国际严重脓毒症及感染性休克治疗指南解读.doc

国际严重脓毒症及感染性休克治疗指南解读世界急危重病医学杂志（2004年9月第1卷第5期）作者：王佩燕指南于2003年12月由11个国际著名医学团体共同制定，经全体委员和参会组织批准，公开发表于Crit Care Med 2004 Vo1.32上。所制定的严重脓毒症和感染性休克治疗指南对临床医师具有实际意义。1 鲜明的循证医学特点指南多项建议是以2001年国际脓毒症论坛公布的建议为基础，采用修订的Delphi分级标准（见表1），将建议分为AE5个等级（A级为最高等级），从而表明每项建议所依据文献证据的支持程度，充分体现了循证医学的特点。2 热点问题的初步结论 2.1A级建议（l）正性肌力药的应用不推荐为增加心脏指数（CI）而使之达到一个预定的高值水平。两个大的试验（包括ICU内严重脓毒症）未能证明使用多巴酚丁胺而使氧供超过正常所带来的益处。复苏的目标应该是达到充分氧供或避免血流依赖性组织缺氧。（2）激素应用对于严重脓毒脏或感染性休克，不应使用300mg/d以上的皮质激素。两个随机、前瞻性临床试验和两个荟萃分析的结论是：为治疗感染性休克或严重脓毒症而使用大剂量皮质激素是无效或有害的。可能有理由因内科情况，而非为治疗感染性休克而使用大剂量皮质激素。（3）脓毒症引起的急性肺损伤（ALI）或急性呼吸窘迫综合征（ARDS）中的机械通气当患者满足如下标准：可唤醒；不用血管活性药而使血流动力学保持稳定；无新的潜在危重状态；需要低通气量和呼气末压；用面罩或鼻管即能供给所需的FiO2，时，应使患者接受自主呼吸试验，以评价其适应停止机械通气的能力。自主呼吸试验选择低压力支持和5cm H2O的持续气道内正压或用T件。最近研究表明，每日自主呼吸试验减少了机械通气时间。若成功完成自主呼吸试验，说明患者有可能不需要机械通气，而可撤机。研究虽限于ALI和ARDS患者，但这些患者与ICU内的其他危重患者的预后不会有所不同。（4）深静脉血栓形成的预防严重脓毒症患者应接受小剂量未分馏肝素或低分子量肝素以预防深静脉血栓形成。对有肝素禁忌证如：血小板减少、严重凝血病、活动性出血及近期曾有颅内出血等则可用机械预防装置。弹力袜或间断加压装置在无周围血管病等禁忌证时被推荐使用。对有严重脓毒症或深静脉血栓形成史等高危患者则应用药物和机械相结合的治疗方法。虽然还没有在严重脓毒症患者中进行专门研究，但大样本试验证明深静脉血栓形成的预防对整个ICU患者包括有显著数量的脓毒症患者均有好处。这一好处对严重脓毒症和感染性休克患者是肯定的。（5）应激性溃疡的预防应给所有严重脓毒症患者以预防应激性溃疡的治疗，大系列临床试验已肯定这种治疗对所有ICU内患者（包括显著数量的脓毒症患者）的益处。H2受体抑制剂较硫糖铝更有效，是临床偏爱制剂。尚未进行质子泵抑制剂与H2受体抑制剂的对比研究，因此它们的相对有效性尚属未知，但它们在提高胃pH效果方面确实是相同的。2.2 B级建议（1）初始复苏对严重脓毒症或脓毒症引起的组织低灌注综合征（低血压或乳酸酸中毒），一经诊断应立即开始复苏，而不应等到收入ICU后再开始治疗。通过血乳酸升高可以识别出一个高危的、尚无低血压、但已有低灌注的患者。最初6h内，对低灌注患者的复苏指标包括：中心静脉压在812 mm Hg；平均动脉压65 mm Hg，尿量0.5mkg-1hr-1；中心静脉或混合静脉血氧饱和度70%。一个随机、设对照单中心研究已证明，感染性休克的急诊患者早期目标治疗可改善存活率。针对上述目标，最初6h的复苏可以降低28d内死亡率。一致认定，中心静脉血氧饱和度等于混合静脉血氧饱和度。虽然，血乳酸测定很有用，但作为组织代谢状态的量度尚欠精确。机械通气患者的中心静脉压的目标值应更高，即达到1215 mm Hg，腹内压增高者与此类似。虽然，脓毒症患者的脉率加快由多重原因所致，但升高的脉率随液体复苏而下降则是血管充盈改善的标志。在最初6h，液体复苏已使患者中心静脉压达到812 mm Hg，而中心静脉（或混合静脉）血氧饱和度尚未达到70时，推荐输注浓集红细胞，使红细胞压积达到30%以上和/或静脉输注多巴酚丁胺（其最大量可达20gkg-1.min-1）。此方案已被证明可改善存活率。（2）血管加压药小剂量多巴胺滴注并不能以保护肾功能的目的用于脓毒症的治疗。一大规模随机试验和荟萃分析对比了小剂量多巴胺和安慰剂对危重症患者治疗的效果，发现无论是初期疗效（峰值肌酐、尿量、肾替代治疗需求、肾功能恢复正常时间）还是相继预后（存活率、ICU留治时间、住院时间、心律失常）二者均无不同。故不支持使用小剂量多巴胺维持或改善肾功能的治疗方法。（3）血液制品红细胞输注 一旦组织低灌注解决而又无特殊情况如存在明显冠心病、急性出血或乳酸酸中毒，则当Hb降至7.0g/dL时开始输红细胞，使Hb升至79B/dl。虽还没有关于严重脓毒症患者Hb的专项研究，但Transfusion Requirement in Critical Care试验提示，对大多数危重患者，79g/dl的Hb已足够。7g/dL做为输红细胞的阈值并未增加死亡率。严重脓毒症患者输红细胞可增加氧供，但并不增加氧耗。7g/dL做为输红细胞的阀值与最初6h复苏期间有低中心静脉血氧饱和度患者的红细胞压积目标值为30相对应。红细胞生成素的应用 红细胞生成素不应做为严重脓毒症伴发贫血的特异治疗，仅在有需要接受此项治疗的情况，如肾衰所致红细胞生成抑制时使用。尚无严重脓毒症患者使用红细胞生成素可获益的研究资料。临床试验显示，危重患者使用此药对输红细胞需求有所降低，但其对临床预后并无影响。严重脓毒症或感染性休克患者可能并存确实需要应用红细胞生成素状态或可解释这一发现。抗凝血酶 不推荐使用抗凝血酶治疗严重脓毒症或感染性休克。第三次大剂量抗凝血酶临床试验并未证明成人严重脓毒症或感染性休克的28d总死亡率有所下降。此外，同时使用肝素时，大剂量用抗凝血酶会增加出血危险。（4）ALI和ARDS患者的机械通气在脓毒症引起的ALI和ARDS治疗中，应避免高潮气量和高平台压。应在12h内将潮气量降到6 ml/kg，维持吸气末平台压30 cm H2O为目标。10多年前几个多中心的随机试验评估了通过调节潮气量限制吸气压的临床效果，证明在治疗组和对照组不同气道压可导致不同结果。大样本试验显示，6 ml/kg潮气量（与12 ml/kg潮气量对照）同时使平台压30 cm H2O，结果患者的总死亡率降低9。（5）镇静、止痛和神经肌肉阻断剂接受机械通气治疗的危重患者需要镇静时，可以每日间断或持续小剂量滴注镇静剂，直至患者安静，但可清醒，则可以缩短机械通气时间和ICU内留治时间，并降低气管切开率。（6）肾替代治疗在急性肾衰而血液动力学稳定的情况下，持续V 血滤和间断血液透析效果是相同的。持续血滤给血流动力学不稳定的脓毒症患者提供了较容易的液体平衡处理手段。研究支持间断或持续肾替代治疗对危重患者急性肾衰是同样有效的，但间断血液透析对血流动力学不稳定患者是难以耐受的。目前，无研究支持以持续V血滤来治疗不需要肾替代治疗的脓毒症。（7）重组人活化蛋白C重组人活化蛋白C（rhAPC）可用于有高死亡危险（APACHE II25，脓毒症引起的休克、多器官功能衰竭、ARDS），但无与出血危险相关的绝对禁忌证、超过rhAPC益处相对禁忌证的患者。在严重脓毒症中，炎症反应同促凝活性和内皮细胞激活联结成一体，而在其早期是促凝的。大样本、随机、对照的多中心研究显示，rhAPC改善了脓毒症所致多器官功能衰竭患者的存活率。rhAPC是内源性的有抗炎特性的抗凝物质。目前危险性评价是用临床评估判定的。假定严重脓毒症和感染性休克患者有病情快速恶化的可能，那么一旦确定其有高度死亡危险，则rhAPc治疗应尽快开始。2.3 C级建议（1）液体治疗液体复苏可用晶体或胶体液，但孰优孰劣尚无循证医学资料支持。虽还缺乏在感染性休克治疗中关于复苏液体选择的前瞻性研究，但根据临床研究的荟萃分析，应用晶体液或胶体液对一般患者和外科患者并无临床预后的差异，这对脓毒症患者显然是可以通用的。由于晶体液分布容量较胶体液大得多，因此用晶体液复苏时，达到同一终点需要更多的液体，且可导致更严重的水肿。（2）激素治疗感染性休克患者已经充分补液，但仍需血管加压药才能维持血压时，推荐静脉内给以皮质激素，如氢化可的松200300m/d，分34次使用，共用7d。一个多中心、随机、对照研究（RCT）显示，严重感染性休克且有相对肾上腺皮质功能不全（用ACTH后可的松增加9g/dl）患者休克的复苏率显著增加，死亡率下降。另两个小样本RCT显示，激素对逆转休克有显著效果。只是前一RCT患者病情更严重，收缩压90 mm Hg，而后者RCT中患者收缩压90 mm Hg，三组患者均已补足液体且给以血管加压药。（3）机械通气治疗高碳酸血症（容许PaCO2高于正常，所谓容许性高碳酸血症）在ALI和ARDS患者需要降低平台压和潮气量时可以被耐受。PaCO2，的急性升高可引起一些生理变化，包括血管扩张，心率加快，血压升高和心排量增加。在小样本量，非随机化的研究证明容许性轻度高碳酸血症连带低潮气量和分钟通气量是安全的。在大样本的有限制性潮气量和气道压力指标的试验中，患者预后有改善。在这些试验中，容许性高碳酸血症治疗在已存在代谢性酸中毒患者中应有限制，而在颅内压升高的患者则禁忌。在一定的患者中，为了容易使用容许性高碳酸血症治疗，可考虑输注碳酸氢钠。除非有禁忌证，机械通气患者应维持半卧位床头升高450，以防止发生呼吸机相关性肺炎。已证实半卧位减少了呼吸机通气患者肺炎的发病率。为了血流动力学测量及在低血压期间可改为平卧位。始终使患者恢复到半卧位可视作对通气治疗患者管理的质量指标。（4）碳酸氢钠治疗以改善血流动力学和减少血管加压药需要为目的之碳酸氢钠疗法，不推荐用以治疗低灌注引起的pH7.15的乳酸酸血症。碳酸氢钠在低pH时对血流动力学和血管加压药需要量的影响，以及在任意pH时对临床预后的影响尚未研究。尚无证据支持可用碳酸氢钠治疗脓毒症患者因低灌注所引起的酸血症。两个研究对比了等摩尔浓度的生理盐水或碳酸氢钠用于pH7.137.15患者的效果，结果并未显示在血流动力学和血管加压药需要量方面有何差异。2.4 D级建议（1）抗菌治疗在抗菌治疗前，进行细菌培养极为重要。指南推荐至少应有两个血培养，一个取白皮下血管，另一个取自血管内迪路装置除非这个装置是在48h内置入的。如果这两个培养的结果为同一细菌，则此菌是引起此严重脓毒症的病原菌的可能性增加。此外，如果来自血管内导管阳性培养远早于周围血（提前2h以上），则支持导管是感染源。在抗菌治疗前获得其它部位的细菌培养如脑脊液、尿、呼吸道分泌物、伤口及其它体液培养。最初的经验性抗菌治疗应该包括一个或多个针对可能病原体（细菌或霉菌）的抗菌药，它应能深入到脓毒症原发灶内。选择药物应以社区或医院易感细菌谱为依据。经验性用药的选择取决于许多复杂的问题如病史包括难以耐受的用药史、基础病、临床综合征以及患者所在社区或就诊医务部门的细菌感染流行情况。最初选择的抗菌药应该是足够广谱的，能覆盖所有可能的病原菌，而这对危重症患者无何不妥。虽然限制抗生素特别是广谱抗菌素的使用对减少二重感染和抗药病原菌的产生是非常重要的，但选择广谱抗菌素对有严重脓毒症和感染性休克的患者还是合理的，除非已明确病原菌的药物敏感性。在这一点上，限制抗生素数量和使用窄谱抗生素对限制耐药菌株的产生及控制费用是极端重要的。患者应接受足够负荷量的抗生素治疗。然而有感染性休克和严重脓毒症的患者常常肝肾功能受损而且由于强化液体复苏而容量分布异常，故ICU药师应予会诊，以确保血清药物浓度恰可获得最大疗效和最小毒性。（2）血管加压药治疗去甲肾上腺素或多巴胺是纠正感染性休克时低血压的首选药物。虽然尚无高质量证据证明哪个更好，但人类和动物试验显示，去甲肾上腺素和多巴胺优于肾上腺素的若干长处（后者有加快心率和损害内脏循环的不良效应）。新福林的缺点在于它降低心搏量，加快心率。多巴胺因增加心率和心搏量而提高平均动脉压和心排血量。去甲肾上腺素由于其缩血管效应而可提高平均动脉压，与多巴胺比较，心率变化不大，但较少增加心搏量。二者均可用做感染性休克时升压一线药。去甲肾上腺素在逆转感染性休克患者的低血压方面较多巴胺更有效。多巴胺对心脏收缩功能不良者特别有用，但可引起心动过速并致心律失常。（3）血糖控制严重脓毒症患者稳定后，应维持血糖150m/dL（8.3 mmol/L。支持血糖控制作用的研究是使用持续滴注葡萄糖和胰岛素的方法。用这一方案时，在启动治疗后每3060 min监测血糖一次，一旦血糖稳定则每4h监测一次。大样本单中心术后患者试验证明，持续输注胰岛素以维持血糖在80110m/dL显著改善了存活率。外源性葡萄糖输注和胰岛素输注同时进行，应监测血糖，每小时一次。在开始输注胰岛素时监测频度最高，以防低血糖发生。有理由认为这些资料对所有严重脓毒症患者普遍适用。试验资料的Posthoc分析，发现虽然当血糖维持在80110 mm Hg时，效果最好，们与高血糖比较，血糖达到150m/dL目标时也改善了临床后果且可减少低血糖的危险。频繁测血糖需要经中心静脉或动脉导管采血。3 评论指南以临床试验结果为依据，并直接针对临床处置中所面临的实际问题给以建议，因此具体实用。其明确提出与急性心肌缺血发作（急性冠脉综合征）和急性脑卒中相似，在发作后最初数小时内的处置速度和治疗的适当与否和预后密切相关。应特别指出，虽然这些推荐意见初始是为ICU内患者的救治编写的，但许多建议还针对ICU前患者急诊室患者的即刻救治。许多复苏措施应立即实施而不是等到转入ICU后再开始。一个随机、对照、单中心临床研究证明，在急诊室内早期的目标治疗即6h内通过治疗实现：中心静脉压达812 mm Hg，平均动脉压达65 mm Hg，尿量超过0.5m1kg -1.hr-1，中心静脉血氧饱和度70。这一目标治疗降低了28d内死亡率，改善了严重脓毒症或感染性休克患者的存活率。这里发作后“6h”内及治疗目标有重要参考价值。但正如指南所指出的，这些推荐意见并不能取代医生的决策，换言之，仍需个别患者的个别处理，应用指南时应有灵活性和针对性。多巴酚丁胺应用价值的结论具指导意义。在充分液体复苏后，当心排血量仍低时，可用多巴酚丁胺；而血压仍低时可与向管加压剂结合使用，此属E级建议，仅有病例报告或专家意见支持。相反，不推荐提高心脏指数（CI）达到主观预定高值为A级建议，应以达到充分氧供或避免血流依赖性组织低氧为复苏目标。两个I级研究证明，使用多巴酚丁胺这一正性肌力药使氧供DO2达到超常水平并无临床益处。这一推荐意见的合理性也有脓毒症等引起的休克综合征的病理生理学支持。因为CI、VO2的增加领先于低血压的发生，是应激状态下肾上腺髓质和高代谢率刺激所引起的应激反应，是循环代偿机制，故一但低血压发生则表明已失代偿；这时用正性肌力药即使短暂提高了CI和O2但最终仍难以提高28d存活率。这一认识的临床结果和理论是一致的。指南建议，不应该用300m/d以上氢化可的松治疗感染性休克。在感染性休克中使用氯化可的松的剂量问题一直有争议，国内建议使用大剂量者呼声尤高，亦有指出肾皮腺皮质激素唯一的适应证是肾上腺皮质功能不全。300 mg/d以上氢化可的松仅在治疗其它并存内科病时需要。这个建议属A级，为两个级文献所支持，既非专家观点，亦非病例报告，很有指导意义。适时停止机械辅助呼吸，在满足前述条件时每日进行自主呼吸试验以评估患者自主呼吸能力并指导撤机，这样可以缩短机械通气时间，既帮助患者度过呼吸窘迫阶段，又可减少机械通气的许多合并症。临床试验和病理生理学推论相一致。深静脉血栓形成（DVT）的预防对提高28d内感染性休克患者的生存率有重大影响，指南所依据的两个级文献，均支持这一建议。使用小剂量未分馏肝素或小分子量肝素预防DVT，国内已有经验，尚缺大样本、随机、对照研究。DVT的发生率降低自然可使28d内死亡率降低。在危重症患者中，应激性溃疡的高发病率早已是不争的事实，但治疗药选择仍有盲目性。指南提出H2受体抑制剂更受青睐。虽然质子泵抑制剂和H2受体抑制剂二者在提高胃pH方面效果相近，但对感染性休克患者应激性溃疡的防治效果比较尚缺直接对照研究。前者确有疗效，临床中使用颇多。重组人活化蛋白C（rhAPC）应用于有高度死亡危险的严重脓毒症和感染性休克是新提出的B级建议。内源性凝血和抗凝的失衡据信在脓毒症和感染性休克的发病学机理中有重要地位。活化蛋白C（APC）的减少和所致微血管血栓形成是在脓毒症患者中使用重组人活化蛋白C的基础。虽然尚有争议，但三级临床试验检验了这一制剂，并获准用于有严重脓毒症和高度死亡危险的患者。APC和内皮细胞蛋白C受体结合导致多种活性增强包括APC本身的活性，对核因子KappaB（宿主炎症反应的核心调节剂）和凋亡的抑制活性的增强。蛋白C途径在脓毒症期间，无论对凝血还是炎症反应途径均有重要作用，但尚需进一步评价，因此该建议当属B级。血液学干预策略均属B级。红细胞输注阈值、目标值，对红细胞生成素应用效果的否定，抗凝治疗不用于严重脓毒症和感染性休克等，这些在一定程度上澄清了救治休克时的模糊认识，克服了基于有限观察经验的局限性和对专家经验的盲从性。限制性通气（限制潮气量、气道内吸入气平台压）策略是根据大样本临床试验结果提出的，是积十年多经验得出的认识，虽属B级建议，但从目前几个临床报告看这一治疗策略确实可行。指南中并未提及近年引起重症治疗专家们注意和甚多基础研究所提及的抗内毒素抗体、抗细胞因子治疗、一氧化氮、已酮可可硷、环氧化酶抑制剂等，这正好体现本指南以实用为目的，以循证医学为指导的编撰特点。4 救治感染性休克的基本原则