新建 演示文稿PPT课件.ppt

XXXXXX医院XXX,温故知新信赖之选,06-2020-DIAB-1242478-0071,主要内容,双胍类降糖药的变迁,20世纪初,研究者在山羊豆中发现了一种可产生降糖作用的成分胍1,1950s-3种双胍类降糖药上市1,1970s,苯乙双胍和丁双胍均因安全性问题（乳酸酸中毒）退市2,至今,二甲双胍成为2型糖尿病治疗的一线药物4,5,双胍类降糖药具有良好的降糖疗效,P0.01,P0.01,P0.02,P0.02,P0.01,0,=-1.8%(P0.001),一项在28名肥胖的2型糖尿病患者中开展的随机研究显示6：,一项在289名肥胖的2型糖尿病患者中开展的随机研究显示7：,苯乙双胍治疗后血乳酸水平大幅升高,3种药物的组间差异：P0.001,一项在6名2型糖尿病患者中开展的开放性研究显示8：,二甲双胍和苯乙双胍的差异性导致两者乳酸酸中毒的风险存在巨大差异,由于导致乳酸酸中毒，苯乙双胍在1978年被FDA责令退市9二甲双胍导致乳酸酸中毒的风险相对较小，较苯乙双胍低约20倍10，这种差异可能与多种因素有关：,对乳酸代谢的影响不同,一项研究显示，二甲双胍虽然降低糖异生（乳酸转化为葡萄糖），但可促进乳酸氧化（降低乳酸水平）11苯乙双胍抑制细胞有氧代谢、增强厌氧代谢（增加乳酸形成）12,化学结构、体内代谢不同,二甲双胍在1位N上是2个甲基取代，不经过肝脏代谢、以原形在肾脏清除，半衰期较苯乙双胍更短10苯乙双胍在1位N上是1个苯乙基取代，在肝脏代谢、肾脏清除10,二甲双胍上市近50年之后终于成为2型糖尿病治疗的一线药物,只有兼具良好疗效与安全性的药物才能获得广泛的认可,主要内容,DPP-4抑制剂的降糖机制：通过抑制DPP-4酶来提高活性肠促胰素水平,细胞,细胞,胰岛素,胰高血糖素,肠道,胰腺,活性GIP*,活性GLP-1*,DPP-4,失活,血糖,肝脏,脂肪组织,骨骼肌,葡萄糖摄入,肝糖输出,DPP-4抑制剂,DPP-4抑制剂以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌,DPP-4抑制剂,5种DPP-4抑制剂属于4个不同的化学类别,5种DPP-4抑制剂的化学结构各异,西格列汀5（-苯乙胺类10）,2009年在中国上市12,沙格列汀6（氰基吡咯烷类10）,2011年在中国上市12,维格列汀7（氰基吡咯烷类10）,2011年在中国上市12,利格列汀8（甲基黄嘌呤类11）,2013年在中国上市12,阿格列汀9（嘧啶二酮类衍生物10）,2013年在中国上市12,DPP-4抑制剂的半衰期和用法用量不同,不同DPP-4抑制剂的DPP-4酶抑制率存在差异,主要时间点,P=0.128西格列汀100mgqdvs.维格列汀50mgbid,P0.001西格列汀100mgqd/维格列汀50mgbidvs.沙格列汀5mgqd/维格列汀50mgqd,一项在22名2型糖尿病患者中开展的随机、安慰剂对照、开放性的5个阶段交叉研究显示14：,*,西格列汀高效、持久抑制DPP-4酶活性,西格列汀较沙格列汀更强效降低空腹血糖,一项在801名2型糖尿病患者中开展的非劣效性研究显示15：,=0.30mmol/L(95%CI:0.08,0.53),a,b,DPP-4抑制剂在中国/亚洲2型糖尿病患者注册临床研究中的HbA1c降幅,一项在530名2型糖尿病患者中开展的研究显示16：,一项在395名2型糖尿病患者中开展的研究显示17：,西格列汀疗效：单药降HbA1c1.0%，联合二甲双胍较二甲双胍+安慰剂降HbA1c0.9%,-1.0%(P0.001),-0.9%(P0.001),DPP-4抑制剂在中国/亚洲2型糖尿病患者部分注册临床研究中的HbA1c降幅,5种DPP-4抑制剂在中国获批的适应症,DPP-4抑制剂在肝、肾功能不全患者中的使用方法不同,DPP-4抑制剂中国说明书中与心衰相关的描述,2018AACE/ACE指南：DPP-4抑制剂具有良好的心血管安全性,LiraglutideFDAapprovedforpreventionofMACEevents.,EmpagliflozinFDAapprovedtoreduceCVmortality.CanagliflozinshowntoreduceMACEevents.,中性,中性,必要时剂量调整（利格列汀除外）可有效减少白蛋白尿,沙格列汀与阿格列汀可能增加心衰入院风险,AdaptedfromGarberAJ,etal(2018),中国2型糖尿病防治指南（2017年版）对DPP-4抑制剂心血管安全性的描述26,主要内容,西格列汀全球、中国循证证据丰富,西格列汀上市30,024研究31：西格列汀降糖疗效非劣效于格列吡嗪,053研究32：西格列汀联合二甲双胍显著改善血糖控制（P0.001）,040研究16：西格列汀单药显著改善亚洲T2DM患者血糖控制（P0.001）,049研究33：西格列汀降糖疗效非劣效于二甲双胍,803研究34：西格列汀降糖疗效非劣效于格列美脲,074研究17：西格列汀联合二甲双胍显著改善中国T2DM患者血糖控制（P0.001）,TECOS研究27：西格列汀长期心血管安全性良好,ODYSSEE研究35：二甲双胍联合西格列汀治疗维持时间长于二甲双胍联合磺脲类*,Timetoinsulin研究36：与二甲双胍联合磺脲类相比，二甲双胍联合西格列汀启用胰岛素的时间更晚（P=0.0034）,中国糖尿病策略研究38：以“二甲双胍+西格列汀”为基础的联合治疗方案有效、安全性良好,西格列汀上市超过10年,胰岛素二甲双胍加用西格列汀进一步改善中国T2DM患者血糖控制（P65岁的2型糖尿病患者，未接受任何降糖治疗治疗方案：西格列汀25-100mg/日（根据肾功能调整剂量）观察时间：48个月研究终点：HbA1c、空腹血糖（FPG）、身体质量指数（BMI）、血清肌酐（Cr）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、高血压、血脂异常、慢性微血管并发症、糖尿病肾病等疾病的发生率、心血管事件导致的住院等,39.HsiehCJ,etal.ClinIntervAging.2014;9:1905-1911.,西格列汀单药治疗4年持久控制血糖,39.HsiehCJ,etal.ClinIntervAging.2014;9:1905-1911.,一项在76名老年2型糖尿病患者中开展的开放性研究显示39：,治疗后vs.治疗前：P0.0001(n=76),AdaptedfromHsiehCJ,etal(2014),西格列汀单药治疗4年在不同肾功能患者中均持久控制血糖,39.HsiehCJ,etal.ClinIntervAging.2014;9:1905-1911.,一项在76名老年2型糖尿病患者中开展的开放性研究显示39：,治疗后vs.治疗前：P0.001,AdaptedfromHsiehCJ,etal(2014),西格列汀单药治疗4年总体安全性良好,无低血糖报告,无心血管事件导致的入院,不增加BMI(P=0.45),39.HsiehCJ,etal.ClinIntervAging.2014;9:1905-1911.,一项在76名老年2型糖尿病患者中开展的开放性研究显示39：,BMI=身体质量指数,西格列汀单药治疗4年不增加高血压、血脂异常、慢性微血管并发症、糖尿病肾病等疾病的发生率,39.HsiehCJ,etal.ClinIntervAging.2014;9:1905-1911.,一项在76名老年2型糖尿病患者中开展的开放性研究显示39：,西格列汀联合二甲双胍持续5年稳定控糖,组间差异：*P0.05，*P0.01,40.DerosaG,etal.PharmacolRes.2015;100:127-134.,一项在624名单药控制不佳的2型糖尿病患者和620名匹配患者中开展的开放性研究显示40：,AdaptedfromDerosaG,etal(2015)，仅纳入西格列汀+二甲双胍与磺脲类+二甲双胍的数据。,西格列汀联合二甲双胍治疗5年不增加体重,组间差异：*P0.05,40.DerosaG,etal.PharmacolRes.2015;100:127-134.,一项在624名单药控制不佳的2型糖尿病患者和620名匹配患者中开展的开放性研究显示40：,AdaptedfromDerosaG,etal(2015)，仅纳入