第十四篇 内分泌疾病的代谢紊乱PPT课件.ppt

第十四章内分泌疾病的生物化学诊断,1,主要内容,第一节概述,第二节内分泌功能紊乱常用生物化学检测方法及评价,第三节下丘脑-垂体内分泌功能紊乱的临床生物化学,第四节甲状腺功能紊乱的临床生物化学,第五节肾上腺功能紊乱的临床生物化学,第六节性激素紊乱的临床生物化学（自学）,2,第一节概述,一、内分泌调控,二、激素化学本质与分类,三、激素的作用机制,返回章,3,激素的合成与分泌遵循平衡原则,一、内分泌调控,4,调节激素,高级中枢、应激等其他刺激,下丘脑,腺垂体,内分泌腺或细胞,长反馈,调节激素,短反馈,超短反馈,靶组织,功能激素,5,二、激素化学本质与分类,6,异位激素（ectopichormone）定义：指正常情况下不产生激素的细胞转化成肿瘤细胞后或生成激素的细胞转化成肿瘤细胞后所生成的激素。类别及特点：肽类激素，具有和正位激素相同或相似的结构，和天然激素有相同的免疫性，还可以受体内相应促激素的调节，但不受神经系统的调控而呈“自主分泌”。一种恶性肿瘤可以分泌一种以上的异位激素，不同肿瘤也可分泌同一种异位激素。当肿瘤切除后，异位激素消失。功能：某些异位激素可使患者出现该激素过多的亢进症状。,7,异位激素（ectopichormone）,8,激素与受体作用的特点,高度特异性,高度亲和性,量-效性与饱和性,类似化合物的可竞争性,结合的可逆性,三、激素的作用机制,9,三、激素的作用机制,受体的类型,10,蛋白及肽类激素,11,类固醇激素,返回章,12,第二节内分泌功能紊乱常用生物化学检测方法及评价,二、内分泌功能紊乱的生物化学检验的评价,一、内分泌功能紊乱常用的生物化学检验方法,三、激素检测方法及注意事项,13,一、内分泌功能紊乱常用的生物化学检验方法,常用的生物化学检验方法激素生物效应及其生化标志物的检测激素或其代谢物的直接测定动态功能试验,辅助诊断,直接证据,确定病变部位,14,激素水平测定的影响因素分析前因素生物节律、年龄、妊娠、药物分析中因素分析后因素,二、内分泌功能紊乱的生物化学检验的评价,15,月经周期中雌激素及促性腺激素变化示意图,16,二、内分泌功能紊乱的生物化学检验的评价,生物化学检验的应用价值评价正确选择检验项目连续动态观察多项指标联合检测严格的质量控制结合临床信息,生物化学检验的方法学评价难以标准化方法的可靠性与可行性免疫学活性与生物学活性的差异,17,三、激素检测方法及注意事项,常用激素检测方法生物活性法：半定量，受生物反应性因素的影响，已淘汰受体结合竞争法：需复杂的受体制备，难以在临床常规检测中应用。HPLC、高效毛细管电泳法(HPCE)：需特殊仪器及大多要进行样品预处理，亦未能在国内临床常规检测中推广。免疫法：临床激素常规检测的方法。,18,注意事项1.重视分析前干扰因素多数激素在安静状态和应激反应时分泌量差异巨大，因此一般在空腹安静平卧状态采血，置入保留式取血导管半小时以上采集，以减小因活动、对疾病和静脉穿刺的恐惧等引起的分泌量剧变。血样采集后应迅速低温分离血浆，必要时可加入肽酶抑制剂或抗氧化剂。2.正确评价单次激素水平测定的意义不少激素分泌存在生理性昼夜节律及随生长发育阶段不同而改变，性激素在不同的发育阶段及女性月经周期的不同时相差别甚大。因此应根据取样时间所处的昼夜节律、发育阶段及月经周期时相，具体分析。,返回章,19,第三节下丘脑-垂体内分泌功能紊乱的临床生物化学,一、下丘脑-垂体内分泌功能及调节,四、催乳素功能紊乱的生物化学诊断,三、生长激素功能紊乱的生物化学诊断,二、生长激素及胰岛素样生长因子,20,一、下丘脑-垂体内分泌功能及调节,21,垂体分泌的激素,一、下丘脑-垂体内分泌功能及调节,22,一、下丘脑-垂体内分泌功能及调节,23,下丘脑-腺垂体激素分泌的调节1.靶腺体分泌激素的反馈调节(长反馈)，以负反馈为主。其中甲状腺激素的长反馈主要作用于腺垂体，其它外周激素长反馈主要作用于下丘脑。2.腺垂体分泌的激素可负反馈调节下丘脑相关激素的释放(短反馈)。3.应激状态、外周神经感觉冲动及情绪活动等，均可通过中枢神经系统影响下丘脑-垂体的激素分泌，进而影响外周内分泌腺的功能。这种神经系统对内分泌的控制，还表现为多种内分泌功能的昼夜节律性。,一、下丘脑-垂体内分泌功能及调节,24,生长激素(growthhormone，GH)由腺垂体嗜酸细胞分泌，191aa。昼夜节律性：分泌在熟睡后1h左右，呈脉冲式。生理作用：由IGF介导成年前促进长骨骨骺软骨细胞DNA和RNA合成，加速细胞分裂增殖，使身材长高；参与代谢调节，加强蛋白质的同化作用，促进体内脂肪分解，升高血糖；维持正常性发育。调节：受下丘脑分泌GHRH、GHIH调节,二、生长激素及胰岛素样生长因子,25,胰岛素样生长因子组成：与胰岛素结构相似，有IGF-1，IGF-2两种类型功能：促进生长（与GH协同作用）调节：1%为游离的，99%与IGF结合蛋白（IGFBP）结合,26,生长激素分泌过少,生长激素缺乏症(垂体性侏儒症),生长激素分泌过多,巨人症,肢端肥大症,发生在成人期,发生在生长发育期,三、生长激素功能紊乱的生物化学诊断,27,生长激素分泌不足儿童期发生垂体功能不足时，由于GH减少，病人生长发育迟缓，身材特别矮小，产生垂体性侏儒症。但病人的智力多数正常。大多数垂体性侏儒症病人除缺乏GH外，常有促性腺激素、TSH、ACTH缺乏，临床表现为第二性征缺乏。,28,肢端肥大症,巨人症,生长激素分泌过多,29,生长激素功能紊乱的生物化学诊断血清（浆）GH测定生长激素激发试验（动态功能试验）生长激素抑制试验血清（浆）IGF-l及IGFBP-3测定,30,生长激素的检测1.血清(浆)GH测定：方法：标记免疫法。采血时间：午夜。临床意义：GH增高见于垂体肿瘤，创伤、麻醉、肾功不全、低血糖也可引起GH升高。GH降低见于垂体功能减退、遗传性GH缺乏症、继发性GH缺乏症等。,31,生长激素的检测2.GH运动兴奋实验：方法：在空腹取血之后，使病人剧烈运动2030分钟，再取血，检测二次血标本中的GH含量。临床意义：正常儿童运动后7gL，若3gL应考虑GH缺乏，37gL不能确诊GH缺乏。,32,生长激素的检测3.GH分泌的高血糖抑制试验方法：抽空腹静脉血后,口服含100g（儿童1.75g/kg体重）葡萄糖的浓糖水，分别在30、60、90和120min取血，测定各血清GH水平。参考范围：正常人服用葡萄糖后血清GH最低应降至2g/L以下，或在基础对照水平50以下。临床意义：（1）高于正常水平疑为巨人症（2）垂体腺瘤、腺癌等GH呈自主分泌，不会被明显抑制,33,生长激素的检测4.IGF-1和IGFBP-3测定特点：呈GH依赖性，血中半衰期长，灵敏度和特异性高，可用于了解一段时间内的GH平均水平。方法：ELISA、免疫发光技术等免疫法。临床意义：（1）增高，见于巨人症和肢端肥大症（2）降低，见于GH缺乏症,34,催乳素(prolactin，PRL)腺垂体嗜酸细胞分泌，198aa。昼夜节律：一般晚11时至次晨5时达高峰。分泌调节：主要是受下丘脑分泌的催乳素抑制激素(PRIH)的控制，故正常生理情况下不引起乳汁分泌。正常人血浆PRL基础值小于40gL(RIA法)。临床意义：增高见于催乳素瘤等垂体肿瘤，男性表现阳痿，女性闭经、多毛、泌乳。血浆PRL可极度升高，大于200gL。,返回章,四、催乳素功能紊乱的生物化学诊断,35,第四节甲状腺功能紊乱的临床生物化学,一、甲状腺激素的代谢及分泌调节,三、甲状腺功能紊乱的生物化学诊断,二、甲状腺功能紊乱,36,甲状腺,37,一、甲状腺激素的代谢及分泌调节甲状腺激素的分类甲状腺素（Thyroxine，T4）90%三碘甲腺原氨酸（Triiodothyronine,T3）2%甲状腺激素的合成T3、T4均由甲状腺滤泡上皮细胞合成生物合成包括：碘的摄取和活化甲状腺球蛋白的碘化及缩合,38,甲状腺激素的运输、降解与调节运输：血中99以上的T3和T4主要与血浆甲状腺素结合球蛋白（TBG）可逆结合。只有约0.3的T3和0.03的T4为游离形式。降解：以脱碘反应为主,主要在肝肾进行。甲状腺激素在肝与葡萄糖醛酸结合形成葡萄糖醛酸苷，经胆汁排入肠腔，或在周围组织经脱氨、脱羧、氧化等产生无生理活性的代谢产物排出体外。,39,甲状腺激素的化学结构示意图,一、甲状腺激素的代谢及分泌调节,40,甲状腺激素的分泌调节,41,甲状腺功能亢进症(hyperthyroidism)指各种原因所致甲状腺激素功能异常升高：弥漫性甲状腺肿伴甲亢75%腺瘤样甲状腺肿伴甲亢15%亚急性或慢性淋巴细胞性甲状腺炎10%主要表现：高代谢综合征神经系统兴奋性升高心率加快，心输出量增加突眼症及甲状腺肿大,二、甲状腺功能紊乱,42,甲状腺功能亢进症,43,甲状腺功能减退症(hypothyroidism)是由多种原因引起甲状腺激素合成、分泌不足或致生物学效应异常低下的一组内分泌疾病。临床表现：呆小症代谢减低、骨骼和神经系统发育障碍成年型甲减代谢减低，功能减退幼年型甲减二者的混合表现,二、甲状腺功能紊乱,44,呆小症,45,甲状腺功能紊乱的生物化学诊断指标：血清总T3（TT3）、总T4（TT4）血清游离T3（FT）、游离T4（FT4）促甲状腺激素(TSH)TRH兴奋试验其他生化检测,三、甲状腺功能紊乱的生物化学诊断,46,甲状腺激素的测定放射免疫法(RIA)多相酶联免疫法(ELISA)均相酶放大免疫法(EMIT)化学发光免疫分析（CLIA）荧光免疫法（FIA）时间分辨荧光免疫分析法(TRFIA),47,血清甲状腺激素测定1、血清tT4、tT3测定方法:ELISA、FIAtT4、tT3浓度受血中TBG水平影响，可用tT4/TBG比值进行判断。临床意义:（1）tT4、tT3增加：甲亢和TBG增加（2）tT4、tT3降低：甲减、TBG减少、甲状腺炎、药物,48,血清甲状腺激素测定2、血清fT4、fT3测定测定方法：RIA、TRFIA临床意义：与tT4和tT3相同，但因不受血清TBG影响，而是代表具有生物活性的甲状腺激素的含量，因而具有更重要的临床价值。,49,血清促甲状腺激素（TSH）测定TSH：糖蛋白，30kD，由和两亚基组成，其分泌存在昼夜节律，高峰出现在清晨23时，低谷出现在下午56时。比甲状腺激素更敏感、更可靠的指标，已作为甲状腺功能紊乱的首选筛查项目。方法：起床前采集血液，RIA、EIA、CLIA,50,血清促甲状腺激素测定临床意义:(1)原发性甲亢时，T3、T4增高，TSH降低；继发性甲亢时，T3、T4增高，TSH也增高。(2)原发性甲低时，T3、T4降低而TSH增高；继发性甲低时，T3、T4降低而TSH也降低。(3)其他：活动性甲状腺炎、急性创伤、皮质醇增多症等引起TSH分泌下降；居住在缺碘地区、Addision病等引起TSH分泌增多。,51,甲状腺功能动态试验TRH兴奋试验方法：静脉滴注TRH200400g，于0、30、60和120min采血，测定TSH值。临床意义：鉴别垂体性甲状腺疾病和下丘脑性甲状腺疾病。原发性甲亢病人不但TSH基础值低，而且垂体TSH贮存少，注射TRH后血清TSH无明显升高。,52,甲状腺功能动态试验甲状腺激素抑制试验：方法：连续给受试者服用131I一周，分别测定用药前后131I摄取率。临床意义：正常人、单纯甲状腺肿，服用131I后摄取率降低50%以上；甲亢，131I摄取率降低50%。,53,其他生化指标1.甲状腺球蛋白(thyroxinglobulin，Tg)Tg是存在于甲状腺滤泡腔内的一种糖蛋白，其分子中酪氨酸残基可被碘化缩合生成T3、T4。参考范围：血清17.235mgL(RIA法)临床意义：(1)甲亢、亚急性甲状腺炎Tg升高，甲状腺癌时升高显著(2)判断亚急性甲状腺炎活动度的参考指标(3)判断甲亢复发或治疗未缓解者,54,其他生化指标2.甲状腺素结合球蛋白(thyroxinebindingglobulin,TBG):由肝脏合成，54kD，入血后与甲状腺激素结合。其浓度改变对tT3、tT4的改变非常显著。临床意义：(1)甲亢时血清TBG降低,甲低时则相反。(2)tT4/TBG更准确地判断甲状腺功能紊乱：0.22.0，甲减；7.614.8，甲亢(3)其他：妊娠、服用避孕药、大剂量E治疗时TBG增加;严重感染、重症营养不良、重症糖尿病等，TBG降低。,55,其他生化指标3.抗甲状腺自身抗体抗甲状腺球蛋白抗体(TGAb)抗甲状腺过氧化酶抗体(TPOAb)抗甲状腺微粒体抗体(TMAb)临床意义：(1)主要用于自身免疫性甲状腺疾病的动态监测。(2)特异性差，约14的甲状腺癌病人TGAb和或TMAb阳性。在非甲状腺疾病中，如红斑狼疮、恶性贫血、重症肌无力、糖尿病等，TGAb和TMAb也可阳性。,56,其他生化指标4.TSH受体抗体（TRAb）兴奋型：甲状腺刺激免疫球蛋白（TSI）甲状腺生长免疫球蛋白（TGI）抑制型：甲状腺刺激阻断免疫球蛋白（TSII)甲状腺生长阻断免疫球蛋白（TGII),57,其他生化指标4.TSH受体抗体（TRAb）临床意义:（1）可作为Graves自身免疫性疾病的依据,在Graves病患者阳性率高达71.5%；（2）用于观察Graves病患者的治疗效果：患者经抗甲状腺药物治疗后，如TRAb持续阳性，预示停药后甲亢的复发，TRAb活性越高，复发就越早。TRAb阴性，则提示病情缓解，对于指导临床治疗有重要意义。,返回章,58,第五节肾上腺功能紊乱的临床生物化学,二、肾上腺皮质激素及功能紊乱,一、肾上腺髓质激素及功能紊乱,59,肾上腺髓质激素肾上腺素(epinephrine，E)去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)多巴胺(dopamine，DA),一、肾上腺髓质激素及功能紊乱,60,儿茶酚胺的代谢1合成基本原料是酪氨酸。2分解在肝脏分解。E和NE3-甲氧基-4-羟苦杏仁酸(VMA)DA3-甲氧基-4-羟基乙酸(HVA)3生理功能E和NE：直接作用于心脏，使心缩力增强，心跳加快，心搏量增加；NE对血管的收缩作用较为广泛；DA在增加内脏和肾血流量同时，使血压下降。E对代谢的影响：升高血糖，加速脂肪动员，加强能量的利用和产热，使机体处于能量的动员状态。,61,儿茶酚胺代谢异常嗜铬细胞瘤嗜铬细胞的良性肿瘤主要释放E和NE（4：1），仅微量DA临床表现：持续或阵发性高血压，血糖、脂肪酸增加,62,嗜铬细胞瘤生化诊断1.血尿E和NE测定方法：荧光法、HPLC。临床意义：肾上腺髓质嗜铬细胞瘤时，二者明显升高，E升高较NE显著，原发性高血压、甲减、交感神经母细胞瘤等也可升高。降低见于甲亢、Addision病等。2.尿VMA测定方法：分光光度法,63,二、肾上腺皮质激素及功能紊乱,肾上腺皮质激素分类：球状带分泌盐皮质激素，主要是醛固酮和脱氧皮质酮；束状带分泌糖皮质激素，主要有皮质醇及少量皮质酮；网状带分泌性激素，如脱氢异雄酮、雄烯二酮及少量雌激素。,64,类固醇激素生物合成途径,胆固醇裂解酶缺陷阻断步骤；3-羟类固醇脱氢酶缺陷阻断步骤；17-羟化酶缺陷阻断步骤；21-羟化酶缺陷阻断步骤；11-羟化酶缺陷阻断步骤；17,20-碳链裂解酶缺陷阻断步骤；17-羟类固醇脱氢酶缺陷阻断步骤。图中虚线箭头表示该催化反应酶存在于性腺。,65,皮质激素对物质代谢的作用：糖皮质激素：调节糖、脂肪、蛋白质代谢；影响水电解质代谢；参与应激反应。盐皮质激素：促进肾脏保钠排钾，增加细胞外液容量，在维持机体水和电解质平衡。性激素：雄激素促进蛋白质合成，促进骨骼生长，刺激红细胞生成等。雌激素促进蛋白质合成，降低血胆固醇水平，降低血管通透性和脆性，促进肾脏对水、钠重吸收。孕激素促进周围组织蛋白质分解、拮抗盐皮质激素作用。,66,糖皮质激素的运输、失活和排泄：运输：糖皮质激素75与肝脏合成的皮质类固醇结合球蛋白（CBG）结合，15与白蛋白结合，仅10左右以游离形式存在。灭活、降解：主要在肝脏进行。代谢产物有四氢皮质醇、四氢皮质酮和四氢醛固酮等，通过肾和肠道排出。分泌调节：CRH-ACTH-肾上腺皮质激昼夜节律：ACTH和糖皮质激素的分泌高峰在早晨68时，低谷在夜间2224时。,67,皮质醇增多症（cushing综合征）糖皮质激素分泌过多而产生的症候群的统称。病因：ACTH过多肾上腺增生性病变异源性皮质醇增多症临床表现：向心性肥胖，高血压，皮肤、肌肉萎缩，骨质疏松，皮下微血管显露呈对称紫纹等。女性可见多毛、月经失调、甚至男性化改变。生化检查：血糖升高，耐量降低，血Na+升高，血K+、Ca2+降低，并可出现低钾性代谢性碱中毒的改变，血、尿肌酸、尿素氮明显升高等负氮平衡表现等。患者对感染的抵抗力降低，并出现各种体液和细胞免疫功能检查指标低下。,肾上腺皮质功能紊乱,68,肾上腺皮质功能减退症指慢性肾上腺皮质分泌糖皮质激素不足产生的综合征，原发性称为Addison病。病因：各种因素引起的肾上腺损伤如结核、手术、肿瘤等。临床表现：除心血管系统、消化系统、神经系统、生殖系统等功能低下，以及低血糖、低血Na+、高血K+、Ca2+等一般实验室检查改变外，还有ACTH释放增多，特征性皮肤粘膜色素沉着。,69,肾上腺皮质功能紊乱的生物化学诊断,血、尿中糖皮质激素及其代谢物测定血浆ACTH测定动态功能试验,70,血、尿皮质醇测定荧光法：C11羟基的皮质醇经硫酸处理可以转变为具有特殊荧光的衍生物，其激发波长为470475nm，荧光波长520530nm，以氯仿抽提血浆中的皮质醇等物质，再以纸层析法分离出皮质醇后进行荧光测定。放射免疫法：快速，简便，灵敏，最常用。HPLC法：灵敏度高。,71,临床意义：分别在晨8点及午夜12点取血测定，代表峰、谷浓度。皮质醇增多症者，早晚血皮质醇浓度显著高于正常；肾上腺皮质功能减退者早、晚均显著低于参考值下限，特