瑞巴派特与胃粘膜保护演课件.ppt

,瑞巴派特与胃粘膜保护,胃黏膜保护的认识与发展(1),1692.Viridet发现胃液是酸性的1823.Prout证实胃液中所含酸性物质是盐酸1835.Schwann发现胃液中含有胃蛋白酶1946.Price2.局部胃黏膜表面覆盖及蛋白络合3.促进黏液分泌4.促进胃碱分泌5.增加黏膜血流量,膜固思达-主动型新一代胃黏膜保护剂,胃黏膜保护剂的发展与演变,主动生物调节机制还体现在：1.下调致癌基因蛋白（Oncogenicprotein）2.上调抗癌基因蛋白（anti-Oncogenicprotein）3.抑制癌细胞的生存素（survivin）4.上调正常黏膜组织的生存素（survivin及Aurora-B）5.抑制化学致癌剂诱导的消化道肿瘤,被动的胃黏膜保护作用,促进修复组织，减少部分损伤因子,主动型双向生物调节的胃黏膜保护剂,Reference:TETSUOARAKAWAetal:.DigestiveDiseasesandSciences,Vol.50,Supplement1(October2005),pp.S3S11,米索前列醇硫糖铝麦滋林惠加强铋剂依卡倍特钠,替普瑞酮铝碳酸镁,瑞巴派特,主动型胃粘膜保护剂,修复组织及黏膜保护1.增加PG合成及PGE-R表达2.增加粘液、胃碱分泌3.增加胃黏膜血流量4.促进溃疡修复5.促进胃黏膜细胞的更新6.促进HSP表达7.促进NO表达8.促进各种生长因子（EGF/EGF-R、HGF、VEGF）合成,Mucosta对胃黏膜的生物调节(Biregulation),Up,Down,Mucosta,生物调节机制还体现在：1.上调抗癌基因蛋白（anti-Oncogenicprotein）2.上调正常黏膜组织的生存素（survivin）促进正常黏膜细胞有丝分裂,1.下调致癌基因蛋白（Oncogenicprotein）2.抑制癌细胞的生存素（survivin）抑制胃癌细胞分裂,抑制炎症抑制H.p对内皮细胞的黏附改善胃黏膜的通透性抑制黏附分子CD18的表达主动抑制IL-8产生主动清除自由基主动抑制中性粒细胞的活性及浸润主动抑制单核细胞活性及浸润主动抑制核因子NF-kB的产生,膜固思达-主动型新一代胃黏膜保护剂,对中性粒细胞产生O2-的抑制作用,Ogino,K.,etal.:Eur.J.Pharmacol.,212,9,1992,方法：在发fMLP（中性粒细胞膜受体激动剂）作用下中性粒细胞产生活性氧O2-，用lucigenin化学发光强度表示，结果膜固思达剂量依赖性地抑制白细胞活性氧O2-的产生。,自由基抑制作用（invitro）,清除.OH作用,Yoshikawa,T.,etal.:Arzneim.Forsch./DrugRes.,43（）,3,363,1993,自由基抑制作用（invitro）,方法：在FeSO4和H2O2作用下生成.OH,用DMPO作自旋捕捉剂，采用ESR电子自旋共振法,研究膜固思达对.OH的作用。结果提示膜固思达具有清除自由基的作用，从而能够抑制自由基对粘膜的损伤。,药效药理,胃粘膜PGE2含量増加作用,中村肇:臨床成人病,19（6）,1109,1989,1週,2週間以上,1週,washout期,测PGE2,膜固思达,安慰剂,100,200,300,含量,0,安慰剂,*,n=7,MeanS.E.*:p0.01（studentst-test检验）,PGE2,1周后,膜固思达,1周后,(ng/克湿重）,对象：健康成年男性方法：膜固思达100mgtid，疗程1周，以RIA法测定胃粘膜内PGE2,促进胃粘膜PG合成,膜固思达,安慰剂,单次口服膜固思达100mg（健康成年男性）,未见药物残渣，服药2小时后，观察到粘液明显增加。,1hr,2hrs,4hrs,6hrs,AkamatsuT.etal.：ProgressinMedicine,17(6),1527,1997(Japanese),促进胃粘液分泌,抑制胃粘膜损伤的作用机制,TETSUOARAKAWAetal.DigestiveDiseasesandSciences,Vol.50,Supplement1(October2005),pp.S3S11,瑞巴派特疗效,促进,抑制,黏附,通透性,炎性细胞因子,自由基,弹性蛋白酶,中性粒细胞,黏附分子表达,渗透,前列腺素,黏液糖蛋白,移行上皮增生,腺体重塑,锅盖理论抑酸药不能做到什么？为什么要抑制炎症反应？,抑制胃粘膜炎症反应,胃粘膜损伤,胃粘膜,中性粒细胞,中性粒细胞,監修：熊本大学臨床検査医学：岡嶋研二,中性粒细胞弹性蛋白酶,活性氧,胃蛋白酶,胃溃疡损伤的锅盖理论,胃酸,胃粘膜损伤,胃粘膜,中性粒细胞,中性粒细胞,監修：熊本大学臨床検査医学：岡嶋研二,中性粒细胞弹性蛋白酶,活性氧,抗酸药的作用点,胃粘膜障害,胃粘膜,中性粒细胞,監修：熊本大学臨床検査医学：岡嶋研二,中性粒细胞弹性蛋白酶,活性氧,Rebamipide,胃粘膜,抗酸药与Rebamipide的联合用药促进溃疡的治愈,抑制IL-8产生抑制中性白细胞的活化浸润抑制单核细胞浸润抑制超氧化物的产生清除自由基,瑞巴派特抑制炎症反应,三原充弘:消化器科,24（6）,681,1997,对象：组织学诊断为萎缩性胃炎的患者22例方法：膜固思达100mgtid，疗程3个月，以ELISA法测定胃粘膜内IL-8含量,给药前后胃粘膜内IL-8含量变化,胃部癌变由长期炎症发展而来,中度胃炎糜烂性胃炎慢性萎缩性胃炎CAG伴肠化生腺癌,膜固思达可以阻断癌前病变的过程,AlimentaryPharmacology一种胃癌诱导剂)接种H.pylori(2x108CFU/100ml)口服给予膜固思达(20mg/kg),Rebamipide,Rebamipide,R,膜固思达使胃萎缩减轻-实验方法,(AlimentPharmacolTher2003),鼠癌前病变的发生率(50weeks);肠化和/或腺瘤,治疗组,No.ofMiceobserved,萎缩性胃炎,肠化生,2.单独HP3.HP+膜固思达4.MNUHP5.单独MNU6.MNUHP+膜固思达,1920171918,13(68.4)14(70.0)12(70.6)8(42.1)4(22.2)*,1(5.3)04(23.5)4(21.1)2(11.1),004(23.5)1(5.3)5(27.8),胃癌,膜固思达减少胃萎缩的发生-结果,(AlimentPharmacolTher2003),膜固思达长期应用能抑制Hp阳性萎缩性胃炎的炎症反应,HarumaK.etal.,DisDisSci2002:47(4):862-7,受试者:H.pylori-阳性胃炎(消化不良,n=86),无治疗,膜固思达(300mg/day),12months,胃镜,活检(胃窦;3,胃体;2)胃炎按悉尼分类系统评估,膜固思达(n=53),对照组(n=33),HarumaK.etal.,DisDisSci2002:47(4):862-7,:p0.05:p0.01NS:notsignificant,pairedt-testMeanS.E.,NS,NS,Pre,After,n=33,n=33,Pre,After,n=33,n=33,NS,NS,Pre,After,n=53,n=53,Pre,After,n=53,n=53,NS,窦部,胃体,窦部,胃体,窦部,胃体,窦部,胃体,炎症-单核细胞浸润,活动性-中性粒细胞浸润,膜固思达,对照组,膜固思达长期应用能抑制Hp阳性萎缩性胃炎的炎症反应,对象：慢性胃炎患者32例方法：膜固思达1片（瑞巴派特100mg）空腹单次给药，HPLC测慢性胃炎患者胃粘膜及血中膜固思达药物浓度,Naito,Y.,etal.:Arzneim.Forsch./DrugRes.46（）,7,698,1996,瑞巴派特的浓度,给药后时间（分）,0.01,0.10,1.00,10.00,100.00,1000.00,(mg/mlorgtis.),0,60,120,180,240,300,360,:胃粘膜内浓度:血药浓度,结果：平均胃粘膜浓度（给药后30120分）（n=20）:60.0109.8mg/gtissue、平均血药浓度（给药后30120分）（n=16）:0.250.23mg/ml（MeanS.D.）。结论：膜固思达直接由胃腔向胃粘膜扩散、在胃粘膜高浓度分布。而血药浓度显著低于胃粘膜浓度。提示膜固思达没有全身性作用。,胃粘膜及血中膜固思达浓度的比较,Et.al.Zhi-QiangLing,DigDisSci(2007)52;988-944,膜固思达降低长期应用PPI的副作用-显著改善PPI引起的组织学改变,对照,膜固思达,奥美拉唑,奥美拉唑+膜固思达,对照,膜固思达,奥美拉唑,奥美拉唑+膜固思达,结论,以上研究表明，膜固思达与PPI联合使用可以：改善PPI引起的腺体萎缩等胃黏膜组织学改变。降低血清胃泌素，抑制酸反跳。,对象：合并肝硬化或慢性肝炎的胃炎患者（胃