DPP-4抑制剂疗效及安全性分析.pptx

DPP-4抑制剂的疗效与安全性,主要内容,肠促胰素的发展简史,1970,1950,2010,1930,1990,1992-1994：研究发现外源性GIP不降低2型糖尿病患者的血糖，但外源性GLP-1反之1,1985：发现第2种肠促胰素：GLP-11,2005：更多研究表明GLP-1的非葡萄糖依赖性4,1932：第1次使用“肠促胰素”的概念：来自肠道的一种可以调节进食后胰岛素分泌的物质1,1971：分离出第1种肠促胰素：GIP,2002:发现曾经被认为是无活性的GLP-1(9-36)的代谢产物，具有一定的生物学活性3,FPO,1986：发现T2DM患者的肠促胰素效应2,1964-1967：口服葡萄糖较静脉滴注葡萄糖引起的胰岛素分泌更多。这种差异被称为“肠促胰岛素效应,KimWetal.PharmacolRev.2008;60(4):470-512.2.NauckMetal.Diabetologia.1986;29(1):46-52.3.Deaconetal.AmJPhysiolEndocrinolMetab.2002;282(4):E873-E879.4.Nikolaidisetal.AmJPhysiolHeartCircPhysiol.2005;289(6):H2401-H2408.,2.0,平均值SE;n=6;*P0.05;01-02=葡萄糖输注时间,NauckJ.ClinEndocrinolMetab.1986;63:492-8.,检测8名健康对照受试者口服葡萄糖（50g）和静脉注射葡萄糖的反应,与静脉注射葡萄糖相比，口服葡萄糖后，受试者的血清C肽水平更高，由此证实了肠促胰素效应,肠促胰素效应与静脉注射葡萄糖相比口服葡萄糖增强了-细胞反应,肠促胰素GIP和GLP-1的分泌及代谢,SeinoY,FukushimaM,YabeD.JDiabetesInvest.2010;1(1/2):8-23,GIP:glucose-dependentinsulinotropicpolypepide(葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽)GLP-1:glucagon-likepeptide(GLP)-1(胰高血糖素样多肽-1).,GIP由上消化道的K细胞分泌，GLP-1由下消化道的L细胞分泌，分泌的GIP及GLP-1会迅速被二肽基肽酶dipeptidylpeptidase-4(DPP-4)酶解失活,进而由肾排泄,肠促胰素在血糖稳态中的作用,DPP=dipeptidylpeptidase;GLP=glucagon-likepeptide;GIP=gastricinhibitorypeptide;GI=gastrointestinal.,肝脏,肌肉,肌肉摄取葡萄糖增加,肝糖输出减少,DruckerDJetal.Lancet.2006;368(9548):1696-1705.,2型糖尿病患者肠促胰素效应降低,AdaptedfromNauckM,etal.Diabetologia.1986;29:46-52.,对8名健康受试者和14名2型糖尿病患者测定口服和静脉注射50g葡萄糖后的反应,2型糖尿病和健康受试者糖负荷后的反应,健康受试者N=8),2型糖尿病患者(N=14),静脉血糖(mmol/l),时间(min),时间(min),0,10,15,120,180,01,60,0,5,10,15,5,120,180,01,60,02,02,静脉糖负荷后胰岛素(mU/l),(nmol/l),0,20,40,60,80,0,20,40,60,80,0,0,0.1,0.3,0.4,0.6,0.5,0.2,0.1,0.3,0.4,0.6,0.5,0.2,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,静脉血糖(mmol/l),*P0.05totherespectivevalueaftertheoralload,时间(min),时间(min),120,180,60,120,180,60,02,02,01,01,(nmol/l),静脉糖负荷后胰岛素(mU/l),2型糖尿病患者GLP-1水平降低,*,*,*,*,*,*,*,*,20151050,GLP-1(pmol/L),0,60,120,180,240,Toft-NielsenMB,etal.JClinEndocrinolMetab.2001;86:3717-3723.,进餐,时间(分钟),NGT(n=33)IGT(n=15)2型糖尿病(n=54),*P0.05betweentype2diabetesandNGTgroups.,MeanSE;N=22;01-02=葡萄糖输注时间。,2型糖尿病患者葡萄糖负荷后GIP水平正常,NauckMA,etal.Diabetologia.1986;29:46-52.,GLP-1对血糖调节的作用更为全面,DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.,Glucose-DependentEffectsofGLP-1,2型糖尿病(n=10),Adaptedfrom:NauckMA,etal.Diabetologia.1993;36:741-4.,-30,0,60,120,180,240,270,180,90,0,安慰剂,*,*,*,*,*,*,*,GLP-1,葡萄糖(mg/dL),安慰剂,GLP-1,300,200,100,0,*,*,*,*,*,*,*,*,GLP-1,安慰剂,-30,0,60,120,180,240,胰岛素(pmol/L),20,10,0,GLP-1,安慰剂,-30,0,60,120,180,240,胰高血糖素(pmol/L),时间(分钟),平均值(SE);*P0.05,胰高血糖素样肽-1(GLP-1)以葡萄糖依赖性方式增加胰岛素的分泌,在2型糖尿病的治疗中，GLP-1更有价值,肠促胰素的效应在2型糖尿病患者中减弱在2型糖尿病患者中GIP水平正常甚至略微升高，但其作用很小相反，2型糖尿病患者中，GLP-1水平降低，且其作用受损因此开发提高GLP-1水平的药物具有重要的临床意义,DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.,主要内容,已在中国上市的DPP-4抑制剂,Onglyza,saxagliptin.EPARsummaryforthepublic.Januvia,sitagliptin.EPARsummaryforthepublic.3.Galvus,vildagliptin.EPARsummaryforthepublic.,几种DPP-4抑制剂的化学结构,西格列汀,维格列汀,沙格列汀,ScheenAJ.Diabetes,ObesityandMetabolism12:648658,2010.,阿格列汀,利格列汀,1.沙格列汀说明书2.GolightlyLK,etal.ClinPharmacokinet.2012;51(8):501-5143.Wangetal.BMCPharmacology2012,12:2,几种DPP-4抑制剂的参数对照,筛选:N=1384,随机化:n=530,入选FAS分析n=339,完成者n=306,入选FAS分析n=169,完成者n=133,安慰剂n=178(APaT人群),西格列汀100mgqdn=352(APaT人群),排除:n=854,APaT=所有治疗患者;FAS=全分析集.,MohanVetal.DiabetesResClinPract.2009;83:106116.,西格列汀单药治疗临床试验,9.2,9.0,8.8,8.6,8.4,8.2,8.0,7.8,0,6,12,18,时间（周）,HbA1c的改变，均数SE，%,FAS=全分析集;qd=每日一次;SE=标准误.,MohanVetal.DiabetesResClinPract.2009;83:106116.,西格列汀100mgqd(n=339),安慰剂(n=169),组间差异1.0mmol/L18;P0.001,达到研究终点时，使用100mg西格列汀治疗的患者的HbA1C显著降低,相对安慰剂HbA1c下降了1.0%（P0.001）,西格列汀单药治疗显著降低HbA1c,二甲双胍2000mgQD,西格列汀100mgQD,单盲安慰剂,T2DM，18-78岁，未经药物治疗或停止治疗4个月，HbA1c为6.5-9.0%,visit1-3周筛选,R,visit2-2周单盲开始,visit3第1天随机分配,visit4第6周,visit5第12周,visit6第18周,visit7第24周,（3-5周内为滴定调节剂量期）,Diabetes,ObesityandMetabolism12,2010.doi:10.1111/j.1463-1326.2009.01187.,西格列汀与二甲双胍的头对头比较研究,完成方案人群（第24周）,差异=0.12（0.05，0.20）,根据试验设计非劣效性检验界值上限=0.4%，非劣效性成立。,Diabetes,ObesityandMetabolism12,2010.doi:10.1111/j.1463-1326.2009.01187.,-0.43%,-0.57%,基线A1c=7.2%,自基线的A1c改变-%,西格列汀与二甲双胍的降糖效果相当,024W,主要入组条件HbA1c7%-10%未经过药物治疗的2型糖尿病患者,D,长期治疗期（42月）,J.Rosenstock.Currentmedicalresearchandopinion.2009,25,2401-2411,沙格列汀研究设计单药治疗,RosenstockJ,etal.CURRENTMEDICALRESEARCHANDOPINION.2009;25(10):2401-2411.,一项三期临床、随机双盲、安慰剂对照研究，纳入401例(18-77岁，7%HbA1c10%)患者接受安立泽2.5mg(N=102)，5mg(N=106)，10mg(N=98)或安慰剂(N=95)治疗24周，对比各组HbA1c及FPG、PPG的变化,*P0.0001,P=0.0074,P=0.0009,沙格列汀单药治疗显著降低HbA1C、FPG和PPG(24周),沙格列汀单药治疗显著提高患者达标率(24周),安立泽5mg,安慰剂,一项三期临床、随机双盲、安慰剂对照研究，纳入401例(18-77岁，7%HbA1c10%)患者接受安立泽2.5mg(N=102)，5mg(N=106)，10mg(N=98)或安慰剂(N=95)治疗24周，对比各组HbA1c7%的患者比例,RosenstockJ,etal.CURRENTMEDICALRESEARCHANDOPINION.2009;25(10):2401-2411.,达标患者比例(%),HbA1c达标标准：HbA1c7.0%,14%,P=0.0443,024W,主要入组条件2型糖尿病患者HbA1c7%-10%接受稳定剂量二甲双胍至少8周,长期治疗期42月,RalphA.Derronzo.DiabetesCare32:16491655,2009,沙格列汀研究设计与二甲双胍联合,DeFronzoRA,etal.DiabetesCare.2009;32(9):1649-1655.,安立泽5mg+二甲双胍,安慰剂+二甲双胍,一项随机、双盲、安慰剂对照研究，743名T2DM患者(7%HbA1C10%)接受安立泽2.5mg/天(N=192)、5mg/天(N=191)、10mg/天(N=181)或安慰剂(N=179)与稳定剂量的二甲双胍(1500-2500mg)联合治疗24周，对比各组HbA1c、FPG及PPG的变化,校正后血糖自基线的平均变化(mg/dl),FPG,PPG,*P0.0001,P0.0001,沙格列汀联合二甲双胍显著降低HbA1C、FPG和PPG(24周),安立泽5mg+二甲双胍,安慰剂+二甲双胍,达标患者比例(%),27.0%(95%CI:17.0,36.7),P0.0001,HbA1c达标标准：HbA1c7.0%,DeFronzoRA,etal.DiabetesCare.2009;32(9):1649-1655.,一项随机、双盲、安慰剂对照研究，743名T2DM患者(7%HbA1C10%)接受安立泽2.5mg/天(N=192)、5mg/天(N=191)、10mg/天(N=181)或安慰剂(N=179)与稳定剂量的二甲双胍(1500-2500mg)联合治疗24周，对比各组HbA1c6.510.0%二甲双胍稳定剂量(1500mg)使用8周,格列吡嗪5-20mg+开放标签的二甲双胍(n=430),2周生活方式干预单盲、安慰剂导入期,18,52*,-2,18周格列吡嗪剂量调定,GkeB,etal.Posterpresentedatthe70thADAScientificSessions,June25-29,2010,Orlando,USA.,*随后为52周的长期治疗阶段如果两组之间校正后糖化血红蛋白自基线至52周的变化值差异双侧95%置信区间的上限0.35%，则认为沙格列汀+二甲双胍不劣于格列吡嗪+二甲双胍。,沙格列汀vs磺脲类药物:在二甲双胍基础上联用研究设计,沙格列汀联合二甲双胍疗效不劣于格列吡嗪联合二甲双胍(52周),安立泽+二甲双胍,格列吡嗪+二甲双胍,数据采用PP分析,一项多中心，随机、双盲、平行组、活性对照、三期临床b、非劣效性试验，入选858例T2DM且HbA1c6.510.0%成人患者，接受二甲双胍(稳定剂量1500mg/天)联合安立泽(5mg/天n=428)或格列吡嗪(根据需要5-20mg/天n=430)治疗52周，比较两药联合二甲双胍的疗效与安全性,B.Gke,etal.IntJClinPract.2010;1-13.,校正后HbA1c自基线的平均变化(%),若组间差异的95%CI两端的上限0.35%，则结论为非劣效,0.06%(95%Cl:-0.05,0.16),沙格列汀联合二甲双胍降低HbA1c疗效不劣于格列吡嗪联合二甲双胍，且疗效更持久(104周),GkeB,etal.AmericanDiabetesAssociation71stScientificSessionsSanDiego,CAJune2428,2011,一项多中心、随机、双盲研究，纳入二甲双胍(稳定剂量1500mg/d)控制不佳的T2DM患者，随机加用安立泽5mg/d或格列吡嗪5-20mg/d治疗52周+52周延长期。本试验设计为非劣效性试验，评估两组降糖疗效,该随机化、双盲、安慰剂对照的临床试验共纳入了438名（基线HbA1c为8%）二甲双胍单药控制不佳的2型糖尿病患者，随机加用维格列汀50mgbid或维格列汀50mgqd或安慰剂治疗24周,维格列汀50mgqd,C.Pan.Diabetes,ObesityandMetabolism2012.,维格列汀临床试验：联合二甲双胍研究设计,校正后HbA1c自基线的平均变化(%),C.Pan.Diabetes,ObesityandMetabolism2012.,p0.001,维格列汀与二甲双胍联合治疗显著降低HbA1c,该随机化、双盲、安慰剂对照的临床试验共纳入了2789名（基线HbA1c为7.3%）二甲双胍单药控制不佳的2型糖尿病患者，随机加用维格列汀50mgbid或格列美脲治疗52周,E.Ferrannini,Diabetes,ObesityandMetabolism,11,2009,157166,维格列汀临床试验：维格列汀联合二甲双胍VS磺脲联合二甲双胍,维格列汀+二甲双胍治疗52周后，患者HbA1c水平的降幅与格列美脲+二甲双胍治疗的患者相当,E.Ferrannini,Diabetes,ObesityandMetabolism,11,2009,157166,维格列汀联合二甲双胍非劣于格列美脲联合二甲双胍,利格列汀试验设计联合二甲双胍,随机，双盲，安慰剂对照，多中心，24周,M.R.Taskinen,etal.Diabetes,ObesityandMetabolism13:6574,2011.,利格列汀与二甲双胍联合治疗显著降低HbA1c,M.R.Taskinen,etal.Diabetes,ObesityandMetabolism13:6574,2011.,利格列汀用于重度肾功能不全患者低血糖风险增加,伴随降糖治疗：,37,Author|00MonthYear,Setareadescriptor|Sublevel1,Eventnotaccompaniedbytypicalsymptomsofhypoglycemiabutwithameasuredplasmaglucoseconcentration3.9mmol/L.Measuredplasmaglucoseconcentration3.0and3.9mmol/L.Measuredplasmaglucoseconcentration3.0mmol/L.Eventrequiringtheassistanceofanotherpersontoactivelyadministercarbohydrate,glucagon,orotherresuscitativeactions.,推测利格列汀组低血糖发生率与重度肾功能不全患者肾糖生成减少和胰岛素灭活减少相关。,阿格列汀作为二甲双胍加用治疗与格列吡嗪对比的疗效和安全性,2013ADAPoster#66-LB,随机、双盲研究、2年,18-80岁的2型糖尿病患者血糖控制不佳:接受二甲双胍稳定剂量(1500mg或最大耐受剂量)下HbA1c7.0%-9.0%，FPG15.3mmol/L或，接受二甲双胍800例患者,SAVOR,a肾脏病膳食改良试验公式eGFR,估算肾小球滤过率,随机化：按心血管疾病状况及肾功能进行分层随机！保证在实验组和对照组中的一致性,Kaplan-Meier分析主要复合终点心血管死亡,心肌梗死,或卒中,达到终点的患者(%),54,试验结果终点事件,次要终点的K-M率*,*K-M事件率2年后呈现。CV死亡，心肌梗死，卒中和HF、UA、冠状动脉血运重建住院的复合终点。SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013.10.1056/NEJMoa1307684.,Days,78437880,75027539,69266963,46024660,813817,安慰剂沙格列汀,82128280,14,12,10,8,6,4,2,0,0,180,360,540,720,900,HR1.02;95%CI0.94-1.11P=0.66,沙格列汀:12.8%*率/100人-年6.6,安慰剂:12.4%*率/100人-年6.5,达到终点的患者比例(%),55,主要和次要终点,*%=K-Meventrateat2yrs;rate=rate/100person-yrsHF:心衰;UA:不稳定型心绞痛SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013.10.1056/NEJMoa1307684.,56,心血管死亡原因,57,沙格列汀安慰剂n(%)*n(%)*类型(N=8,280)(N=8,212)HR(95%CI)Pvalue任何心血管死亡269(3.2)260(2.9)1.03(0.87-1.22)0.72心衰44(0.5)40(0.5)急性心肌梗死23(0.3)19(0.2)脑血管病22(0.3)35(0.4)心脏性猝死131(1.6)109(1.3)其他14(0.2)15(0.2)推测的CV死亡35(0.4)42(0.4),*事件发生率2年后呈现SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013.10.1056/NEJMoa1307684.,血糖控制情况,*,*,*p0.001,*,*,MeanHbA1c(%),HbA1c7.0%,RazIandBhattDL.Presentedat:EASD;September2013;Barcelona,Spain.,微量白蛋白尿的变化,微量白蛋白尿恶化*,微量白蛋白尿改善*,患者比例(%),患者比例(%),*白蛋白/肌酐比恶化、未改变、改善的患者数量和比例差异被定义为自基线的转变(33.9mg/mmol).P0.001vs安慰剂;P=0.0058vs安慰剂.SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013.10.1056/NEJMoa1307684.,SAVOR结果小结,SAVOR-TIMI53研究显示，沙格列汀与安慰剂相比：不增加心血管死亡、心肌梗死或缺血性卒中的风险显著改善血糖控制防止微量白蛋白尿的恶化提供了指导糖尿病治疗强有力的、严格的证据基础,SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013.10.1056/NEJMoa1307684.,EXAMINE:研究设计,WhiteWB,etal.NEnglJMed.2013Oct3;369(14):1327-35.,阿格列汀aQD+标准护理(N=2701),安慰剂QD+标准护理(N=2679),治疗周期(4.5年),随机化前1到14天,第1天,第1月,第12月,研究