（模式识别与智能系统专业论文）基于细胞自动机的肿瘤生长动态建模研究.pdf

摘要 摘要 肿瘤是危害人类健康的主要疾病之一。构建肿瘤生长动态模型，模拟肿瘤演 化过程，对于肿瘤学的研究，对于肿瘤的观察和i 临床诊断与治疗具有积极意义。 本课题基于系统科学的思想，结合计算机科学、生命科学和医学，对肿瘤生长和 演化的复杂行为进行了建模与仿真研究。论文取得的主要研究成果如下： ( 1 ) 本文提出了将微分方程模型转化为人工细胞自动机，以模拟肿瘤生长的 方法。该方法将肿瘤系统原微分方程离散化，构造出具有独立增量的离散差分方 程，并在此基础上，设计人工细胞自动机的随机演化规则，从而构造出肿瘤系统 的概率模型。基于该方法，本文用一维细胞自动机实现了g o m p e r t z 肿瘤模型和 l o g i s t i c 肿瘤模型。理论分析证明：该方法设计的细胞自动机等价于一个可用随 机差分方程描述的随机过程，该随机过程以原微分方程为期望函数，并且，其方 差函数是可控的，表明细胞自动机和原微分方程在统计意义上是一致的。仿真实 验验证了理论分析的结果，并且显示：本文所设计的一维细胞自动机演化动态与 连续g o m p e r t z 模型和l o g i s t i c 模型，以及与临床实验数据相互吻合。 ( 2 ) 本文构造了一种模拟多形性恶性胶质瘤( g l i o b l a s t o m am u l t i f o r n l e ，简称 g b m ) 生长动态的三维细胞自动机( c e l l u l a r a u t o m a t o ns i m u l a t i n g t u m o r g r o w t h ， 简称c a s t g ) 。基于扩展m o o r e 邻域，c a s t g 统一了肿瘤细胞中增殖细胞和非 增殖细胞和坏死细胞的演化规则。c a s t g 的细胞及其邻域和演化规则完全遵循 标准细胞自动机的设计原则，因而，易于在细胞自动机统一的理论框架下对其模 拟肿瘤生长动态的能力或性能进行虚拟试验和分析。c a s t g 能可视化地再现 g b m 脑肿瘤的生长动态和生长过程。计算机仿真实验表明，c a s t g 模拟g b m 肿瘤生长动态的结果与临床数据具有良好的一致性。 ( 3 ) 本文以三维细胞自动机肿瘤生长模型的研究工作为基础，用细胞自动机 建立了一个可视化的三维肿瘤免疫系统模型( c e l l u l a ra u t o m a t o n f o r t u m o r - i m m u n i t ys y s t e m ，简称c a t i s ) ，模拟免疫系统作用下的肿瘤生长过程。 根据肿瘤免疫系统生物学知识和细胞自动机方法，本文为c a t i s 设计了能够体 现免疫系统作用下肿瘤生长过程中不同细胞的随机演化规则。c a t i s 模型考虑了 基本的免疫反应性质，描绘了g b m 肿瘤和机体免疫系统之间的细胞相互作用。 仿真实验结果表明，c a t i s 模型能反映肿瘤免疫系统的基本特性，并可视化地表 现出肿瘤突破免疫屏障生长和免疫系统成功抑制肿瘤的两种实验情况。 课题为北京市自然科学基金预探索项目，其取得的结果，对于肿瘤生长机理 的认识和理解，对于肿瘤的预测、诊断和治疗具有积极意义和一定的参考价值。 关键字细胞自动机，肿瘸生长，随机过程，可视化仿真 北京工业大学工学博士学位论文 a b s t r a c t c a n c e rs t i l li sat e r r i b l el l l n e s st oh u r tp e o p l ei na l lo fw o r l d t ob u t l dt u m o r g r o w t hm o d e lf o rs i m u l a t i n gt u m o rg r o w t hp r o c e s si s a m e a n i n g f u lr e s e a r c hs u b j e c t t h a te x p l o r e s ，s t u d i e sa n dc a p t u r e sc a n c e ri l l n e s s b a s e ds y s t e ms c i e n c et h i n k i n g ，t h i s s u b j e c t c o m b i n e sc o m p u t e rs c i e n c e s ，l i f es c i e n c e sa n dm e d i c i n et o s t u d yt u m o r g o r w t ha n dc o m p l e x b e h a v i o ri ne v o l u t i o n t h em a i nr e s u l t so b s t a i n e di nt h i st h e s i s ： ( 1 ) t h i st h e s i sp r e s e n t sam e t h o d o l o g yt h a tt r a n s l a t e sd i f f e r e n t i a le q u a t i o ni n t o a r t i f i c i a lc e l l u l a ra u t o m a t af o rs i m u l a t i n gt h eg r o w t hs y s t e m t h i sm e t h o di st o d i s p e r s eo r d i n a r y d i f f e r e n t i a l e q u a t i o n o fg r o w t h s y s t e m ，a n d t ob u i l dd i s c r e t e d i f f e r e n c ee q u a t i o nw i t hi n d e p e n d e n ti n c r e m e n t b a s e dt h i sd i f f e r e n c ee q u a t i o n ，i t d e s i g n s r a n d o mt r a n s i t i o n r u l e so fa r t i f i c i a lc e l l u l a r a u t o m a t a ，a n d c o n s t r u c t s p r o b a b i l i t y m o d e lo f g r o w t hp r o c e s s t h i s t h e s i sb a s e dt h i sm e t h o d a p p l i e s o n e d i m e n s i o n a lc e l l u l a ra u t o m a t o nt or e a l i z eg o m p e r t za n dl o g i s t i cm o d e l ，t h e a n a l y s i si nt h e o r yp r o v e st h a tc e l l u l a ra u t o m a t o ni se q u a lw i t has t o c h a s t i cp r o c e s s t h a td e s c r i b e db ys t o c h a s t i cd i f f e r e n c ee q u a t i o n s t h ep r i m a r yd i f f e r e n t i a le q u a t i o ni s e x p e c t a t i o no f t h i ss t o c h a s t i cp r o c e s s a n d i t sv a r i a n c ef u n c t i o ni sc o n t r o l l a b l e ，t h e s e r e s u l t ss h o wt h a tc e l l u l a ra u t o m a t aa r ei n a g r e e m e n t w i t h p r i m a r y d i f f e r e n t i a l e q u a t i o ni nt h es t a t i s t i c a l s e n s e t h es i m u l a t i o n a lr e s u l tc o n f i r m st h o s ea n a l y s i si n t h e o r yp r o v e s ，a n ds h o w so n e d i m e n s i o n a lc e l l u l a ra u t o m a t o nd y n a m i ce v o l u t i o ni s s i m i l a rw i t h g o m p e r t z a n d l o g i s t i cm o d e l ，a s w e l la sc l i n i cd a t ai nm e d i c a l e x p e r i m e n t s ( 2 ) t h i s t h e s i s d e v e l o p s an o v e la n dv e r s a t i l et h r e e d i m e n s i o n a lc e l l u l a r a u t o m a t o nm o d e l ( c a s t g ) o fb r a i nt u m o rg r o w t hs u c ha sg l i o b l a s t o m am u l t i f o r m e ( g b m ) b a s e de x t e n d e dm o o r en e i g h b o u r h o o d ，c a s t gu n i f i e sr a n d o mr u l e s o f p r o l i f e r a t i v ec e l l s ，n o n p r o l i f e r a t i v ec e l l sa n d n e c r o t i cc e l l si nt u m o r g r o w t h i t sc e l l s ， n e i g h b o u r h o o d sa n dr u l e sk e e pt od e s i g n e dp r i n c i p l e so f s t a n d a r dc e l l u l a ra u t o m a t a s ow em a y e a s i l yt e s t ，a n a l y z ea n dc o m m e n ti t sp e r f o r m a n c ei nu n i t i v et h e o r e t i c a l f r a m eo fc e l l u l a ra u t o m a t a c a s t gv i s u a l l yd i s p l y s g r o w t hd y n a m i ca n dg r o w t h p r o c e s so f g b mb r a i nt u m o r t h es i m u l a t i o nr e s u l t sf r o mc e l l u l a ra u t o m a t o nm o d e l a r es h o w nt ob ei ng o o d a g r e e m e n t w i t hm e d i c a ll i t e r a t u r e ( 3 ) b a s e dt h o s es t u d i e sa b o u tt h r e e d i m e n s i o n a lc e l l u l a ra u t o m a t o nt u m o r g r o w t hm o d e l ，t h i st h e s i sd e v e l o p sav i s u a lt h r e e d i m e n s i o n a lc e l l u l a ra u t o m a t o nf o r t u m o r - i m m u n i t ys y s t e m ( c a t i s ) t os i m u l a t et u m o rg r o w t hp r o c e s sw i t ht h ei m m u n e s y s t e m a c c o r d i n gb i o l o g i c a li m m u n o l o g i c a lb e h a v i o ri nm a g l i g n a n tt u m o rg r o w t h i i p r o c e s sa n dc e l l u l a ra u t o m a t am e t h o d ，t h i st h e s i sd e s i g n ss t o c h a s t i cr u l e sf o rd i f f e r e n t c e l l st os h o wt u m o rg r o w t hu n d e ri m m u n ei n t e n d a n c e c a t i sc o n s i d e r si d e a la n d s i m p l ei m m u n o l o g i c a lr e a c t i o n s ，a n d d e s c r i b e s c o m p e t i t i o n b e t w e e ng b mm a d i m m u n e s y s t e m t h ec o m p u t e rs i m u l a t i o nr e s u l t ss h o wi d e a lt u m o r - i m m u n i t ys y s t e m g r o w t hp r o c e s sw e l l ，a n dv i s u a l l yp r e s e n tt w oc a s e s o n ei st h a tt u m o rp e n e t r a t e s i m m u n es y s t e m ，a n dg r o w sa c c o r d i n gt o g o m p e r t ze q u a t i o n t w oc a s ei si m m u n e s y s t e ms u c c e s s f u l l yr e p r e s s e st u m o rg r o w t h t h e s u b j e c t i st h e b e i j i n gn a t u r es c i e n c ef o u n d a t i o np m j e c t t h e s es t u d y w o r k sw ea c q u i r eb a s e dc e l l u l a ra u t o m a t a t h e o r yt os i m u l a t et u m o rg r o w t hd y n a m i c i nt h i sd i s s e r t a t i o ni sv e r ym e a n i n g f u lf o r u n d e r s t a n d i n g ，p r e d i c t i n ga n dc u r i n gt u m o r g r o w t hi l l n e s s ， k e y w o r d s c e l l u l a ra u t o m a t o n ，t u m o r g r o w t h ，s t o c h a s t i cm o d e l ，v i s u a ls i m u l a t i o n 1 1 1 独创性声明 本人声明所呈交的论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研 究成果。尽我所知，除厂文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其 他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得北京工业大学或其它教育 机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何 贡献均己在论文中做了明确的说明并表示了谢意。 签名：塑璺鱼 日期：上眇牛c ! l 9 关于论文使用授权的说明 本人完全了解北京工业大学有关保留、使用学位论文的搜定，即：学校有 权保留送交论文的复印件，允许论文被查阅和借阅；学校可以公布论文的全部 或部分内容可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文- ( 保密的论文在解密后应遵守此规定) 虢骂里查导师始避日期 2 一怛毋 第1 章绪论 1 1 课题研究背景 第1 章绪论 肿瘤是危害人类健康的主要疾病之一。全世界每年死于恶性肿瘤的人数约为 7 0 0 万，其中，我国肿瘤的年发病例数约为1 6 0 多万。死亡例数约为1 2 0 多万 患者约为2 0 0 多万【ij 。 课题的基本出发点：基于系统科学的思想，结合计算机科学、生命科学和生 物医学，对肿瘤生长和演化的复杂行为进行建模与仿真研究。建立肿瘤生长的模 型、模拟肿瘤演化行为，对于肿瘤生长机理的认识和理解，对于肿瘤的预测、诊 断和治疗具有科学的和现实的意义。 人工细胞自动机既具有与人工神经网络相似的计算功能，又具有人工神经网 络一般不具有的仿真功能，这种仿真功能对于生命演化过程的模拟，对于疾病成 因及演化规律的认识，具有特殊的价值。采用细胞自动机方法对肿瘤生长动态过 程进行建模和仿真具有理论研究价值和应用研究价值。 本文将基于肿瘤生长机理和细胞自动机理沦，建立可视化肿瘤生长模型，对 肿瘤的生长和演化进行模拟和仿真研究。 1 _ 2 关于肿瘤生长模型的研究与发展 1 2 1 肿瘤生长过程的一般认识 基于长期的观察和实验，人们发现肿瘤生长主要与以下因素有关1 2 j ： ( 1 ) 增殖细胞与丢失细胞的数量关系： ( 2 ) 周期内细胞与周期外细胞的数量关系： f 3 1 肿瘤血管网络的生长和营养供应。 肿瘤发生、发展的宏观过程初步解释为：初期无血管阶段，血管阶段，快速 增魑侵袭生长阶段，养分匮乏的平台阶段。 细胞癌变过程表现为：正常细胞一永生化细胞一癌变细胞。癌变发生后，经 过最初的阶段，肿瘤细胞大量地自主增殖，伴随着分化失控，并且在增殖自主性 产生基础上呈现出侵袭性生长和迁徙转移两种主要性状标志。 在实验研究的基础上，对肿瘤生长动态进行模拟，用数学模型描述肿瘤的行 为，无疑是一件有意义的工作。 对应着营养的分布，无血管瘤体有着很好的空间球状对称性：外部与营养物 北京工业大学工学博上论文 质相接触的增殖细胞层和内部缺乏营养的死亡层，如图1 - 1 所示。 图1 1 由单一癌细胞培养的人类乳房肿瘤球体切面 f i g u r e1 - 1ah u m a nt u m o rs p h e r o i dg r o w t hf r o mab r e a s tc a n c e rc e l l 通常意义下，一个描述肿瘤生长动态的数学模型应该符合以下条件口】： ( 1 ) 应该有生理学基础； ( 2 ) 任意常数的数量越少越好： ( 3 ) 变量应该易于测量，以便从实验中获取资料： ( 4 ) 要与实验资料相吻合，有好的适应度： ( 5 ) 以合理的准确度来预言肿瘤生长： ( 6 ) 可以在微观和宏观水平上提高对肿瘤生长的理解程度； ( 7 ) 对同一种肿瘤，模型可以适用不同的病人。 从细胞生物学角度看，肿瘤细胞究其本质是细胞生命的一种存在形式。它的 一切性状基本反映了细胞生命的原始状态，但同时它又不是简单意义上的返祖现 象，而是在生命更高层次上的失控行为口】。 人们根据对肿瘤生长过程的观察和认识，构建了各种各样的肿瘤模型：连续 的，离散的，确定的和随机的。这些肿瘤模型大致可分为经验模型，功能模型， 结构模型和随机模型等几类。 1 2 2 经验模型 肿瘤生长动态的经验模型主要有；指数摸型，g o m p e r t z 模型，l o g i s t i c 模型， b e r t a l a n f f y 模型，t u r n e r 模型和w h e l d o n 模型。 ( 1 1 指数模型 1 7 9 8 年，m a l t h u s 提出了一个描述昆虫种群的指数模型，后被用于描述肿瘤 的生长动态。当其被应用在肿瘤时，模型假设肿瘤的体积或癌细胞的数量1 2 i ： 型：兄( i - i ) d l 式中，t 是时间变量，y ( f ) 是肿瘤在r 时刻的体积，五是比例常数。当肿瘤初始体 积为n 时，其解为： 第1 章绪论 ! ! ! ! 竺! ! ! ! ! ! ! ! ! 毫! ! ! 苎! 鼍詈! ! ! ! ! 兰! ! ! ! 曼鼍兰! ! ! 皇苎! 曼! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! 皇! 。! 矿( ，) = v o e “ f 1 2 ) 指数模型给出的肿瘤生长曲线在早期生长阶段与肿瘤实际情况较为一致。 在指数模型中，可以用比例常数丑来定义肿瘤体积生长的倍增时间，即肿瘤 体积增 吏倍所需要的时问( d o u b l i n gt i m e ，简称d t ) 。由m a l t h u s 指数模型确 定的肿瘤体积倍增时间的计算式为： d t = 伽钐( 1 3 ) 式中，d t 是体积生长倍增时间。 ( 2 ) g o m p e r t z 模型 1 8 2 5 年，g o m p e r t z 在研究人类死亡率时，提出了g o m p e r t z 模型为【4 】： i d v = y ( 铷一( 1 卅e x p ( 啦) ) ( 1 _ a ) 式中，a 和b 是模型参数，是时间变量，y ( f ) 是肿瘤在，时刻的体积。当肿瘤 初始体积为圪时，其解为： 矿。，= e x 一( 暑) ( 一e x r 卜b r ) ) c 一s ， 1 9 3 4 年，c a s e y 首次将其应用于描述肿瘤的生长动态5 _ i 。 g o m p e r t z 模型给出的肿瘤初期生长曲线形状与指数模型相似，随着肿瘤生 长体积的增加，生长曲线出现了一个生长平台。与m a l t h u s 的指数模型相比较 g o m p e r t z 模型能更为准确地描述肿瘤生长动态。 g o m p e r t z 模型被广泛应用于肿瘤的分析和研究。1 9 6 4 年和1 9 6 5 年，l a i r d 分析了白鼠、仓鼠和兔子身上1 2 种不同肿瘤的1 9 个例子，发现无论移植性或原 发性肿瘤，g o m p e r t z 模型都能较好地描绘其生长过程”。 1 9 6 5 年，m c c r e d i e 在体外移植肿瘤的动物实验中发现，g o m p e r t z 模型比指 数模型能更好地刻画肿瘤生长过程8 1 。1 9 7 0 年，s i m p s o n h e r r e n 等用g o m p e r t z 模型分别拟合9 个实验肿瘤的生长过程一1 。 1 9 7 7 年，s w a n 和v i n c e n t 在i g g 多形性骨髓瘤的化疗中，应用g o m p e r t z 模 型进行了优化控制分析1 “1 。 ( 3 ) l o g i s t i c 模型 1 8 4 5 年，v e r h u l s t 建立了l o g i s t i c 模型。1 9 2 4 年，p e a r l 独立研究得到了 近似的模型，所以，人们把l o g i s t i c 模型称为v e r h n l s t p e a r l 方程。1 9 7 7 年， 由s w a n 最终给出了明确的模型形式，并命名为l o g i s t i c 模型【”】： dv(o：d矿(，)一by(r)2(1-6)dt 式中，a 和b 是模型参数，是时间变量，z ( t ) 是肿瘤在，时刻的体积。当肿瘤初 始体积为k 时，其解为： y ( ) 2 面石碱瓦1 7 丽 t - 7 ) l o g i s t i c 模型参数的选择比较灵活：当模型参数b 选择较小值时，l o g i s t i c 模 型接近于指数模型：当模型参数b 选择较大值时，l o g i s t i c 模型接近于g o m p e r t z 模型。 1 9 3 2 年，w i n s o r 针对肿瘤生长的g o m p e r t z 模型和l o g i s t i c 模型，做了一些 数学方面的分析，进行了2 个模型的对比研究。 ( 4 ) b e r t a l a n f l y 模型 1 9 5 7 年，b e r t a l a n f f y 通过对动物生长过程的观察和实验，提出了b e r t a l a n f f y 生长模型【l5 1 。基于完全不同的假设，s a v a g e a u 于1 9 7 9 年独立推导出同样的生长 模型。 实验证实，b e r t a l a n f f y 模型有较好的生物代谢理论基础。对于肿瘤生长过程 来讲，有如下假设： ( 1 ) 生长率就是合成代谢率与分解代谢率之间的差值： ( 2 ) 总体积丢失率和肿瘤体积成比例； ( 3 ) 组织生长和其表面积成比例； ( 4 ) 肿瘤形状不变。因而，合成代谢率与肿瘤体积的2 ，3 成比例。 综台以上的各项生物代谢的假设，具体的b e r t a l a n f f y 模型为 1 7 1 ： d v ( t ) ：4 y ( f ) 邶一b y ( f ) 0 - 8 ) 式中，口和b 是模型参数，t 是时间变量，v ( t ) 是肿瘤在t 时刻的体积。其解为： w ，= m 唧( 跏 c l 一， 式中，c 为积分常数。 1 9 6 5 年，f a b e n s 给出了类似的解【1 8 l ： 叹小= 6 阳一b 2e x p ( - b ，) r ( 1 - 1 0 ) 式中，b l = a b ，b 。= ( d b c ) a ，b ，= b 3 是模型参数，f 是时间变量，y ( r ) 是肿 瘤在r 时刻的体积。 塞丝警，：。一。，! ! 。：，一，：1 1 9 8 2 年，v a i d y a 和a l e x a n d r o 的研究表明，将b e r t a l a n f f y 模型应用于描述 肿瘤生长过程，可获得良好的结梨19 1 。 b 。n 8 l a n f - f y 模型可发展成为统一的经验模型。依据生长率和死亡率遵循异速 生长的法则，统的经验模型可描述为： a z ，( q = 口y ( ，) “一b y ( f ) 4 ( y ( o ) ：v o )1 ) 式中，口，b ，口，是模型参数；，是时间变量：矿( r ) 是肿瘤在，时刻的体积。k 是肿瘤的初始体积。 当参数选择口= 五，b = 0 ，口= 1 ，= 0 时，方程( 1 1 1 ) 退化成指数生长模 型；当口= 】，p = 2 时，方程( 】一1 1 ) 变为l o g i s t i c 模型；当口：2 3 ，：1 时，方程 ( 1 _ 1 】) 变为b e r t a l a n f f y 模型。对于g o m p e r t z 模型，令c = 口一b ，d ：勘，s ：盯一口， 式f 】11 ) 变为： 掣圳 t - d v ( f ) 。_ v ( t ) 。- 1 ( 1 - 1 2 ) 当s 寸0 ，口呻l 时，式( i - 1 2 ) 便成为g o m p e r t z 模型【2 0 t 。 1 9 7 6 年，t u r n e r 等人从不同于b e r t a l a n f f y 模型的角度，也提出了个具有 统一性质的模型来描绘肿瘤生长过程，其模型为f 2 j 1 ： 百d v ( t ) = 告呻广”( k - v ( f ) 叫+ ， ( 呻) ：)( 1 _ 1 3 ) 式中，k ，”，p 是模型参数，且一1 p 0 ，r 是时间变量，y ( f ) 是肿瘤在r 时刻的体积。当肿瘤初始体积为时，其解为： - 7 c ，= t + f 眉p ，z ，+ ( ( 毒 ” 一9 一“9 一” c a ， 经过模型形式上变换和参数的取值，t u r n e r 模型可以变化出一些基本的生长 模型，如：超g o m p e r t z 模型： d v 出( t ) 硼) 卜甜9 一( o ) 圳 m 嘲 超l o g i s t i c 模型： 百d r ( t ) = 譬矿( ，) h i ，( f ) ) 帅，缈( o ) ：) ( 1 _ 1 6 ) 1 9 9 4 年，m a m s i c 和b a i z e r 对这些模型进行了比较详尽地数学分析，并对比 些坠丝鐾璧堡，：，一，! ：一 了部分模型的实验仿真结果【2 2 l 。 ( 6 ) w h e l d o n 模型 19 8 8 年，w h e l d o n 构造了描绘肿瘤生长的g o m p e x 模型【2 3 】。从它的名字 可以看出来，这是一个指数型模型和g o m p e r t z 模型相互混合的生长模型。模型 由两个方程简单组合而成，以体积屹为生长过程的分界线，小于一应用指数模 型，反之采用g o m p e r t z 模型，即： 掣圳， 矿 k 掣训( f ) 叫。等，呲 m m ( 1 - 】7 ) 式中，口，p 是模型参数，f 是时间变量，矿( ，) 是肿瘤在f 时刻的体积。当肿瘤初 始体积为时，其解为： y 之 融 七 r r 弟1 苹绪论 w h e l d o n 模型描绘了肿瘤生长过程的指数和线性两个阶段，但方程没有边界 限制，也就是说肿瘤生长不会因为营养的分布或其它因素的影响而受到应有的抑 制，所以这个模型不能描绘出肿瘤生长由于受到抑制而出现的平台生长期。 1 9 8 2 年，l a n d r y 等基于以下的基本假设，构造了一个更为复杂的肿瘤生长 过程的结构模型： ( 1 ) 增殖层的细胞增殖率和拥有恒定增殖率的细胞数量成比例； ( 2 ) 只有在内源性生长抑制因素浓度低于一个确定的标准浓度时，细胞增殖才 会发生。 ( 3 ) 各种因素浓度的变化，遵循相应的扩散方程，其扩散率为石，退化率为 k 2 占和渗透率k ，7 。 ( 4 ) 内层细胞的坏死和外层细胞的脱落引起了最外边活跃增殖层细胞的缺失。 这种细胞的流失和球体表面积成比例，且从r z r ，开始。 ( 5 ) 当r 置 f l 一2 7 ) g = ( r 一兄。) 2 ，g l ：r r r 。+ 群3 ，g 2 = 2 r 一霆疋+ 只；，f = r 2 一r ；( 1 2 8 ) f 1 一 r r 肚1 志陋m 高畿尚 ，呲 q 2 ) = s i n ( x ) ， g ( x ) ：c o t h z 一一1( 1 3 0 1 可以注意到方程中的半径震是不连续的，在r 处有断点。 1 - 2 5 随机模型 肿瘤生长是一个非常复杂的生物学过程，具有显著的随机性和不确定性，可 以看作一个随机过程。 肿瘤生长的随机模型最早来源于预言人口增长的模型。人们把肿瘤细胞群体 与人口数量增长过程对应起来，研究和构建相应的建模方法和理论。1 9 6 8 年， 随机理论的主要奠基人f e l e r 首先在随机过程理论的体系里考虑了群体生长的问 北京【业大学工学博士论文 题，系统地处理了群体增长过程的随机模型【3 s 。f e l l e r 提出基于随机生死过程来 构建肿瘤生长模型，认为正常细胞一般经过两个阶段的变化，最终变成恶性癌症 细胞。 传统的随机模型通常根据细胞的生死率来理解肿瘤生长过程。认为肿瘤生长 是源于肿瘤细胞的生死率与正常情况下的细胞生死率不平衡的原因。人们根据这 种理论可以很容易得出肿瘤生长速度的基本方程： 盟：盟一一d n t a 1 1 一一一 i 【一jj d td td e 式中，州：击是全部肿瘤细胞总数的变化率；d n ；d t 是肿瘤细胞的出生率， d n ：d t 是肿瘤细胞的死亡率。 1 9 7 0 年，i y e r 等用随机过程对癌细胞进行建模，曾建立了一个随机肿瘤生长 模型，简要地概括了肿瘤生长的随机性，讨论了肿瘤生长导致癌细胞数量的增减 问题。 1 9 8 4 年，s e r i o 3 7 】和1 9 8 8 年，m o o l g a v k a r 3 ”分别在只知道正常细胞的出生率、 死：率和变异率的情况下，独立地构建了肿瘤生长变化的随机模型。 1 9 9 1 年，t a n 等基于马尔可夫理论，从肿瘤细胞数目的概率函数出发，发展 了适用于简单肿瘤生长随机模型的四步方法。给出了马尔可夫建模方法的基本框 架( 3 9 1 。方法的步骤如下： f 1 1 推导出肿瘤细胞的概率产生函数 ( 2 ) 推导出肿瘤的关联发生函数 ( 3 ) 推导出肿瘤发生的概率分布 ( 4 ) 得到肿瘤细胞数目的概率 如果肿瘤发展突破两个阶段癌变的理论框架，那么这种建模方法就会变得过 于复杂而不能使用。 1 9 9 7 年，q u i n n 在s e r i o 和m o o l g a v k a r 工作的基础上，构建了颓的两阶段模 型，以计算肿瘤概率和其风险函数，改进了原模型的不足之处( 4 州。 1 9 9 8 年，z h e n g 等也提出了一个2 阶段随机生长模型。该模型可以大致描述 类似于g o m p e x 模型的基本生长情况1 4 ”。 2 0 0 1 年，t a n 等利用状态空间的方法，基于随机微分方程，针对小鼠皮肤癌 的实际闯题，提出了一个多事件的随机模型【4 2 1 ： ：|；：lo(t+悱do=lo(tr)+)+b州o(t)dtr 0 * 州h 1 ，k 一1 ( 1 _ 3 2 ) i ，( f + ) = ，( r ) + m ，( r ) + b ，o ) 一d ，( r ) - ，= ，。，一1 、。 第1 苹绪论 式巾，是肿瘤细胞具体数目，b ，( ，) 是在一个时间问隔，内由群体细胞，随机 增殖和分化产生的新细胞数目，d m ) 是群体细胞，在一个时间间隔r 内的死亡 细胞数目，m ，( f ) 是群体细胞，。在一个时间间隔，内的变异细胞数目。 近年来，基于马尔可夫过程理论的肿瘤生长建模工作中，人们积累了大量的 经验。但是，随着实际问题中考虑因素的增多，这种建模方法导致了数学模型的 复杂化。 1 2 6 融合免疫作用的肿瘤模型 肿瘤生长过程手要由免疫系统的反应、癌细胞的数量和类型，以及体内的局 部环境来决定。免疫细胞的反应在对杀灭肿瘤细胞的过程中起着主要的作用。 1 9 7 0 年，b e l l 把免疫系统理解成不同实体之间相互作用的网络，并且基于 微分方程，构建了早期的免疫系统微分方程的模型f 4 3 1 。 1 9 9 2 年，s e i d e n 等人采用了细胞自动机的方法，设计了免疫系统的仿真系 统模型，但该模型仅限于免疫系统本身，没有应用到肿瘤生长过程1 4 “。 1 9 9 5 年，t r a c q u i 等和w o o d w a r d 掣4 5 1 先后建立了基于临床数据的肿瘤生 长模型。t r a c q u i 模型中生长率和细胞扩散系数等参数是根据病人肿瘤治疗过程 中的真实数据估计出来的，所以治疗过程被包含在模型中，并且使用优化技术使 模型的参数更加准确地描述临床病人的真实数据。 1 9 9 6 年，b e l l o m o 等发展了关于肿瘤细胞和免疫系统之间相互作用的典型动 力学理论数学分析方法【4 6 】。1 9 9 6 年，a d a m 4 7 和c h a p l a i n 4 8 1 也分别对肿瘤免疫系 统做了数学分析并模拟了肿瘤免疫系统相互作用的调控机制。 1 9 9 8 年，k u z n e t s o v 等利用联立的微分方程组，构建了肿瘤细胞和免疫系统 之间相互作用的数学方程【4 9 j 。1 9 9 8 年，o w e n 5 0 1 基于肿瘤细胞和免疫细胞之间的 相互作用，构建了微分方程的肿瘤免疫的微分方程模型。 1 9 9 9 年，s h o c h a t 基于微分方程，提出免疫细胞群概念，建立了正常细胞群 和癌细胞群相互竞争的肿瘤免疫模型 sl i 。1 9 9 9 年f i r m a n i 等依据一组二次非线性 微分方程，描绘了免疫激活状态的细胞数量密度的变化过程【5 “。 2 0 0 0 年，p i l l i s 和r a d u n s k a y a 考虑了免疫系统、药物和射线治疗对肿瘤生长 的影响，给出优化控制的目标( 如治愈) 来对肿瘤的生长过程进行仿真研究【5 引。 1 2 7 其它扩展的肿瘤模型 肿瘤生长的生化环境会影响其很多生长特性，养分的分布和外界的机械压力 都会严重影响其生长状况，并使原有g r e e n s p a n 假设失去应有的准确性。营养物 质分粕，血管网络和周围细胞组织都会对肿瘤的生长产生影响。 ! 一：! 一：堡些三塑! 圭! 釜一! ! ，：。：一，一! ! 。， 1 9 8 6 年，a d a m 以r e a c t i o n - d i f f u s i o n 方程为基础，建立了能反映营养分布 状态的肿瘤生长模型忙“，该模型是功能模型和结构模型相结合的产物。1 9 9 7 年， w a r d 和k i n g 也用偏微分方程构造了基于养份分布的无血管肿瘤生长模型口”。 肿瘤生长过程是非均质的往往包含很多不同类型的细胞群体相互作用。不 l 司的增殖群体会有不同的分裂生长率、氧份分布率和营养需求率，多个群体之间 出现相互竞争情况。1 9 8 5 年，d i b r o v l 5 6 j 羊1 9 8 8 年，k n o l l e f 5 7 1 基于肿瘤细胞群体 和正常细胞群体的相互作用过程，建立了典型的竞争模型。 1 9 9 3 年，c h a p l a i n 和s l e e m a n 采用肿瘤外形为球体的假设，基于应变能量函 数方程，建立了肿瘤生长模型【5 8 1 。该模型把各种细胞相互之间的粘连作为应力， 而肿瘤向外扩张作为其应变。 1 9 9 5 年，c r u y w a g e n 把j a n s s o n r e v e s z 方程引入到肿瘤生长中，刻画了两个 生长群体之间的相互作用【5 9 1 。c r u y w a g e n 模型来源于经舆l o g i s t i c 生长中的 l o t t k a - v o l t e r r a 方程，不但能描述两个简单群体的增殖，还可以扩展到多群体细 胞的增殖模型。 1 9 9 6 年，s w i e r n i a k 等使用优化控制方程来估计和调整肿瘤化疗情况下的肿 瘤生长问题，用以别肿瘤细胞死亡率来估计化疗的有效性，从而优化肿瘤病人的 化疗治疗方案旧。 1 9 9 6 年，m a g g e l a k i s 采用球面几何学的扩散方程构建了肿瘤生长地数学模 型。m a g g e l a k i s 模型可以决定不同参数在不同浓度下对模型的影响。m a g g e l a k i s 模型的一个主要目的就是预测肿瘤生长从无血管阶段到有血管阶段的过程”。 1 9 9 9 年，m a g g e l a k i s 和s a v a k i s 进一步完善了这个模型，考虑的因素包含了血管 分布吲。 1 9 9 8 年，b y i t i e 和c h a p l a i n 提出了一个肿瘤生长的扩展模型，该模型考虑了 养分分布的影响，并且简单明了地引入了生长过程中细胞凋亡因素“。 肿瘤生长过程仿真模型的考虑范围几乎覆盖了肿瘤生长的全部过程。除了以 上文献综述中提到的主要方法以外，人们还使用了偏微分方程，连续统计方法， 动念系统理论，分歧理论，力学和数值分析等手段，对机体免疫，化疗，射线， 手术治疗等情况下的肿瘤生长过程建模仿真6 4 1 7 3 t 。 1 3 细胞自动机及其应用的研究 1 3 1 细胞自动机的研究与发展 细胞自动机的概念可以追溯到2 0 世纪4 0 年代末期。1 9 5 2 年，数学家u l a m 第1 章绪论 构造了一种由简单规则控制的演化模型，该模型表现了一个由“细胞”形成的两 维空间，其中每一个细胞有两种状态：开或者关。模型从一个给定的模式开始， 根据简单的规则决定系统的演化过程。u l a m 注意到模型能根据非常简单的规则 产生复杂的模式，而且在一些情况下，模型的图形结构还可以进行具有生物特性 的自我复制【7 4 】。 1 9 5 2 年，t u r i n g 发表了一篇论述生物形态的数学论文，论文指出：相对简 单的生物化学过程可以在均质组织中产生出新的形态秩序 7 s 】。这样的结论为细胞 自动机的诞生做了理论上的铺垫。 为了创建能解决复杂问题的计算机器，n e u m a n n 依据u l a m 的建议，在由细 胞构成的完全离散域的框架下，寻求自繁殖机理的逻辑定义。1 9 6 6 年，n e u m a n n 以f u r i n 2 的工作为基础，对自复制自动机理论和机器展开了研究1 7 6 】。n e u m a r m 描述了生物自我繁殖的逻辑形式，认为任何自我繁殖系统的遗传物质，都必须具 有两个基本的功能： f 1 1 必须在繁殖下一代的过程中能够运行算法，起到程序的作用； f 2 ) 必须能够把自身的信息复制和传达到下代，起到备份数据的作用。 n e u i t l a n n 认为，细胞自动机按离散