新生儿肺出血病因与治疗陈克正PPT课件.ppt

1,新生儿肺出血病因与治疗,广州市妇儿中心陈克正,2,新生儿肺出血是新生儿主要的死亡原因之一。随着新生儿重症监护中心的建立及诊疗护理水平的提高，其发病率已逐年下降至0.23.8，但病死率仍高达2550。,3,原因与肺出血病情发生突然、发展迅速、早期诊断困难、治疗手段有限等有关，而更进一步的原因是发病机制不明，只能作出晚期诊断与晚期治疗，从而导致病死率难以降低。,4,病因,（一）临床及动物实验均可明确证实的肺出血病因1.缺氧性肺出血低体温/寒冷损伤（包括硬肿症）：占肺出血的13.71，为导致肺出血的最常见病因。,5,各种围产期缺氧：占肺出血的35.53，亦为导致肺出血的最常见病因。常见疾病有吸入性肺炎、青紫型复杂心脏畸形、呼吸窘迫综合征，少见疾病有缺氧性颅内出血、重度新生儿窒息。,6,孕母患妊娠期高血压疾病：妊高病孕妇血ET-1异常升高、NO生成减少，导致胎盘血管持续痉挛，造成不可逆的子宫-胎盘、胎盘-胎儿血流受阻，引起胎儿慢性缺血缺氧与宫内窘迫。,7,并导致胎儿PVEC亦异常释放ET-1及减少NO生成，使胎肺血管异常收缩，胎儿缺氧，从而对胎儿PVEC亦产生损伤作用，最终引起胎儿/早期新生儿肺出血。,8,2.感染性肺出血严重感染所致肺出血占50.76。常见有感染性肺炎、败血症、坏死性小肠结肠炎、腹膜炎，化脓性脑膜炎。,9,细菌毒素进入机体后，TNF-、IL-1、8等炎性因子过度释放，诱导白细胞迁移，OFR等释放、导致毛细血管渗漏、肺组织结构破坏、红细胞渗出，进而发生肺出血。,10,（二）有相应理论依据，但例数过少或意见不一，临床尚须进一步探讨的病因1.呼吸机参数调节不当可导致肺细胞产生许多与炎症反应有关的细胞因子和化学趋化因子，引起急性肺损伤而致肺出血。,11,2.exPS的应用有认为当存在有左向右分流的PDA、滴入的exPS分布不均或天然exPS制剂中存在血小板活化因子成分时，应用exPS可引起肺出血。,12,3.氧中毒高浓度氧可致OFR生成增加，损伤PVEC、促进多种炎性细胞因子表达；OFR亦可与肺组织中NO结合，生成高活力的有害物质如NO2、NO3等，导致並加重PVEC损害而发生肺出血。,13,（三）可基本排除为肺出血的病因1.急性心力衰竭有认为肺出血可能为新生儿急性左心衰竭导致的出血性肺水肿，但其后有报告新生儿难治性心衰16例，病理未见肺出血。,14,肺出血大鼠无论是心肌琥珀酸酶活性还是心肌电镜检查亦未见异常。临床肺出血儿多普勒超声心动图测定左心室收缩功能亦未见异常，说明心功能並未受影响，肺出血並非急性心力衰竭所致。,15,2.高粘滞血症/红细胞增多症1986年己有认为红细胞增多症並非肺出血病因，90年代8篇文献共246例及近期2篇文献共79例新生儿红细胞增多症，无1例发生肺出血。我院肺出血死亡788例，亦无1例被诊为本症。,16,3.弥漫性血管内凝血（DIC）70年代肝素治疗的失败，己证实DIC並非肺出血病因。临床及动物实验证实，肺出血的病理生理改变主要为血管因素，并非血小板因素或凝血因素。,17,4.核黃疸1988年曾报道21例新生儿核黄疸中8例有肺出血，认为可能属“胆红素神经外损害”，其后亦有117例肺出血中3例伴核黄疸的报道，但均无说明核黄疸导致肺出血的原因及其依据。,18,我院788例肺出血死亡儿中，核黃疸29例，但导致核黄疸的原发病均为严重感染，因而推测该29例肺出血病因仍为感染因素而非核黃疸本身。,19,5.早产/低出生体重曾报道早产/低出生体重儿肺出血发生率分别高达54.7及71.7，出生体重越低，肺出血发生率越高，因而认为早产/低出生体重是肺出血的重要病因。,20,尽管早产/低出生体重儿肺出血比例确多于足月儿，但我院统计早产/低出生体重儿366例，有肺出血者242例，其病因均为缺氧与感染，且以缺氧为主，余124例单纯早产/低出生体重者並无发生肺出血。国外早产发生率高于我国，但未见仅因早产而发生肺出血的报道。,21,治疗,肺出血在临床上主要表现为失血性低容量性休克及由血液积聚于肺泡引起的血气交换障碍。因此，治疗上必须针对五个环节：,22,抗失血性低容量性休克；血液积聚于肺泡引起的血气交换障碍；抗ET-1导致的肺动脉高压；抗导致肺出血的有害因素；PVEC的修复。最根本的还是抗ET-1的异常分泌。,23,一、常规治疗（一）病因治疗治疗导致缺氧性或感染性肺出血的原发病。（二）一般治疗注意保暖，保持呼吸道畅通，输氧，限制输液量为60ml/kg.d，滴速为34ml/kg.h。,24,（三）补充血容量对肺出血致贫血的患儿可输新鲜血，每次10ml/kg，维持血红细胞压积45以上。,25,（四）抗失血性低容量性休克弥漫性肺出血常致失血性低容量性休克，可作抗休克治疗。对败血症休克伴轻度肺出血患儿，作双倍量换血，或有一定疗效，既治疗原发病，亦控制了肺出血。对弥漫性肺出血，无论是输血或换血，均无多大效果。,26,（五）其他治疗1.碳酸氢鈉应用酸中毒除可损害机体代谢与生理功能外，亦可致肺动脉压升高，且与缺氧程度平衡。,27,酸中毒引发的肺动脉高压及细胞损害，早期可逆，如缺氧持续，则逆转困难。故应早期应用SB静注，使血PH值7.25，既可纠正严重酸中毒，亦可降低肺动脉高压。,28,2.纠正凝血机制障碍尽管肺出血为血管因素而非血小板或凝血因素所致，一般不需抗凝治疗，但严重感染确可导致新生儿肺出血伴DIC，或肺出血后期可能发生肺部的局部凝血障碍。,29,为预防DIC发生，如发现血小板少于80109/L，可即用超微量肝素1U/kg.h或6U/kg静脉注射，每6小时1次，以防止微血栓形成；如已发生DIC，则按DIC处理。,30,3.止血药应用有报道对肺出血患儿气管吸引分泌物后，用立止血0.2U加NS至1ml于气管内注入，並用复苏囊加压供氧30s，同时用0.5U加NS2ml静注，隔20min重复1次，共23次，可于0.52h内起止血作用。,31,立止血是一种高纯度酶性止血剂，能促进出血部位的血小板聚集，并加速凝血酶形成，促进凝血过程。但因肺出血並非血小板因素或凝血因素所致，故该药仅适用于肺出血后期可能发生肺部局部凝血障碍的患儿。,32,另有用1:10000肾上腺素0.10.3ml/kg气管内滴入，每46h1次，通过使局部肺血管强烈收缩而止血，但在肺动脉高压的情况下应用是否适宜，则有待研究。,33,新法治疗,一、抗ET-1导致的肺动脉高压（一）exNO及NO供体1.exNONO可导致肺血管平滑肌松弛，肺血管扩张，拮抗ET-1所致的肺动脉高压，动物实验表明，给予exNO可拮抗ET-1的致肺出血作用。,34,2.NO供体NO供体是指不须NO合成酶参与，仅通过自身或其他酶催化后，在靶器官局部释放NO而起舒血管作用的物质。,35,由于exNO吸入价格昂贵，操作复杂，须呼吸机支持，且具一定毒副作用，临床上不能广泛应用，近年来提出釆用可能更有效、更安全、更方便及能代替exN0治疗肺动脉高压的N0供体。,36,N0供体在靶器官中释放NO而起舒血管作用，常用的N0供体有硝酸甘油25g/kg.min或硝普钠0.55g/kg.min等。己有应用硝酸甘油雾化吸入治新生儿肺动脉高压並有良好疗效的报道，但尚未用于新生儿肺出血。,37,（二）磷酸二酯酶(PDE)-5抑制剂己知肺血管细胞内环鸟苷酸（cGMP）可转变为鸟苷酸（GMP），引起肺血管平滑肌舒张。近年研究表明，PDE-5可破坏细胞内cGMP，导致GMP生成减少，肺血管收缩。,38,PDE-5强效抑制剂sildenafil（西地那非）,可选择性抑制肺血管细胞中PDE-5对cGMP的破坏作用，从而增加GMP浓度,诱导肺血管扩张，降低肺动脉高压。,39,国外目前已用于新生儿肺动脉高压的治疗。开始为0.5mg/kgq6h口服，如果无反应，最大量可用至2mg/kgq6h。一般给药后20min至3h已有反应，包括氧合指数（OI）下降；导管前、后SaO2差减少；SaO2、PaO2增加。,40,当明显改善及有可能停氧后，可停止药物治疗。如无改善，在治疗68剂后亦应该停药；如发生低血压，应减少剂量或中断治疗。西地那非已作为治疗新生儿肺高血压的一个有希望的药物。,41,二、抗导致肺出血的有害因素低温缺氧后复温供氧及严重感染的肺出血动物及肺出血新生儿，肺组织ET-1水平持续升高，持续分泌的ET-1可通过自分泌途径生成OFR而损伤PVEC。,42,新生大鼠气管内滴入exET-1，可导致肺出血，以上均提示ET-1异常分泌与OFR大量生成，是肺出血的主要发病机制，必须用ET-1与OFR拮抗剂进行治疗。,43,（一）exCGRPCGRP是由肺神经内分泌细胞分泌的扩血管活性肽，肺出血时CGRP分泌减少。给予exCGRP可有效拮抗ET-1所引起血管痉挛、肺动脉高压及肺血管与肺泡间升高的跨壁压，降低肺出血发生率及严重度。,44,国外己有采用exCGRP成功治疗成人肺出血的报道，相信exCGRP可成为干扰ET-1信号转导途径的药物，对新生儿肺出血起治疗作用。,45,（二）HIF-抑制剂缺氧时HIF-1显著增加，诱导ET-1大量合成，提示可应用HIF-1抑制剂治疗新生儿肺出血。,46,（三）NADPH氧化酶促进剂NADPH氧化酶在常氧下可抑制HIF-1生成。缺氧时NADPH氧化酶受抑制，HIF-1大量生成。提示可应用NADPH氧化酶促进剂治疗新生儿肺出血。,47,（四）OFR拮抗剂分酶类拮抗剂如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、过氧化物酶等；非酶类拮抗剂如VitC、VitE、-胡萝卜素、别嘌呤醇、N-乙酰半胱氨酸及褪黑素等。,48,目前较常用的是VitC、VitE及超氧化物歧化酶。OFR拮抗剂虽能中和组织中已生成的OFR，但不能修复已受OFR损害的PVEC，对肺出血仅能起辅助治疗作用。,49,（五）抗炎介质感染所致肺出血儿，血中TNF-等炎症介质显著升高，提示可用炎症介质抑制因子如TNF-抗体、抗IL-1、2、4、8抗体等治疗。但90年代中后期，抗炎症介质疗效并未得到印证。,50,三、PVEC的修复（一）呼吸机的适当机械刺激呼吸机适当的机械刺激，能激活肺细胞内多个信号转导通路，最终产生下列良好的生物效应：,51,促进PVEC、TI及TII中血管活性物质基因、生长因子基因的表达；促进肺细胞外基质蛋白的合成和分泌；促进肺细胞增殖与分化；介导肺细胞生长。从而对受损的肺细胞有一定修复作用。,52,（二）基质金属蛋白酶(MMPS)抑制剂的应用当肺血管痉挛发生肺动脉高压时，MMPS激活，导致MB弹力纤维网断裂而有助于肺出血的发生。应用MMPS抑制剂可邦助MB的修复，以辅助治疗肺出血。,53,机械通气,一、常规机械通气（CMV）（一）CMV治疗原理CPPV能以一定的压力（PIP及PEEP）将肺泡中的血液集中推向于肺泡某一侧，以减少血性液对TI及TII的覆盖与浸润，防止因PS合成与分泌减少而致的肺泡萎陷，从而扩大血气交换面积。,54,CPPV在肺泡维持一定的正压，平衡了肺动脉高压与肺泡低压间的肺血管跨壁压差距，减少或避免了血液经受损的毛细血管由高压的肺血管流向低压的肺泡。,55,通过CPPV可对已破裂的肺毛细血管加以压迫，导致反应性血管收缩，血管内皮粘连，血管堵塞而起“压迫止血”作用。,56,（二）CMV应用方法对肺出血高危儿，为能在肺出血前即使用CPPV，可参考下列评分标准：使用CPPV的评分标准评分体重（g）肛温()血pH呼衰类型0244937.25无12449367.25型21449307.15型,57,分值3分者可观察；46分者，已有肺出血征兆，此时多为较早期出血，应即使用CPPV，存活率可达81.25；7分者，常有鼻、口腔或气管内大量出血，多为晚期出血，此时尽管使用CMV，效果也不理想。,58,CMV初选参数可为：FiO20.350.4，PEEP68cmH2O,RR3540次/分，PIP2530cmH2O,I/E1:11.5,FL812L/min，VT以能导致胸廓有轻度起伏运动为准（因存在管导顺应性，不能采用6ml/kg，否则胸廓不能运动）。,59,在肺出血发生前，如发现肺顺应性差，MAP高达15cmH2O，应注意肺出血可能，在肺出血治疗期间，当PIP20cmH2O,MAP7cmH2O,仍能维持正常血气时，常表示肺顺应性趋于正常，肺出血基本停止。,60,若PIP35cmH2O时仍有紫绀，说明肺出血严重，患儿常常死亡。呼吸机撤机时间，必须依据肺出血情况及原发病对呼吸的影响综合考虑。,61,（三）CMV应用疗效目前CMV治疗新生儿肺出血成功率多维持在5075而未能进一步提高，原因与上机时机、呼吸机应用熟练程度、原发病轻重、肺出血类型、合并症处理等有关。,62,（四）CMV应用注意事项由于肺出血的主要病理变化是PVEC、MB及T受损。CMV应用不当，除可致肺气漏等外，更可致机械力学及肺生物学改变而引起上述肺细胞损害，故在制定机械通气茦略时，要以最低参数达到最好效果。,63,1.潮气量与压力调节机械通气所致肺损伤包括气压伤、容积伤、肺不张伤及生物学伤。适当的机械刺激能激活肺细胞内多个信号转导通路而产生良好的生物效应，对受损肺细胞有一定修复作用。,64,潮气量过大，可对肺泡过度牵拉而产生容量伤，是肺损伤的重要因素；PEEP过低，尤为等于零时，由于肺泡周期性开与关引起的剪切力，可造成肺不张伤；而PIP过高则可致气压伤。,65,上述各种损伤最后的共同途径是诱发肺生物学损伤：导致肺细胞产生大量炎症介质和化学趋化因子，甚至引起SIRS，並参与呼吸机引起的急性肺损伤，导致肺细胞凋亡，加重肺出血。,66,上述提示须釆取保护性通气策略，选择等于或略大于生理潮气量、避免吸气末肺容积过高，适当的PIP及较高的PEEP，防止肺泡萎陷及减少肺泡周期性开与关引起的剪切力，以利于受损肺细胞修复。,67,PEEP的选择,PEEP可恢复肺的功能残气量，减少血液外渗，提高氧分压，预防在低氧水平下的持续性肺泡塌陷及尽量减少氧中毒，选择合理的PEEP非常重要，既有利于氧合又要避免对回心血量的影响，一般选择1020cmH2O,68,2.呼吸频率两次呼吸牵张的间歇时间，与气道上皮细胞修复呈负相关。RR过快所产生的肺泡过度牵张，能使炎症介质合成增加而产生肺生物学损伤，导致气道上皮细胞损害。若以能维持正常氧合的最低呼吸频率进行通气，有利于气道损伤的修复。,69,3.吸氧浓度己知吸入高浓度氧可致出血肺组织中：OFR生成增加，损伤PVEC、BM及T；促进炎症介质生成；抑制PVEC生长因子表达；甚或诱导PVEC凋亡。,70,肺出血早期NO生成增加，可与OFR合成有害物质如NO2、NO3等而加重肺细胞损害，高氧状态下NO与OFR生成NO3的速度比超氧化物歧化酶SOD清除OFR的速度高3.5倍。高氧状态下基质金属蛋白酶释放过多，引起弹力纤维网断裂而有助于肺出血发生。,71,缺氧性肺血管痉挛，属生理性保护反应，使血液离开缺氧肺泡，以维持适宜的通气/灌流比例。目前多过于强调缺氧对机体的损害作用，而忽略机体对缺氧的保护作用。,72,一旦迅速供高浓度氧，使保护作用中断，反可做成各种损害，故对缺氧性肺出血儿应先从供较低浓度氧(FiO2O.4)，必要时逐渐提高吸氧浓度。,73,二、高频震荡通气（HFOV)国外于70年代初使用HFOV治疗肺出血，发现与CMV比较并无明显优点。但近年来己肯定HFOV对肺出血的疗效：Ko等报道18例经CMV治疗无效的肺出血儿，用HFOV治疗后13例抢救成功。Pappas亦报导4例肺出血儿改用HFOV后全部存活。,74,（一）HFOV治疗原理机制未明，推测与采用高MAP策略有关。高MAP策略包括：一开始就采用CMV所无法达到的高MAP，可产生高膨胀压以维持肺泡高容量，使肺泡氧分压比率（a/APO2）升高，PaCO2下降以改善通气。,75,在降低MAP前先降低FiO2。尚可配合使用exPS以促肺泡康复，所使用的exPS量可比正常用量少一倍。HFOV尽管采用了高MAP策略，但因潮气量少（仅几毫升），故未见有副作用的报道。,76,（二）使用指征在CMV治疗后，PEEP仍8cmH2O，a/APO20.2，或/及有呼吸性酸中毒（PaCO260mmHg，PH7.25）。,77,CMV,PEEP8cmH2O,a/APO20.2或PaCO260mmHg,pH7.25,HFOV,原FiO20.4MAP升至14cmH2O,原FiO20.4原CMV之MAP2cmH2O,MAP4cmH2O构成叹息压,作叹息呼吸3-4次,每次1s,FiO20.4,FiO20.4,PaO2不变：保持原有MAP;PaO2升高：MAP再2cmH2O並维持至病情稳定,PaO2升高,MAP再2cmH2O,再作叹息呼吸,PaO2不变：保持原有MAP,共16cmH2O,PaO2升高,MAP再2cmH2O共18cmH2O,HFOV使用流程图,78,三、exPS肺出血时，T中可分泌内源性PS的板层小体受损，导致PS合成与分泌减少；渗至肺泡腔的血浆蛋白亦可抑制PS活性，均使肺泡表面张力升高而致肺泡萎陷，加重缺氧並促进肺出血发生。,79,国外对肺出血儿采用CMV或HFOV的同时气管内滴入exPS：Survanta4ml/kgq6h，最大剂量为4次，均取得良效。认为exPS可降低肺泡表面张力，防止肺泡萎陷，改善通气/灌流比例；增加组织氧供，抑制局部炎症介质