（生物医学工程专业论文）活体磁共振波谱信号处理与分析方法研究.pdf

第五章对本文最为关键的参数估计部分展开了研究，在分析比较几种经典方 法的基础上，提出了两种各有针对性的参数估计方法。即针对波谱分析中，感兴 趣成分往往只是整个波谱中部分的特点，提出了一种基于总体最4 , - - 乘法和前 后向自适应滤波相结合的频率选择参数估计方法；然后又针对波谱中重叠峰比较 严重，采用常规方法几乎无能为力定量分析的情况，提出了一种基于先验知识的 隔点抽样技术来较好地实现波谱重叠峰的参数估计。 关键词：活体磁共振波谱信号处理与分析乘幂法主成分分析参数校i f 定量分析总体最小二乘法先验知识 l i a b s t r a c t ar e s e a r c ho nt h ep r o c e s s i n ga n da n a l y z i n g m e t h o df o ri nv i v om r ss i g n a l z e n gw e i - m i n g s u p e r v i s o r ：p r o f e s s o rl u ol i - r a i n s o u t h e a s tu n i v e m i t y a c c o r d i n gt ot h es t a t et h a tt h eg r e a tv a l u eo fm a g n e t i cr e s o n a n c es p e c t r o s c o p y ( m r s ) c a l ln o tb eb r o u g h ti n t of u l lp l a yi nr e a l i t i e s ，t h es t u d yo fm e t h o d sf o ri nv i v o m r ss i g n a lp r o c e s s i n ga n da n a l y s i sh a sb e e nc a r r i e do u t ，w h i c ha i m sa tp u t t i n g f o r w a r ds o m em o r ee f f e c t i v em e t h o d so nt h eb a s i so fe x i s t i n gm e t h o d sa n dc r e a t i n g t h ee s s e n t i a lc o n d i t i o nf o rt h ea p p l i c a t i o no fm r s t h e r ea r es i xc h a p t e r si nt h i sp a p e r t h ef i r s tc h a p t e rg i v e st h em a i ni d e a so ft h i s p a p e r ，i e ，t h eb a c k g r o u n da n dm e a n i n go f t h i sp a p e r , t h ed e v e l o p m e n ts t a t ea b o u tt h i s r e s e a r c ha th o m ea n da b r o a d ，a n do u rm a i nr e s e a r c hw o r k t h el a s t c h a p t e r s u m m a r i z e st h er e s e a r c hw o r ki nt h i sp a p e ra n di n t r o d u c e so u rf u t u r er e s e a r c hw o r k t h ef o u ro t h e rc h a p t e r sa r et h em a i nc o n t e n t so ft h i sp a p e r , w h i c hi n c l u d et h e p r i n c i p l ea n da p p l i c a t i o no fm r s ，t h en o n - i n t e r e s tc o m p o n e n t ss u p p r e s s i o nm e t h o d s ， t h ep a r a m e t e r sc o r r e c t i o nm e t h o d sa n dt h ep a r a m e t e r se s t i m a t i o nm e t h o d so fm r s s i g n a l ，e t c i nt h es e c o n dc h a p t e r , t h ep r i n c i p l ea n da p p l i c a t i o no fm r si sd i s c u s s e d c o m p r e h e n s l v e l y ，t h u st h ec o m p l e xs i t u a t i o no fi nv i v om r ss i g n a lc a nb ek n o w na n d t h em e a n i n go f o u rr e s e a r c hi nt h i st h e s i sc a nb eu n d e r s t o o d t h et h i r dc h a p t e rs t u d i e sd i f f e r e n tn o f l i n t e r e s tp e a k ss u p p r e s s i o nm e t h o d sf b ri n v i v om r s f o rn o i s es u p p r e s s i o n ，o n en o i s ea d a p t i v es u p p r e s s i o nm e t h o db yw a v e l e t a n a l y s i si sp r e s e n t e da n da ni n t e g r a t i n gm e t h o dc o m b i n e dw i t ha p o d i z a t i o nm e t h o d ， a v e r a g em e t h o da n dw a v e l e ta n a l y s i sm e t h o di si n t r o d u c e d ；a st ow a t e rs u p p r e s s i o n ， o n er e s i d u a lw a t e rs u p p r e s s i o nt e c h n i q u eb yq u i c kp o w e rm e t h o di sp r o p o s e d 1 1 1 i nt h ef o u r t hc h a p t e r , p a r a m e t e r sc o r r e c t i o ni ss t u d i e d an e wp h a s ec o r r e c t i o n m e t h o d ，w h i c hi sb a s e do nm i n i m u mi n f o r m a t i o ne n t r o p y , a n dn o n l i n e a rp a r a m e t e r s o ff r e q u e n c ya n dd a m p i n gf a c t o rc o r r e c t i o nm e t h o d ，w h i c ht a k e sa d v a n t a g eo f c o m p l e xp r i n c i p a lc o m p o n e n ta n a l y s i s ，a r ep r o p o s e d t h ee x p e r i m e n t s o nb o t h s i m u l a t ed a t aa n di nv i v om r sd a t as h o wt h a tb o t hm e t h o d sh a v eb e t t e rp e r f o r m a n c e 、 t h ef i f t hc h a p t e r ，t h ek e yp a r to ft h ep a p e r , i n v e s t a g e sh o wt oe s t i m a t et h e p a r a m e t e r s o fm r ss i g n a l t h r o u g hs t u d y i n gs e v e r a lc l a s s i c a lm e t h o d s ，t w o q u a n t i f i c a t i o nm e t h o d s a r ep r e s e n t e di nt h i sp a r t a tf i r s t ，a c c o r d i n gt ot h ef a c tt h a tt h e i n t e r e s t i n gr e s o n a n c ep e a k su s u a l l ya r ep a r to ft h ew h o l es p e c t r u mp e a k s ，a ne f f e c t i v e f r e q u e n c y s e l e c t i v eq u a n t i f i c a t i o nm e t h o d ，w h i c hi sb a s e do nt o t a ll e a s ts q u a r e sa n d f o r w a r d b a c k w a r da d a p t i v ef i l t e r i n ga p p r o a c h ，i sp u tf o r w a r d i nt u m ，a n o t h e rb e t t e r q u a n t i f i c a t i o nm e t h o db a s e do nd e c i m a t i o na n dp r i o rk n o w l e d g ei sp r e s e n t e d a sa r e s u l t ，t h ep r o b l e mo fo v e r l a p p e dr e s o n a n c ep e a k sq u a n t i f i c a t i o nc a nb eb e t t e r n v e r c n m e k e yw o r d s ：i nv i v om r ss i g n a lp r o c e s s i n ga n da n a l y s i sp o w e rm e t h o d p r i n c i p a lc o m p o n e n ta n a l y s i sp a r a m e t e r sc o r r e c t i o np a r a m e t e r sq u a n t i f i c a t i o n t o t a ll e a s ts q u a r e s p r i o rk n o w l e d g e 东南大学学位论文独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得 的研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含 其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得东南大学或其它教育机构 的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均 己在论文中作了明确的说明并表示了谢意。 研究生签名：日期 东南大学学位论文使用授权声明 东南大学、中国科学技术信息研究所、国家图书馆有权保留本人所送交学位 论文的复印件和电子文档，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文。本人 电子文档的内容和纸质论文的内容相一致。除在保密期内的保密论文外，允许论 文被奄阅和借阅，可以公布( 包括刊登) 论文的全部或部分内容。论文的公布( 包 括干0 登) 授权东南大学研究生院办理。 签名： 导师签名 斗址日期 第一章绪论 第一章绪论 1 1 课题研究背景和意义 当前，随着社会的不断发展，人们越来越关注生命科学的进展。活体磁共振 谱( m a g n e t i cr e s o n a n c es p e c t r o s c o p y ，m r s ) 除能给出磁菇振成像( m a g n e t i c r e s o n a n c ei m a g i n g ，m r i ) 所提供的自旋密度、局部离子浓度等信息外，还能够 非损伤和非侵入地提取出生物体的能量代谢、化合物分子结构和构象、局部p h 值与温度、生化途径等重要信息，将缺血、肿瘤、炎症、变性以及其它病理、生 理过程区分开来，甚至可以鉴别特定疾病，说明出正常组织与病理组织之间细胞 代谢区别。因而m r s 是目前唯一无创伤性的研究活体器官、组织代谢、生化变化 及化合物定量分析的方法，对探测人体大脑，诊治疾病等都具有极为重要的应用 价值”。然而，针对m r s 潜在的价值，特别是在人体疾病的诊治上，目前该技 术还远未普遍以及有效地应用，已取得的应用研究也基本停留在定性上的阶段， 严格的定量分析还很少，距临床上的真正应用仍有较大地距离。究其原因是多方 面的，其中一项关键原因是m r s 信号在获取的过程中，由于磁场不均匀、实验条 件和设备不完善、实验者生理心理方面的变化以及检测部位的微小运动、数据生 成与获取时可能的不同步等原因造成活体波谱信号非常复杂，表现在信噪比 ( s i g n a l t o n o i s er a t i o ，s n r ) 较低、信号基线漂移、参数偏移、各种感兴趣 成分相互耦合重叠以及非感兴趣成分的干扰等，使得其后处理工作也非常复杂， 很难找到一套系统的适于临床应用的实时m r s 信号处理分析方法m 】。对m r s 信号处理分析方法的研究，国内报道较少，而国外的研究非常活跃。通过查阅相 关文献资料了解到，欧洲和北美的一些著名高校和科研机构已经对m r s 信号处理 技术进行了大量的理论和实际研究工作，并取得了较为丰硕的研究成果。国际上 一些权威的学术刊物，如“j o u r n a lo fm a g n e t i cr e s o n a n c e ”，“n m ri n b i o m e d i c i n e ”，“i e e et r a n s a c t i o n so ns i g n a lp r o c e s s i n g ”，“m a g n e t i c r e s o n a n c ei nm e d i c i n e ”等均有大量该方面的文章见报。不过，无论从实验方 法还是从生物学和医学应用角度看，现今的许多方法或技术都存在这样或那样的 不足，主要表现在： 东南大学博士学位论文 缺乏从m r s 信号处理整体性和系统性的角度进行研究的方法。为了更好地 发挥m r s 巨大的应用价值，应该着眼于研究和完善一个包含从最初的信号预处理 到最终参数估计计算、信息描述与表达的m r s 信号自动处理与分析系统； 波谱非感兴趣成分( 如噪声、水峰) 的抑制方法还需要不断补充和完善。 现今的降噪方法( 如数据累加平均法) 往往受到磁场不稳定、人体生理和心理的 变化、被测试人员不适宜长时间接受测试等因素的制约i 而另一类常用的剪枝 ( a p o d i z a t i o n ) 方法会造成波谱分辨率降低，显然对活体波谱易重叠峰的参数 估计和分析不利； 波谱参数校正方法需要进一步研究。由于m r s 信号参数反映了生物体一定 的生化信息，而这些参数由于受到磁场不均匀等影响，常常有不同程度的偏 移，即出现不相干的伪成分，所以对参数偏移的校正也是参数估计计算和发挥 m r s 作用的关键。现有的研究方法有非( 或半) 自动和全自动两类方法。前者如 手工调节相位的方法，显然该类方法不适合自动化处理的大方向；另类自动处 理方法，如基于主成分分析( p r i n c i p a lc o m p o n e n ta n a l y s i s ，p c a ) 的参数校 难法应该推广到复数域，由此可以提高计算速度和校正精度。另外，在参数校正 中，衰减系数的校正很重要，但是由于其数学特点不同于频率、相位等参数，导 致衰减系数的校正最为复杂，而现今对此的具体研究却很少1 1 9 - 2 0j ； 缺乏稳健、快速可靠的m r s 参数估计方法。活体磁共振波谱非常复杂，通 常其s n r 较低、存在参数偏移及谱线畸变。更为严重的是，由于受耦合作用等的 影响，谱中有些波峰往往还相互重叠，给精确定量分析增加更大的难度。为了实 现m r s 技术从实验室真正走向临床，波谱参数估计也是当前m r s 研究中最为活跃 的课题之一。研究人员提出了大量的方法，如h s v d ( h a n k e lm a t r i x s i n g u l a r v a l u ed e c o m p o s i t i o nm e t h o d ) 、h t l s ( h a n k em a t r i x t o t a ll e a s ts q u a r e sm e t h o d ) 等方法。各种方法虽然在一定程度上满足要求，但它们的计算速度往往较慢，估 计精度受噪声影响较大，对活体波谱中一些重叠峰的定量分析几乎无能为力 m 2 “。 m r s 信号处理面临的这些现状，严重地制约着波谱技术的发展和实际应用价 值的体现，尽快地解决这些问题，最大限度地发挥出m r s 潜在的应用价值，这是 第一章绪论 本课题研究的意义以及努力奋斗的目标。 1 2 国内外研究现状 关于本课题国内现有的一些研究主要集中于m r s 的应用研究，但针对m r s 数据 后处理分析方法上的研究报道很少，而国外几乎在m r s 数据处理与分析的各个领 域内研究都较活跃，有大量的文献见报，其中正在研究的几个方向和重点是： 非感兴趣成分的后处理抑制：活体组织中水的浓度比我们感兴趣的代谢物 浓度要大四五个数量级。在最常见的1 h m r s 中，水成分非常突出，几乎完全掩 盖了其中我们所感兴趣的生化成分。所以，为了有效地应用质子谱技术，必须抑 制水峰，如采用经典的频率选择脉冲方法等，但是实际中，由于受实验方法、获 取时间等限制，我们均衡地考虑尽量不影响感兴趣代谢物成分时，获得的f i d 数 据往往还遗留下许多水成分，造成了谱线畸变依然严重。这也是国外研究者非常 重视的一个研究热点和难点，为此他们研究了一些十分有效的消除非感兴趣成分 的算法，如经典的基于奇异值分解的方法等限4 “。当然，这些非感兴趣成分不 仅仅是指质子谱中的水成分，还应该包括信号噪声以及一些在波谱分析中可能暂 且不需要考虑的成分等。 参数校正：m r s 的自由感应衰减信号( f r e ei n d u c t i o nd e c a y ，f i d ) 通 常可以用一定模型函数来表示，该函数一般包含频率、幅度、衰减系数等可以反 应活体组织器官分子信息的参数，如频率代表分子的化学位移，与分子的种类有 关；衰减系数代表分子的活动度，与分子所处的外界环境有关；而幅度则与代谢 物的浓度相关等。但是，实际中由于磁场的不均匀性、设备不完善、实验条件受 限制等情况影响下，所获得的信号参数往往发生较大地偏移，所咀，为了消除这 些偏移量，提高m r s 的定量分析的精度，一项长期的研究课题就是波谱参数的校 正，显然，这是国外研究的一个重要方向，为此，研究人员展开了许多深入有效 的研究 15 , 3 6 。4 0 i 。 稳健、快速可靠的m r s 参数估计方法：一方面活体m r s 由于受多种因 素的影响，波谱一般非常复杂，给精确参数估计增加很大的难度；而另一方面， 参数估计又显然是m r s 从实验室走向临床的关键。为此，波谱的参数估计也是 东南大学博士学位论文 当前m r s 研究中最为活跃的课题之一。研究人员提出了大量的方法，如h s v d 、 h t l s 、m a t r i xp e n c i l 以及l i n e a rp r e d i c t i o n 等方法 2 1 - 2 sj 。各种方法虽然在一定程 上满足了要求，但由于它们在速度、精度、适应性等许多方面或某一主要方面还 有待进一步的考虑和完善，因而，稳健、快速可靠的参数估计方法始终还是一个 非常热门、发展迅速的研究方向。 波谱信息的描述：从活体m r s 信息中提取出最终的生化信息，是m r s 发挥作用的关键，对临床的诊治非常重要。它不仅需要前期数据处理中各步骤实 验的正确结果，而且还需要大量的生理、生化和病理以及模式识别( 分类) 等各 方面知识。显然，这部分工作对推动波谱临床上的应用十分重要。因而，该方面 也始终是国外研究的一个重点1 2 6 - 3 j 5 l 。 1 3 本文工作 本课题的主要目的是在准确理解m r s 中各种干扰因素产生机理及其影响的 基础上，对现有的m r s 信号处理与分析方法进行研究，有针对性地根据国内外在 该领域发展的方向和重点，提出一些更加有效的m r s 信号处理及分析方法，最大 限度地发挥出m r s 潜在的应用价值。现已取得的一些成果主要包括： 针对活体m r s 信噪比一般较低的特点，提出了种有效结合d o n o h o 的 h a r d 函数和s o f t 函数的自适应小波降噪滤波方法。该方法的特点是提出了一种 小波降噪的门限函数，即h a r d s o f t 函数，有效地均衡了传统的h a r d 和s o f t 门 限函数在降噪上的极端状况【4 ，】，较好地实现了m r s 信号的降噪处理。 通过对乘幂法的研究，针对1 hm r s 水峰的特点，提出了一种基于快速乘 幂法的1hm r s 抑水( w a t e rs u p p r e s s i o n ) 方法。该方法的显著特点是速度较快， 而抑水性能又类似于传统的h s v d 等方法。 提出了一种改进的基于最小信息熵的m r s 相位自动校正的方法。该方法 充分利用整个波谱信号的实部和虚部数据，采用迭代寻优方法估计相位偏移值， 达到信息熵最小化从而较好地实现波谱相位的自动化校正。 基于主成分分析( p c a ) 可以通过对m r s 数据集中所有的谱信号进行分解， 第一章绪论 来获取信号的基本谱线型特征，且p c f i 还具有不需要预先对谱线型等进行假定的 优点。本文提出了种基于复数主成分分析( c o m p l e xp c a ) 的m r s 参数自动校正 方法，实验证明，该方法较好地实现了波谱中频率和衰减系数的校正8 9 - 2 0 j 。 提出了一种综合利用总体最小二乘法和前后向自适应滤波的频率选择参 数估计方法。该方法充分发挥s t o i c a 方法速度快，对噪声没有传统的h s v d 、h t l s 等方法敏感的优点同时【4 6 】，还在两个方面有所改进，即在非线性参数估计中采 用总体最小二乘法，而不是s t o i c a 方法的最小二乘法；另外，在估计线性参数 时采用前后向相结合的自适应滤波方法，丽不是s t o i e a 方法的仅仅利用前向的 自适应滤波方法。引进总体最小二乘法的理由在于：在等式两边都存在扰动的超 定方程系数估计中，总体最小二乘法的估计精度更高1 1 0 3 ) ，而前后向相结合的自 适应滤波方法已经被证明比单纯的前向滤波方法估计效果要好 4 7 j 。 提出了一种基于先验知识的隔点抽样技术来实现重叠峰的有效参数估 计。传统的方法对重叠峰参数估计的效果很差，为此，c h i n 提出了一种利用信 号极点先验知识的h t l s p k 方法，该方法可以较大地提高参数估计的精度和 速度，本文在此基础上，进步利用波谱一般情况下过抽样的特点，引进隔点 抽样技术，实现了一类重叠峰更为精确和快速的参数估计。 另外，本文还对其它的一些方法进行了研究，包括经典的h s v d 、h t l s 、i r m a z r i xp e n c i1 等参数估计方法；基于p c a 等参数校正方法；基于频率选择的 s v d 、h l r 等抑水方法以及综合小波分析、a p o d i z a t i o n 和数据累加平均三种方 法的m r s 信号的降噪处理方法等。 1 4 本文内容组织 本文共分六章进行论述，分别为： 第一章简要介绍了本课题研究的背景和意义，分析了本课题在国内外的研究 现状，并简要介绍了本课题的研究成果。 第二章主要对磁共振波谱的原理以及应用研究作了必要的介绍，该章为后部 分章节的有关处理方法研究打下较好的基础。 5 东南大学博士学位论文 第三章对波谱中非感兴趣成分如信号噪声、质子谱中水成分的抑制进行了有 效的研究。讨论了常规的有关方法，并分别提出了一种基于小波分析的自适应降 噪方法和一种基于快速乘幂法的抑水方法。 第四章对波谱参数校正进行了较详细的论述，提出了一种改进的相位自动 校正方法和非线性系数校正的复数p c a 方法。 第五章对本文关键的参数估计部分进行了重点讨论，有针对性的提出了两 种参数估计计算方法，并进行了有关的比较和分析。 第六章对全文内容进行了总结，并提出一些展望。 第二章活体磁共振波谱基本原理与应用 第二章活体磁共振波谱基本原理与应用 1 9 4 6 年，美国斯坦福大学f e l i xb l o c h 博士和哈佛大学e d w a r dp u r c e li 博 士发现了核磁共振现象( n u c l e a rm a g n e t i cr e s o n a n c e ，n m r ) 【4 9 5 1 】，从此，n m r 就应运而生并逐步发展成为物理、化学、生物、材料以及医学等领域内的重要研 究方法和手段。 m r s 与m r i 一样，有着相同的基本原理，即核磁共振。因此理论上，它们是 同一n m r 物体现象的两种不同表达方式。m r i 显示的是- n 解剖图像，测定的是 生物体中水( 或脂肪) 的空间信息；而m r s 给出是信号幅度与共振频率( 或磁 场强度) 的函数关系，记录整个样品或者样品中某一感兴趣区域( v o i ) 的n m r 信号。它们之间的根本区别在于m r i 需要采用梯度磁场才能获得信号，而m r s 一定需要在均匀磁场的情况下才能采集到信号，而且这个信号是被测区域中所有 成分信号的总和，由于样品中不同化学环境的原子核有不同的共振频率，因此通 常的m r s 信号是由多条谱线组成的。 活体m r s 是分析测定生物体内化学成分的唯一的一种无损伤技术。m r s 除给 出磁共振成像所提供的纵向弛豫时间t ，和横向弛豫时间t ，、自旋密度、自旋扩 散、局部离子浓度等信息外，还能给出活体的能量代谢、代谢动力学、化舍物分 子结构和构象、局部p h 值与温度、生化途径等信息。有关m r s 技术的应用研 究已有很多报道b 2 “”，其中研究最多的是人脑的m r s 。虽然目前还未普遍和有 效地用于疾病的诊断和治疗，但大量研究结果表明，m r s 研究具有十分广阔的应 用前景，当前正处于从化学分析领域动物实验临床活体生理代谢产物 研究的转换过渡阶段【6 2 】。 2 1 波谱信号产生的基本原理 2 1 1 原子核的自旋与磁矩 我们知道，物质是由原子组成的，原子则是由带正电荷的原子核和带负电荷 东南大学博士学位论文 的核外电子组成，其中原子核又是由带正电荷的质子和不带电荷的中子组成。质 子数和中子数为偶数的核，其自旋量子数，= 0 ，没有自旋现象，如”c 、”0 、”s 等核；但当质子或中子的数量为奇数时，自旋量子数0 ，则具有自旋现象， 如我们常见的1 h 、，- p 、，c 等。其自旋角动量为 6 ：- 7 1 】 p = 当厕 ( 2 i ) h 其中h 为普朗克常数：，为自旋量子数。 0 的原子核有自旋运动，从而产生循环电流，而循环电流又会产生磁场。 因此凡是i 0 的原子核都会产生核磁矩。即 = 矿( 2 2 ) 其磁矩掣的方向垂直循环电流的平面，并与自旋角动量p 的方向重台，核磁 矩的大小与自旋角动量p 的大小成正比，y 为原子核的磁旋比。 2 1 2 核磁矩在外磁场中的能量与拉莫尔迸动 把核磁矩放在强度为b 。的外部静磁场中，那么该磁场对核磁矩有一作用力， 使得核磁矩在磁场中具有一定的能量，即 e = 一肛。( 2 3 ) 核磁矩在外磁场中的能量也是量子化的，把这些不连续的能量值称为原子核 的能级，两相邻能级能量之差为 a e ：7 h b o f 2 4 ) z 丌 另外，由于磁偶极子效应，处于低能级的原子核趋于静磁场方向排列，而处 于高能级的原子核则趋于逆静磁场方向排列。这些原子核在不停地绕其自旋轴旋 转的同时，以一定的角度o 绕着静磁场进动，或称拉莫尔进动。不同的原子核具 有不同的旋进频率，这种关系可用拉莫尔方程表示： = 归。 ( 2 5 ) 其中，表示原予核的进动频率( 或称为l a r m o r 频率 。 第二章活体磁共振波谱基本原理与应用 2 1 3 核磁共振现象 在静磁场b 。中的自旋原子核，若再受到一个与b 。相垂直的射频脉冲( r a d i o f r e q u e n c y ，r f ) 磁场e 的作用，当其能量 u 等于两相邻能级的差时，原子核 就发生自旋跃迁，并吸收交变磁场的能量，则此现象就为n m r 现象。即共振条件 为 h u ；业：2 堕( 2 、6 ) 2 z r 结合式( 2 5 ) ，当交变磁场马的角频率c o 等于核磁矩的l a r m o r 频率时，原子 核就从低能级状态跃迁到高能级状态而引起n m r 现象。 所以，随着核磁共振的发生，原子中低能态的质子逐渐减少，高能态的质子 逐渐增多，当达到某种极限时，就不会引起能量的吸收，这种状态就称为饱和。 当停止射频脉冲时，被激发的原子核通过与周围环境交换能量( 时间常数z ，称 为纵向弛豫或自旋晶格弛豫) 和同类自旋核交换能量( 时间常数l ，称为横向 弛豫) 而退激，返回原来的平衡状态，这种过程称为弛豫。 低能级上的原子核吸收能量跃迁到高能级，而高能级上的原子核放出能量返 回到低能级，在供能和受能的质子群中产生共振现象。当停止射频脉冲时，把此 时原子核释放的能量用接受线圈接受，接受线圈上产生感应电流，其信号随时间 的变化呈指数衰减，形成自由感应衰减信号( f i d ) 。各种不同原子弛豫过程中f i d 包含许多差异细微的进动信号，这些不同的信号用傅立叶变换，转换成振幅与频 率的函数。其结果是出现一个净吸收谱，即n m r 谱，谱峰强度正比于两个能级之 间的粒子数量。常温下，低能级和高能级的粒子数量差相当小，因而通常n m r 的灵敏度很低。增加磁场强度可以提高灵敏度，一般只在1 5 t 以上人体成像仪 上配置m r s 的功能。 2 1 4 化学位移及其表示法 由公式( 2 5 ) ( 2 6 ) n 知，原子核的共振频率只取决于这种原子核的磁旋比 y 以及外加磁场强度b 。的乘积，所以在均匀磁场强度b 。的条件下，各种原予核 9 东南大学博士学位论文 都应该有自己完全相同的共振频率，反映到频谱图中，同一种原子核应该只有一 个谱峰，但是实际中，由于受核外电子云的影响，一个原子核实际经受到的磁场 强度b i 耋并不等于，即 b 棱= b o o - b 。= ( 1 一o ) b o ( 2 7 ) 式中，盯( l ，而a t 又很小，所以根据指数函数的性质，式( 2 1 2 ) 可变为 所以 驯“砉南= 瓮淄嘶m p r 卅、一每 吼a 砌卜荟丽靛 “1 k ) 2 + ( 2 石y i 一黑1 以 、啦文五一志j ，) = l _ 坐旦可 “1 + l 以一面mj = 砉毒南l l “f ，+ 瓢 一孟) 2 ( 2 1 3 ) ( 2 1 4 ) ( 2 1 5 ) 所以根据上面两个公式，当以一面m 较大后，吸收模式中第七波峰正比于函数 剑圳生十 “ 一 业靠 略 彤 一 以 ，。l 万2 吼一吼 。 = 东南大学博士学位论文 衰减，而发散模式第波峰正比于函数露蕊1 衰 减，显然，吸收模式更加容易定位，分辨率高；而发散模式比较发散，分辨率低； 另外，从式( 2 1 4 ) ( 2 1 5 ) 可以看出，吸收模式信号r ( m ) 值始终为j 下值，而发散 模式信号，) 根据 一羔符号的不同，有正有负，这样在复数谱中可能导致 v 凸f 互相抵消，引起混乱。以上原因说明吸收模式更加适合高分辨率波谱的分析，通 常也是波谱的显示模式，当然，除特别说明，也是本文波谱的显示模式。根据式 ( 2 1 1 ) ，生成模拟波谱信号可以参见下面的图2 4 。从该图中可以发现前面论 述的一些情况，如f i d 呈指数衰减，吸收模式的分辨率比发散模式的高等。 图2 4标准情况下单峰的f i d 信号及其波谱信号 根据式( 2 1 4 ) ，女峰中，当志2 ，r ) 取得最大值嚣：线宽( 半高 全宽) 为警，该峰曲线包络的面积为旦2 【8 “。所以通过谱图，可以获得波谱的 重要参数。这也是传统频率域方法的理论根据。 当然，实际中波谱数据的实部可能不是纯的吸收模式，即包括一定的发散模 第二章活体磁共振波谴基本岖理与应用 式成分。这是由于波谱相位并不为零，即存在不同程度的相位偏移，因此，必须 要进行相位的校正，论文准备在下章对此进行专f 论述。 2 3 2 特征描述 磁场对波谱信号影响较大。为了能够分辨波谱中不同原子基团的共振，磁 共振频谱仪必须具备很高的磁场强度。如水和脂肪中氢核之间有一3 7 p p m 的化 学位移。在磁场强度为0 5 t 的条件下，两者之间共振频率差仅为7 5 h z ，这就不 易在频谱中分辨；但在磁场强度提高到1 5 t 时，水和脂肪共振频率的差为2 2 0 h z ， 此时两者的波峰容易分开；另外，对磁场的均匀性的要求也非常高。如果磁场的 均匀性不够高，化合物中完全相同的原子核便处于不同强度的磁场中，由此引起 共振频率的偏移和因不同化学位移引起的频率偏移同时存在，由于波谱的化学位 移通常较窄，前者的作用甚至大于后者，这很可能导致不同分子位置上的同一种 原子核的化学位移不能根据频谱进行区分，失去m r s 的实际作用。所以通常， 用磁共振系统采集波谱之前必须要先进行均匀场，即一般要求均匀性在lp p m 以 上| 6 ”。当然，不均匀现象不可能绝对避免，这显然为波谱的定量分析增加了难 度，往往需要在波谱参数估计前进行参数偏移校正的预处理。 信嗓比较低：磁场的强度和均匀性影响了m r s 的信噪比。m r s 谱线线宽 主要受原子核自然线宽以及磁场的均匀性影响，所以磁场不均匀，造成信噪比下 降；磁场强度越高，信号强度越强。但太大的磁场强度显然对人体和设备是不现 实的，因为人体不可能稳定地接受较大磁场的辐射，实验设备也不可能满足磁场 过高的要求；接受线圈和被检测组织的大小不一致，势必也影响信噪比；共振信 号产生与接受的不同步，也使标准谱信号产生畸变；另外，实验中获取活体m r s 的时间不允许太长，信号受大量随机电子噪声干扰，其质量也很大地下降。综合 来说，活体m r s 的信噪比一般较低，需要在参数估计前进行有关的预处理，如 降噪，参数偏移校正等。 非感兴趣成分的干扰。由于波谱的原理和获取的局限，活体m r s 往往存 在一些非感兴趣成分的干扰。如质子谱中水信号，由于它的自然浓度比待测定代 谢物浓度大1 0 0 0 0 倍之多，所以极大地影响着低浓度代谢物的正常测定。当然， 在获取m r s 时，通常已经迸行了水信号的抑制，但由于抑水机制本身的缺陷以 东南大学博士学位论文 及尽量不影响到其它代谢物成分的均衡考虑，质子谱中往往还留下了较大地水成 分，它的存在，也势必引起波谱线型和基线的畸变，所以在波谱数据处理中，还 必须要进一步作抑水处理，这也是质子谱测定的关键环节。 根据原子核的不同，获得的波谱也不同。通常的活体波谱有1 h 、”p 、 2 3 n a 、”f 以及”c 等【6 5 】。其中，”f 和”c 在人体含量较少，大多数研究要在 接纳用”f 或”c 增浓的物质的条件下进行；2 3 n a 灵敏度仅次子1 h ，谱线简单， 信号较强；1 h 的灵敏度和在人体中的含量相对最高，但往往存在非常突出的水 信号，导致频谱中的水共振频率两侧其它化合物的微弱信号被淹没其中；”p 不 受水信号的干扰，因此研究最早，但“p 谱灵敏度较低，波峰重叠严重。 2 4 波谱的应用研究 理论上讲，m r s 能真正无损伤地测定活体组织代谢物的相对或绝对浓度以及 动力学特征，给出人体正常和疾病状态下的各种生理、生化过程的信息，可以广 泛地开展m r s 应用于对人体疾病及组织代谢机理的研究。下面，本文分别简单介 绍一下两种最常见波谱的一些应用研究。 hm r s ，又称为质子谱，它的优点是信号较强，可以观测到多种重要的代 谢产物，容易在m r i 系统上实现，因此，1 hm r s 的临床研究和应用发展最快。 另外，由于人的头部易控制，各种运动影响较小，大脑接近表面并且不含大的脂 质信号，因此，1 hm r s 主要集中于人脑疾病和功能的研究| 6 2 删。 正常脑组织的质子谱图参见图2 5 $ 2 j 第二章活体磁共振波谱基奉原理与应用 3 2 l0 6 32 1o 图2 5 正常脑组织的1 hm r s ( a s t e a m 序列，t e = 5 0 m sb s t e a m 序列，t e = 2 7 0 m s ) 通过对质子谱的处理和分析可以检测到氮一乙酰天门冬氨酸 ( n a c e t y l a s p a r t a t e ，n a a ) 、磷酸肌酸和肌酸( p h o s p h o c r e a t i n e a n d c r e a tj n e ，p c r c r ) 、含胆碱化合物( c h o i i n e c o n t a i n i n gc o m p o u n d s ，c h o ) 等化合 物，以及病理情况下组织内积聚的乳酸( l a c ) 和脂质峰( l i p i d ) 等。 化学位移艿= 2 0 1 的峰最强，为n m c h ，它是正常大脑组织的标志。虽然 有些资料提出其它种类细胞也含有n a a ，但普遍认为n h a 只存在于神经元中，将 它认为是神经元存活性的标志，当神经元正常时，n a b 含量较高，而在神经元受 到损伤的疾病时，n a a 均降低。 p c r c r 的n ( c h ，) 基团1 h 共振峰j = 3 0 3 ，该峰也可能包含g a b a ( y 一氨基丁 酸) 、赖氨酸等成分。c r 的另一条谱线占= 3 9 4 。p e r 是细胞内代谢能量的提供 者，肌酸激活醇( c k ) 催化p c r 和c r 之间的转化，维持能量系统的平衡。在低代 谢肿瘤中，c r 增加，而过高代谢肿瘤中c r 含量降低。 东南大学博士学位论文 c h o - n ( c h ，) 基团h 的共振线化学位移为占= 3 2 ，它也可能包含其它磷脂代 谢物和组成细胞膜的物质的贡献，实验上观测到c h o 信号增加可能反映到细胞 膜和泡沫细胞结构增加。因此，可以通过测定c h o 信号的变化来观测疾病和治 疗的效果。 通常，正常脑内观测不到l a c 信号tl a c 信号的出现表明糖酵解增多或者其 它代谢物慢慢集聚。肌肉运动、局部缺养或缺血都会使乳酸浓度迅速升高，因此， 用1 hm r s 测定组织l a e 浓度将是一种重要的临床应用手段，占= 1 3 处双线为 l a e c h 、基团，它与脂肪酸基团信号非常接近，另一条峰万= 1 i 处，靠近水峰 容易受水峰的影响。 由以上论述可以看出，1 h m r s 中各峰都有特定的化学位移，它们浓度的大 小直接与大脑组织代谢有关，反过来，我们可以根据测定到的波峰频率和强度等 参数，来诊断该组织所处的状态，从而判断组织是否病变。通常，为了使1 h m r s 应用研究的结果具有可比性，一般采用两种代谢物波峰强度( 或面积) 比值表示 代谢物的含量，再将疾病与正常隋况下的比值进行对照比较，研究其变化。例如： 肿瘤增殖的c h o c r 和c h o n a a 比值随恶性度的增高而升高，而不同细胞类型 的肿瘤之间c h o 峰的变异较大，如脑膜瘤组c h o c r 比值明显高于胶质瘤等。所 以依据c h o c r 和c h o n a a 比值的高低可以判断肿瘤的良恶性程度，同时，根 据各种肿瘤波峰比值的差别性，能够显示出波谱分析作为无创性肿瘤分类诊断工 具的潜力，从雨丰富了肿瘤的组织学诊断标准。 2 4 2 “pm r s 含磷化合物与机体的能量代谢密切相关，”pm r s ( 又称为磷谱) 是无损伤 测量j 下常和病理状态下的能量代谢物含量及变化的一种精确方法。”p 谱不受水 信号干扰，因此很早就用在活体研究中；但是”pm r s 灵敏度较低，所以势必又 影响了该类波谱在实际中的研究和应用1 6 2 , 6 6 1 。当前，活体”pm r s 已能现测到七 种代谢物的共振信号，参见图2 6 i s 3 。 第二章括体硪共振波谱基本原理与应用 图2 6 正常脑组织3 1 pm r s 上图中，磷酸肌酸( p c r ) ，是一种高能量存储物。由于它的化学位移值不受 局部环境影响，因此常作为化学位移参考物，定位占= 0 ；无机磷酸盐( i n o r g a n i c p h o s p h a t e ，p i ) 谱是一条窄线，它的化学位移受局部环境酸度影响，因而可用p i 峰化学位移值计算