肺癌患者健康讲座之7新药篇肺癌免疫治疗.ppt

肺癌的免疫治疗,新药篇,肺癌治疗的现状为什么需要肿瘤免疫（I-O）治疗？什么是肿瘤免疫（I-O）治疗？肿瘤免疫（I-O）治疗的不良反应,主要内容,CancerStatistics,2017.CACancerJClin2017:00;00-00,是目前常见的恶性肿瘤,全球肺癌的发病率（2017）,肺00-002.WorldHealthOrganizationInternationalAgencyforResearchonCancerWebsite.“EstimatedIncidence,MortalityandPrevalenceWorldwidein2012.”3.WanqingChen,CancerstatisticsinChina,2015,CA:aCancerJournalforClinicians,2016;66:115-132,全球肺癌的死亡率（2017）,肺21:137-48,每天都有细胞癌变，但大多可被免疫监视清除；当突变细胞逃逸免疫监控时，就形成肿瘤,什么是I-O治疗？,CD8+T细胞免疫逃避理论,肿瘤微环境富集大量免疫抑制因子,“免疫细胞不认识肿瘤”,“免疫细胞被肿瘤麻痹”,什么是I-O治疗？,ChenandMellmanetal.CancerCell.2013,抗肿瘤免疫反应循环,“让免疫细胞更明显的识别肿瘤”,“保护免疫细胞不被麻痹”,什么是I-O治疗？,主动直接作用于免疫系统,被动（获得性）靶向肿瘤，基于免疫机制抗击肿瘤,抗原依赖,非抗原依赖,抗肿瘤单抗,免疫细胞输注,治疗性疫苗,调节T细胞功能,强化免疫细胞功能,细胞因子,多肽疫苗DC疫苗异基因全细胞疫苗,CTLA-4抑制剂PD-1/PD-L1抑制剂肿瘤免疫辅助,BavituximabEGFRInhibitorIMMU-132,过继性细胞输注（CAR-T）,肿瘤免疫治疗分类和方法,什么是I-O治疗？,IL-2促进活化后的T细胞扩增IFN-促进CD4+T细胞向Th1分化，辅助活化CD8+T细胞胸腺肽1（日达仙）调节树突状细胞和T细胞的功能,T细胞活化,日达仙作用机制,免疫调节剂工作原理,什么是I-O治疗？,采用蛋白、多肽及基因的手段提供肿瘤抗原联合应用佐剂或细胞因子帮助T细胞的活化、增殖和分化提供树突状细胞增强抗原免疫原性,T细胞活化,肿瘤疫苗工作原理,什么是I-O治疗？,Doung,etal.MolImmunology,2015,过继性T细胞疗法（CAR-T）：对实体肿瘤治疗效果微弱,肿瘤血管和基质阻碍T细胞浸润实体瘤肿瘤微环境中的免疫抑制性细胞和因子抑制T细胞活性实体肿瘤的异质性,T细胞改造-“告诉T细胞肿瘤长什么样”,什么是I-O治疗？,主动直接作用于免疫系统,被动（获得性）靶向肿瘤，基于免疫机制抗击肿瘤,抗原依赖,非抗原依赖,抗肿瘤单抗,免疫细胞输注,治疗性疫苗,调节T细胞功能,强化免疫细胞功能,细胞因子,多肽疫苗DC疫苗异基因全细胞疫苗,CTLA-4抑制剂PD-1/PD-L1抑制剂肿瘤免疫辅助,BavituximabEGFRInhibitorIMMU-132,过继性细胞输注（CAR-T）,肿瘤免疫治疗分类和方法,什么是I-O治疗？,PardollDM.NatureRevCancer2012;12(4):252-264.TengMW.L.etal.CancerRes,2015,75:2139-2145,代表药物：Ipilimumab抗CTLA4抗体,肿瘤免疫新时代：免疫检查点（checkpoint）抑制剂主要针对两个通路,什么是I-O治疗？,科学解读：正常抗肿瘤方式1肿瘤细胞释放肿瘤抗原抗原呈递细胞接收信号向T细胞传递信号T细胞被活化T细胞消灭肿瘤细胞,科学解读：恢复抗肿瘤能力1I-O治疗阻断肿瘤细胞表面的PD-L1与T细胞表面的PD-1结合，T细胞被重新激活，识别并抗击肿瘤。,科学解读：失去抗肿瘤能力1肿瘤细胞表面的PD-L1与T细胞表面的PD-1结合，T细胞失去活性，无法识别并抗击肿瘤。,免疫检查点（checkpoint）抑制剂作用机制（以PD1为例）,什么是I-O治疗？,1.Chen,etal.2012;2.Paterson,etal.20113.Yang,etal.2011;4.Brahmer,etal.2012,X,X,X,X,抗PD-L1,抗PD-1,PD-1,PD-1,B7.1,PD-L1,PD-L2,肿瘤细胞,PD-L1,T细胞,B7.1,巨噬细胞,抗PD-L1单抗同时阻断肿瘤细胞PD-L1与PD-1和B7.1结合，阻止T细胞活性下调13,保留PD-L2/PD-1交互作用，潜在降低对免疫稳态影响1,抗PD-1单抗阻断肿瘤细胞与PD-1结合，保留肿瘤细胞细胞与B7.1的结合13,阻断PD-L2/PD-1交互作用，可能潜在增加自身免疫反应1,4,肿瘤免疫新时代：checkpoint抑制剂,什么是I-O治疗？,PD-L1/PD-1抑制剂NSCLC领域获批情况一览,Dataresource：FDA,免疫检查点抑制剂治疗NSCLC临床研究NSCLC二线治疗NSCLC一线治疗一线checkpoint抑制剂单药vs化疗一线checkpoint抑制剂联合化疗vs化疗一线checkpoint抑制剂联合CTLA4vs化疗,检查点抑制剂,多西他赛75mg/m2q3w,局部晚期或转移性NSCLC既往至少1种含铂方案1-2线化疗,R1:1,分层因素PD-L1表达水平病理组织学既往化疗方案,主要终点ITT人群OS根据PD-L1表达水平分层的患者OS次要终点：ORR、PFS、DoR、安全性,PD或无临床获益,PD,常见的二线III期临床研究设计,*III期研究剂量：2mg/kgq3w和10mg/kgq3w,1.Barlesi,etal.ESMO2016(Abstr1215PD)2.Herbst,etal.ESMO2016(AbstrLBA48)3.Barlesi,etal.ESMO2016(AbstrLBA44),HR0.62,HR0.75,HR0.73,HR0.72,Nivo,Doc,Nivo,Doc,Atezo,Doc,Pembro2mg/kg,Doc,13.8,9.6,9.2,6.0,9.5,12.2,10.5,8.6,抗PD-L1/PD-1二线治疗NSCLC的疗效,免疫检查点抑制剂治疗NSCLC临床研究NSCLC二线治疗NSCLC一线治疗一线checkpoint抑制剂单药vs化疗一线checkpoint抑制剂联合化疗vs化疗一线checkpoint抑制剂联合CTLA4vs化疗,NR：未报道,1.MartinReck,etal.ESMO2016;2.MarkSocinski,etal.ESMO2016;3.Garassino,etal.WCLC2016;4.Jerusalem,etal.WCLC2016.,HR0.50,HR1.15,化疗,Nivo,化疗,Atezo,Avel,Pembro,4.1,10.3,6.0,5.9,4.2,7.3,抗PD-L1/PD-1单药一线治疗NSCLC的疗效,免疫检查点抑制剂治疗NSCLC临床研究NSCLC二线治疗NSCLC一线治疗一线checkpoint抑制剂单药vs化疗一线checkpoint抑制剂联合化疗vs化疗一线checkpoint抑制剂联合CTLA4vs化疗,Nivo5=nivolumab5mg/kg；nivo10=nivolumab10mg/kg,Gadgeel,etal.ASCO2016（来自大会发言的最新数据）;Langer,etal.LancetOncol2016;5.Rizvi,etal.JClinOncol2016,36,64,46,52,48,33,47,47,43,71,55,Camidge,etal.WCLC2015（来自大会发言的最新数据）;Liu,etal.ASCO2017(submitted);,ORR（%）,肿瘤免疫疗法一线治疗晚期NSCLC：与化疗联合的I期临床研究,免疫检查点抑制剂治疗NSCLC临床研究NSCLC二线治疗NSCLC一线治疗一线checkpoint抑制剂单药vs化疗一线checkpoint抑制剂联合化疗vs化疗一线checkpoint抑制剂联合CTLA4vs化疗,NCT01454102Hellmann,etal.ASCO2016(Abstr3001)(来自大会发言的最新数据),次要终点ORRPFS率,主要终点安全性和耐受性,PD或无法耐受的毒副作用,PD*或无法耐受的毒副作用,R,PD或无法耐受的毒副作用,PD或无法耐受的毒副作用,重点数据,既往未经治疗的IIIB/IV期鳞状或非鳞状细胞NSCLCECOGPS01（n=148）,Nivolumab3mg/kgi.v.q2w+ipilimumab1mg/kgi.v.q6w,Nivolumab3mg/kgi.v.q2w+ipilimumab1mg/kgi.v.q12w,Nivolumab1mg/kgi.v.+ipilimumab1mg/kgi.v.q3w,Nivolumab1mg/kgi.v.q2w+ipilimumab1mg/kgi.v.q6w,Nivolumab3mg/kgi.v.q2w,CheckMate012（I期）,基于2016年2月数据库锁的联合数据基于2015年3月数据库锁的联合数据,NCT01454102Hellmann,etal.ASCO2016(Abstr3001)(来自大会发言的最新数据),Nivolumab+ipilimumab一线治疗NSCLC不同PD-L1表达水平的疗效,CheckMate012:Nivo联合Ipi能够显著提高ORR，并且在50%PD-L1亚组中ORR达到92%,Dataresource：FDA,PD-L1/PD-1抑制剂NSCLC领域获批情况一览,肺癌治疗的现状为什么需要肿瘤免疫（I-O）治疗？什么是肿瘤免疫（I-O）治疗？肿瘤免疫（I-O）治疗的不良反应,主要内容,I-O不良反应(irAEs),整体发生率，所有G3/4AEs:7%-13%。,免疫相关不良反应(irAEs)整体发生率低，耐受性良好,I-O不良反应(irAEs),1.RobertC,etal.Manuscriptsubmitted:Oncologist.。2.WeberJ,etal.JClinOncol.2012;30:26912697.,Pembrolizumab1,自首次给药起时间，周,尽管irAE的发生时间不同，大体在1-6个月内发生，但是大部分免疫相关不良反应（irAE）是可逆的。,皮肤毒性通常用药后2-3周开始出现胃肠道毒性通常用药后5周左右出现肝脏和内分泌毒性通