,N=3150,AC,T,AC,TH,TCH,NSABPB-31,HER2+,IHCorFISH,4xAC,4x,紫杉醇,175mg/m2,1年曲妥珠单抗,1年曲妥珠单抗,2年曲妥珠单抗,1年曲妥珠单抗,1年曲妥珠单抗,超过13,000例病例，4项研究证实曲妥珠单抗在辅助治疗具有DFS优势,3,4,3,中位随访时间,年,DFS获益,B-31/N9831ACPH,HERA化疗曲妥珠单抗1年,BCIRG006ACTH,0,1,2,倾向曲妥珠单抗治疗,倾向非曲妥珠单抗治疗,HR,Giannietal2009;Slamonetal2006;RomondetalNEnglJMed2005,36,0,1,2,B-31/N9831ACPH,3,HERACTxH1年,4,OS获益,BCIRG006ACTH,3,倾向曲妥珠单抗治疗,倾向非曲妥珠单抗治疗,HR,中位随访时间,年,Giannietal2009;Slamonetal2006;RomondetalNEnglJMed2005,超过13,000例病例，4项研究证实曲妥珠单抗在辅助治疗具有OS优势,37,HERA研究设计,HER2-阳性可手术乳腺癌(IHC3+and/orFISH+)n=5102,手术+(新)辅助化疗+放疗,赫赛汀q3wx1年,观察组,38,2005年5月16日时观察组患者情况,1698例患者初始分配至观察组,1354例患者无病生存,5月16日,2005,344例患者出现DFS事件或失访198例出现DFS事件后仍生存,344例不符合交叉曲妥珠单抗治疗标准,885例交叉接受曲妥珠单抗治疗,469继续留在观察组,Giannietal2009,39,HERA：1年的曲妥珠单抗治疗显著延长DFS,100,80,60,40,20,0,0,6,12,18,24,30,48,36,42,随机化后月,16981703,15641619,14401552,13631485,12971414,12401352,712854,11801280,9921020,风险患者数,事件458369,4年DFS72.278.6,HR0.76,95%CI0.66,0.87,p值0.0001,1年曲妥珠单抗,观察,6.4%,患者(%),Giannietal2009,40,100,80,60,40,20,0,0,无病生存患者(%),6,12,18,24,30,36,42,48,选择曲妥珠单抗治疗组,风险患者数,Giannietal2009,HERA：交叉治疗的患者也可获益，延长DFS,41,Her-2阳性乳腺癌诊疗专家共识曲妥珠单抗辅助治疗用药时机,推荐AC-TH不适合蒽环药物的患者可以用TCH也可以完成化疗后开始H辅助治疗已经结束,处于无病状态的患者可以使用H(HERA),42,曲妥珠单抗辅助治疗可以选择的方案,43,HERA2008中期分析:曲妥珠单抗2年vs1年治疗组目前无结论,统计学假设风险系数505050,心衰%,Piccart-Gebhartetal2005;Perezetal2005;Slamonetal2005;Tan-Chiuetal2005,cum,累计发病率,00.80.8cum4.1cum0.3cum2.5cum3.5cum,曲妥珠单抗在辅助治疗中的心脏毒性,NSABPB-31、N9831和HERA三项试验中心脏毒性事件数不高并且可以恢复，但临床研究入选的病例是化疗后经过心脏功能安全筛选的,心脏死亡,n1010110000,47,Her-2阳性乳腺癌诊疗专家共识心脏安全性,48,Her-2阳性乳腺癌诊疗专家共识,标准HER-2检测和结果判定HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗原则HER-2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗原则HER-2阳性乳腺癌的含曲妥珠单抗新辅助治疗,49,术前新辅助治疗获得病理学完全缓解（pCR）是生存的重要指标,RastogiP,etal.JClinOncol2008;26:77885,B-18,生存(%),100,非pCRpCR,59886,26614,分组,n,死亡,HR,0,2,80,60,40,20,0,4,6,8,10,12,14,16,手术后时间（年）,0.32,p,0.0001,50,pCR,病理学完全缓解率;IBC,炎性乳腺癌;AC,多柔比星,环磷酰胺;D多西他赛;E,表柔比星;L,拉帕替尼;T,紫杉醇;V,长春瑞滨;X,卡培他滨;FEC,5-FU,表柔比星,环磷酰胺;CMF,环磷酰胺,氨甲喋呤,5-FU,新辅助治疗：多种方案和疗效,Limentanietal2007,n=31,D+V+H(含IBC),Kellyetal2006,n=37,ACT+H(含IBC),0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,ECT+H(i含IBC),pCR(%),EC+HT(TX,T-X)+H,Untchetal2008,n=452,51,曲妥珠单抗新辅助治疗:MDACC实验设计,BuzdarA,etal.ClinCancerRes200713(1):228,52,MDACC新辅助治疗：加入曲妥珠单抗提高PCR,26.3%n=19,65.2%n=23,95%CI(4384%)p=0.016,(n=42),pCR(%),BuzdarA,etal.ProcASCO2007,53,曲妥珠单抗新辅助治疗：NOAH研究设计,HER2,人表皮生长因子受体2;LABC,局灶进展性乳腺癌;IHC,免疫组织化学;FISH,荧光素原位杂交;H,赫赛汀(8mg/kg起始剂量后6mg/kg);A,阿霉素(60mg/m2);T,紫杉醇(150mg/m2);CMF,环磷酰胺(600mg/m2)/甲氨喋呤(40mg/m2)/5-氟尿嘧啶(600mg/m2)A激素受体阳性的患者接受内分泌治疗,GiannietalASCO2007,poster532,HER2-阴性LABC(IHC0/1+),ATq3wx3,Tq3wx4,CMFDays1,8q4wx3,手术,n=99,Tq3wx4,CMFDays1,8q4wx3,手术,HER2-阳性LABC(IHC3+或FISH+),n=113,n=115,H+ATq3wx3,H+Tq3wx4,Hq3wx4+CMFDays1,8q4wx3,手术,Hq3wx7放疗a,ATq3wx3,放疗,放疗,54,NOAH：加入曲妥珠单抗显著提高PCR,Giann