001新版gmp验证总计划_图文.doc

验证总计划 起草人姓名职务签名日期审核人分发部门颁发日期实施日期发放分数目录1验证方针与本文件的目的1.1验证方针1.2本文件的目的2一般概述2.1公司简介2.2公司总平面图3验证计划的概述3.1人员3.2公司组织机构图3.3工艺概述3.4设施、设备、仪器概述3.5本验证总计划制定的背景3.6验证范围3.7验证的基本要求4验证组织机构及人员职责4.1组织机构图4.2验证委员会4.3验证工作小组4.4验证委员会职责4.5验证工作流程4.6 验证培训5验证计划、方案、报告起草的审批程序6文件6.1文件范围6.2文件内容与文件格式的一般要求6.3验证文件的编号6.4验证文件归档7验证实施7.1验证前的准备7.2验证的分类及适用条件7.3厂房设施及公用系统验证7.4设备、仪器确认与验证7.5工艺验证7.6设备清洁验证7.7实验室系统验证（检验方法验证） 7.8 计算机系统验证7.9 仓储物流系统验证8 偏差与变更9 再验证10 相关文件和记录11 变更记载1验证方针与本文件目的1.1 验证方针gmp是保证生产出符合既定质量标准药品的唯一手段，而验证是证明和保证关键生产要素，包括设施、系统、仪器设备、生产工艺、分析方法、清洁规程以及消毒/灭菌规程符合既定要求的公认方法。 没有良好有效的验证工作，就谈不上gmp管理体系的有效，也就无法保证药品的质量。因此，验证工作是gmp管理的最重要工作之一。验证总计划是确认和验证的策略、职责以及整体时间的框架。鉴于验证工作的如此重要性，本公司将验证工作放在gmp管理的重要位置，并给予高度重视。为此提出下列验证方针：1.1.1充分认识，高度重视；建立规程、依规行事；客观记录、慎重结论；资源保证。原辅料和直接接触药品的包装材料变更、所有新的关键方法、规程、工艺及新的关键系统、设备在投入使用前以及设备大修后都应经验证。1.1.2当发生的变更影响产品质量时，所涉及的变更应经过验证。1.1.3当验证状态发生漂移时应进行再验证。1.1.4关键工艺参数和关键工艺步骤应进行验证。1.1.5检验方法发生变化时应进行验证。1.2 本文件的目的1.2.1本验证总计划根据本公司验证组织与实施管理规程（smp-yz-002-01）制定，概括地描述了本公司应该进行的验证和确认活动的管理原则，包括验证方针、组织机构、范围领域、文件管理、计划安排、实施程序、简要方法和可接受标准等，以确保本公司的验证工作按照规定得到良好执行，满足gmp有关验证的要求。1.2.2本验证总计划是公司验证工作的跨年度的通用指导性管理文件，公司有关部门可根据具体情况以“年度（阶段）验证计划”具体化当年的验证活动，也可以“项目（如新建车间、特别项目）验证计划”对“年度验证计划”进一步细化，以清晰文件，方便工作。2一般概述2.1公司简介 2.1.1 阿莫西林胶囊生产车间建筑面积1440，其中净化面积654，为独立厂房，单层砖混结构建筑。内部被分割成对个独立区域用于布置生产操作间及其他配套区域。产品剂型为胶囊，设计年产量10亿粒。2.1.2 综合固体制剂车间建筑面积2856，其中净化面积1493，为独立厂房，单层砖混结构建筑。内部被分割成多个独立区域用于布置生产操作间及其他配套区域。产品剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂。设计片剂年产量20亿片；胶囊制剂车间1亿粒；颗粒剂1亿袋。2.1.3 激素车间建筑面积576，其中净化面积320，为独立厂房，单层砖混结构建筑。内部被分割成多个独立区域用于布置生产操作间及其他配套区域。产品剂型为片剂。设计年产醋酸泼尼松片1亿片。3人员概况及公司组织机构图3.1人员公司共有员工80人，其中有大专以上学历、从事药品生产、质量管理干部10人；专业技术岗位工人20人。质量受权人、质量负责人、生产负责人均有制药的相关资质和本科以上学历、中级以上职称，从事药品生产、质量管理10年以上，具有丰富的药品生产、质量管理经验。质量部门负责人和生产部门的负责人不得兼任。3.2公司组织机构图组织机构图总经理（企业负责人）常务副总财务部综合办公室供应部人力资源部销售部生产副总生产管理部设备动力部质量副总（质量受权人）质量管理部药品不良反应qaqc注册研发gmp办公室销售内勤成品库原辅料库包装材料库阿莫西林车间综合制剂车间激素制剂车间电力机修空调制水五金电料3.3工艺概述3.3.1片剂工艺流程图盐酸苯海拉明、淀粉、糊精、硬脂酸镁、蔗糖、滑石粉、川蜡、明胶、硅油配 料粘合剂称量配料粘合剂制 粒制 粒干 燥干 燥整 粒整 粒润滑剂硬脂酸镁检 验总 混检 验总 混检 验压 片检 验压 片蔗糖、滑石粉、川蜡、明胶、硅油检 验包衣检 查内包材内包装薄膜液检 查外包材外包装入 库图例： d级洁净区注：背景图框内的流程，必须在洁净区（d级）内操作。3.3.2胶囊工艺流程图阿莫西林、二氧化硅、十二烷基硫酸钠、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁、空心胶囊称量配料总 混空心胶囊检 验胶囊充填检 验内包材检 查铝塑内包装外包材检 查外包装入 库图例： 10万级洁净区注：背景图框内的流程，必须在洁净区（10万级）内操作3.3.3颗粒剂工艺流程图氨基比林、对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏、蔗糖、羟丙甲纤维素、乙醇称量配料蔗糖粉碎过筛粘合剂粘合剂制 粒制 粒干 燥干 燥整 粒整 粒筛分检 验总 混检 验总 混内包材检 验压 片检 验颗粒包装外包材检 查外包装检 查外包装入 库入 库图例： d级洁净区注：背景图框内的流程，必须在洁净区（d级）内操作。3.3.4生产线3.3.4.1阿莫西林胶囊车间为专门生产阿莫西林胶囊的一条生产线。3.3.4.2综合固体制剂车间为生产片剂、胶囊、颗粒剂的一托三的三条生产线。3.3.4.3激素车间为生产激素的一条生产线。3.3.5操作流程3.3.5.1人员流程： 阿莫西林车间生产人员进入车间从人流进出通道一更穿洁净服洗手消毒进入洁净区；退出洁净区前先进入淋浴间冲淋后换衣从人员退出通道走出洁净区人员进出洁净区净化标准操作规程（sop-ws-018-01）进入和退出。 激素车间生产人员进入车间从人流进出通道一更穿洁净服洗手消毒进入洁净区；退出洁净区前先进入淋浴间冲淋后换衣从人员退出通道走出洁净区人员进出洁净区净化标准操作规程（sop-ws-018-01）进入和退出。 综合固体制剂车间生产人员进入车间从人流进出通道一更穿洁净服洗手消毒进入洁净区；退出洁净区反向退出，按人员进出洁净区净化标准操作规程（sop-ws-018-01）进入和退出。3.3.5.2物料流程物料从物料库进入车间物料入口，在非洁净区外清洁间脱外包，进入缓冲间（气闸室），再从缓冲间（气闸室）进入洁净区，物料进出洁净区清洁标准操作规程（sop-ws-015-01）；车间剩余物料和成品从剩余物料暂存间和外包间分别退回物料库和成品入库,物料进出一般生产区清洁标准操作规程（sop-ws-016-01）.3.3.5.3样品流程qc人员按工艺用水取样标准操作规程（sop-qc-083-01）、取样标准操作规程（sop-qc-084-01）。qc人员将取样检验后剩余的物料按实验室废弃物处理标准操作规程（sop-qc-101-01）处理。qc人员将取样检验后的成品按留样观察标准操作规程（sop-qc-096-01）留样。3.3.5.4环境检测 车间洁净区按洁净厂房管理规程（smp-cf-014-01）管理。车间净化按洁净区（室）环境监测管理规程（smp-cf-015-01）进行环境控制。车间洁净区按洁净区环境监测管理规程（smp-qc-013-01）管理和洁净区（室）沉降菌检测的标准操作规程（sop-qc-132-01）、洁净区（室）尘埃粒子检测的标准操作规程（sop-qc-133-01）检测。 阿莫西林车间外排粉尘及“三废”的处理按阿莫西林车间粉尘、废水、废气处理管理规程（smp-ws-024-01）进行清洁操作。3.4 产品、设施、设备、仪器的概述3.41 产品概述生产品种一览表序号药品名称剂型规格执行标准批准文号批准日期01盐酸苯海拉明片片剂25mg中国药典2010年版二部国药准字h130201082002.4.2902卡马西平片片剂0.1g中国药典2010年版第一增补本国药准字h130207482002.6.2103盐酸克林霉素胶囊胶囊剂0.15g（按c18h33cln2o5s计）中国药典2010年版二部国药准字h199930142002.4.2904酚氨咖敏颗粒颗粒剂复方化学药品地方标准上升国家标准第十二册ws-10001-(hd-1108)-2002国药准字h130242192003.4.1805阿莫西林胶囊胶囊剂0.25g中国药典2010年版二部国药准字h130200512002.4.2906醋酸泼尼松片片剂5mg中国药典2010年版二部国药准字h130200482002.4.2907氯霉素片片剂0.25g中国药典2010年版二部国药准字h130201052002.4.2908土霉素片片剂0.25g(25万单位）部颁标准抗生素药品第一册ws1-c2-0002-89国药准字h130207472002.6.2109复方磺胺甲噁唑片片剂磺胺甲噁唑0.4g，甲氧苄啶80mg中国药典2010年版二部国药准字h130201032002.4.2910盐酸普罗帕酮片片剂50mg中国药典2010年版二部国药准字h130201092002.4.2911氨茶碱片片剂0.1g中国药典2010年版二部国药准字h130200472002.4.2912盐酸环丙沙星片片剂0.25g（按环丙沙星计）中国药典2010年版二部国药准字h130243902003.5.3113盐酸普萘洛尔片片剂10mg中国药典2010年版二部国药准字h130200762002.4.2914对乙酰氨基酚片片剂0.5g中国药典2010年版二部国药准字h130200642002.4.2915维生素b2片片剂5mg中国药典2010年版第一增补本国药准字h130200732002.4.2916马来酸氯苯那敏片片剂4mg中国药典2010年版二部国药准字h130200662002.4.2917双嘧达莫片片剂25mg中国药典2010年版第一增补本国药准字h130243882003.5.3118红霉素肠溶片片剂0.125g（12.5万单位）中国药典2010年版二部国药准字h130201072002.4.2919盐酸小檗碱片(糖)片剂0.1g中国药典2010年版二部国药准字h130200672002.4.2920小儿复方磺胺甲噁唑片片剂磺胺甲噁唑0.1g，甲氧苄啶20mg中国药典2010年版二部国药准字h130243892003.5.3121盐酸小檗碱片片剂0.1g中国药典2010年版二部国药准字h130200602002.4.2922对乙酰氨基酚片片剂0.3g中国药典2010年版二部国药准字h130200652002.4.2923安乃近片片剂0.25g中国药典2010年版第一增补本国药准字h130200492002.4.2924维生素c片片剂0.1g中国药典2010年版二部国药准字h130200742002.4.2925齐墩果酸片片剂20mg部颁标准二部第三册国药准字h130200692002.4.2926维生素b1片片剂10mg中国药典2010年版第一增补本国药准字h130200722002.4.2927贝诺酯片片剂0.5g中国药典2010年版二部国药准字h130200612002.4.2928维生素b6片片剂10mg中国药典2010年版二部国药准字h130200712002.4.2929羧甲司坦片片剂0.25g中国药典2010年版第一增补本国药准字h130200622002.4.2930保泰松片片剂0.1g部颁标准二部第五册国药准字h130229122002.9.1331牛磺酸胶囊胶囊剂0.4g中国药典2010年版二部国药准字h130240572003.4.1832酚氨咖敏片片剂复方化学药品地方标准上升国家标准第十一册ws-10001-(hd-1021)-2002国药准字h130239482002.12.1833肌醇烟酸酯片片剂0.2g部颁标准化学药品及制剂第一册ws1-60-83-89国药准字h130243872003.5.3134芬布芬胶囊胶囊剂0.15g中国药典2010年版二部国药准字h130201002002.4.2935灰黄霉素片片剂0.1g中国药典2010年版二部国药准字h130201062002.4.2936维生素c片片剂25mg中国药典2010年版二部国药准字h130200752002.4.2937葡醛内酯片片剂0.1g中国药典1995年版二部国药准字h130200682002.4.2938颠茄磺苄啶片片剂磺胺甲噁唑0.4g,甲氧苄啶80mg，颠茄流浸膏8mg化学药品地方标准上升国家标准第十册ws-10001-(hd-1005)-2002国药准字h130242612003.4.1839牡蛎碳酸钙片片剂25mg（按ca计）化学药品地方标准上升国家标准第十一册ws-10001-(hd-1039)-2002国药准字h130242622003.4.1840小儿复方磺胺甲噁唑颗粒颗粒剂磺胺甲噁唑0.1g，甲氧苄啶20mg化学药品地方标准上升国家标准第七册ws-10001-(hd-0595)-2002国药准字h130243632003.4.1841氨基比林咖啡因片片剂氨基比林0.15g，咖啡因40mg化学药品地方标准上升国家标准第十一册ws-10001-(hd-1010)-2002国药准字h130242602003.4.1842溴丙胺太林片片剂15mg中国药典2010年版二部国药准字h130200702002.4.2943盐酸托哌酮片片剂50mg化学药品地方标准上升国家标准第四册ws-10001-(hd-0369)-2002国药准字h130238492002.12.1844磷酸苯丙哌林片片剂26.4mg(相当于苯丙哌林20mg）中国药典2010年版二部国药准字h130200632002.4.2945棕榈氯霉素（b型）片片剂50mg（按c11h12cln2o5计）中国药典2010年版二部国药准字h130201042002.4.2946四环素片片剂0.25g（25万单位）部颁标准抗生素药品第一册ws1-c2-0007-89国药准字h130201022002.4.2947烟酸占替诺片片剂0.1g化学药品地方标准上升国家标准第七册ws-10001-(hd-0669)-2002国药准字h130243512003.5.313.4.2 车间主要设备概述车间主要设备一览表序号设备名称型号台数生产厂家备注01空调机组ahu5北京宁都空调净化有限公司02纯化水机组2t1泰州水处理净化公司03压缩空气机组dsp-22a5ii1日本日立清水公司04称量罩clz/15003东莞长源科技有限公司05真空上料机zs/2t3常州震华机械有限公司06无尘粉碎机b-x/302常州海正机械有限公司07湿法制粒机hlsg/2201丹东制药机械有限公司08湿法制粒机chl/2501常州一步干燥机械有限公司09摇摆式颗粒机lyk/1602丹东制药机械有限公司10沸腾干燥机fg/1201常州震华机械有限公司11沸腾干燥机fg/1201常州一步干燥机械有限公司12二维混合机eyh/20002常州震华机械有限公司13二维混合机eyh/10001常州迅驰制药机械有限公司14旋振平筛zsc/6502天津云飞制药机械有限公司15颗粒包装机dxdk/9001锦州科润包装机械有限公司16旋转式压片机zp/41d3上海天驹制药机械有限公司17旋转式压片机zp/35d2上海天驰制药机械有限公司18荸荠式糖衣机dqf/10003宝鸡中药机械公司19胶囊充填机njp/32002辽宁天亿制药机械有限公司20胶囊充填机njp/12002辽宁天亿制药机械有限公司21胶囊抛光机rg/70004辽宁天亿制药机械有限公司22铝塑泡罩包装机dph/2502锦州科润包装机械有限公司23铝塑泡罩包装机dpb2501瑞安圣泰包装机械有限公司24瓶装连线机gp/1201浙江舟山包装机械有限公司25双头数片机lsp/2002宁波海鹰包装机械有限公司26热风循环烘箱ct/c1常州一步干燥机械有限公司27双扉式烘箱ct/iii2常州海正机械有限公司3.4.3 实验室主要仪器概述实验室主要设备仪器一览表序号仪器名称型号台数生产厂家备注01气相色谱仪gc-4000a1台北京东西分析仪器有限公司02原子吸收分光光度计aa/70001台北京东西分析仪器有限公司03微波消解仪md6c/4h1台北京美诚科学仪器有限公司04液相色谱仪lc1001台上海伍丰仪器有限公司05液相色谱仪lc/21301台上海天美科学仪器有限公司06液相色谱仪ss/20001台美国科学系统公司07十万分之一电子天平bt/25s1台赛多利斯科学仪器有限公司08万分之一天平hzk-1101台华志科学仪器有限公司09电子天平fa1004n1台上海精密科学仪器有限公司10紫外分光光度计sp-19201台上海光谱仪器有限公司11红外分光光度计wgh/30a1台天津市港东科技发展有限公司12微生物自动测量分析仪zy/300iv1台北京先驱成锋开发公司13快速水分测定仪sh10a1台上海精密科学仪器有限公司14自动水分滴定仪zsd-11台上海安亭电子仪器厂15自动旋光仪wzz/2b1台上海精密科学仪器有限公司16澄明度检测仪yb-1台天津市鑫洲科学有限公司17脆碎度测定仪csd/11台天津市富兰斯电子科贸有限公司18真空干燥器dz-1bc1台天津市泰斯特仪器有限公司19电热鼓风干燥箱101-d1台北京科伟永兴仪器有限公司20电热恒温干燥箱202-2ab1台天津市泰斯特仪器有限公司21箱式电阻炉sx-4-101台天津市泰斯特仪器有限公司22霉菌培养箱csh-222js1台重庆创 科技有限公司23生化培养箱lrh-2501台上海一恒科学仪器有限公司24电热恒温培养箱dhp-91621台上海一恒科学仪器有限公司25隔水式电热恒温培养箱303ab/41台龙口市电炉制造厂26立式压力蒸汽灭菌器ldzx-50fbs1台上海申安医疗器械厂27智能溶出试验仪zrs/8g1台天津市大学无线电厂28溶出试验仪rc806d1台天津市天大天发科技有限公司29数显酸度计phs/25c1台上海鹏顺科学仪器有限公司30不锈钢仪表恒温水浴锅d2kw-c1台龙口市电炉制造厂31电导率仪dds-11d1台上海埃依琪实业有限公司32智能崩解测试仪zb-2b1台天津市考德斯科技有限公司3.5本验证总计划制定的背景为了保证公司非无菌口服固体制剂生产符合gmp要求，可接受gmp审计和检查，必须要制定验证总计划。3.6验证范围本验证总计划覆盖本公司全部剂型和品种，包括口服固体制剂的工艺验证、分析方法验证、设备和检验仪器验证、清洁验证以及所涉及的厂房及辅助系统验证，具体包括：3.6.1洁净厂房的验证。3.6.2空气净化系统的验证。3.6.3纯化水的验证。3.6.4压缩空气系统的验证。3.6.5生产工艺的验证。3.6.6设备的确认与验证。3.6.7清洁的验证。3.6.8实验室系统的验证。3.6.9仓储物流系统的验证。3.6.10其它变更验证。3.6.11例行的再验证。3.7验证基本要求3.7.1依据本验证总计划制订“年度（阶段）验证计划”或“项目验证计划”3.7.2根据“年度（阶段）验证计划”或“项目验证计划”制定具体验证对象的验证方案。3.7.3验证方案应经过相关部门的审核和批准；3.7.4成立验证小组，对验证方案进行培训，以确保验证小组成员能正确执行验证方案；3.7.5验证方案批准后，验证小组按验证方案执行验证。3.7.6当验证结束后，所有的验证结果必须记录并评估，并应该包括所有的偏差和漏项，最后给出验证结论。3.7.7所有的验证文件必须是本公司自己完成的文件，供应商提供的验证文件与报告可以供参考。4验证组织机构及人员职责4.1组织机构图验证委员会主任：总经理副主任：质量副总、生产副总委员：质量管理部部长、 qa主任、实验室主任、生产技术部部长、设备动力部部长、物资仓储部部长、各车间主任厂房设施验证小组设施确认与验证小组设备清洁验证小组工艺验证小组实验室系统验证小组仓储物流系统验证小组4.2验证委员会本公司验证工作的最高领导和组织机构是验证委员会，验证总负责人为质量副总经理，由质保部经理、实验室主任、生产技术部经理、设备动力部经理、各车间主任做为委员组成验证委员会。（根据验证时的实际情况再作调整）4.3验证工作小组验证工作小组是为完成每个项目验证工作而成立的工作小组，该小组应是多学科的，组长由熟悉本项目验证要求的人员担任，小组成员掌握的技术能协助验证和确认工作的圆满完成。组长一般由验证委员会根据实际情况指定，小组成员由验证组长在起草验证方案时根据要求指定。4.4验证委员会职责人员职责主任1.带领验证委员会，按照本验证总计划与各项次级验证计划，领导和组织本公司的全部验证活动的发动和实施。工作小组组长1.参与验证方案与验证报告的审核；2.组织起草本小组负责的验证项目的验证方案、组织项目的具体验证、督促验证小组成员按照验证方案的要求做好验证记录、起草验证报告、整理验证档案；当漏项或偏差发生时，负责对其评估并报验证领导小组批准；组织相关的验证培训。3.确保为相关部门的验证工作提供足够的资源，以达到vmp中规定的验证目标，并符合gmp要求。质管部经理1.组织本验证总计划的起草；2.审核验证总计划，确保验证活动计划符合gmp要求；3.确保各项验证活动按gmp要求开展和实施；4.批准验证方案与验证报告；5.验证活动中偏差调查结论的批准；6.建立验证档案。qa主任1.确保按照qa合格标准及gmp要求完成所有的验证和确认；2.审核验证计划、方案和报告；3.验证过程偏差的调查；4.验证的协调工作；5.根据批准的验证报告发放验证合格证书验证委员会其他成员1.审核验证计划、方案和报告。参与和支持有关验证的实施，确保正式生产使用的设施、设备、工艺、检验方法和系统等经过验证。2.协助起草验证方案和报告、按照方案参与实施验证、并做好记录、例外情况及时汇报和记录。4.5 验证工作流程验证工作流程验证主计划验证委员会由验证委员会对报告进行审核和批准实施方案、并记录、收集、整理验证数据成立验证小组指定小组组长，成立验证小组起草验证方案变更控制偏差管理验证的维持制定验证报告审核批准验证方案变更验证偏差变更控制验证文档归档档案室发生变更的再验证定期再验证定期校验、检定持续监控4.6验证培训公司所有验证管理人员和操作人员都应参加所参与的验证方案的培训，该培训应被记录备案。验证过程中，验证计划、验证方案以及验证中应该掌握的技能的培训，应遵循员工培训管理规程（smp-ry-005-01）。5验证计划、方案、报告的起草审批程序5.1验证计划由质保部经理起草，验证方案和报告由验证小组组织起草。 5.2验证文件的审核由验证委员会全体成员审核。5.3所有验证计划、方案、报告均由验证委员会负责人批准。6文件6.1文件范围验证文件包括验证计划、方案、记录、报告和验证证书。6.1.1验证计划包括“验证总计划”、“年度（或阶段）的验证计划”以及“项目（或分项）验证计划”，是对本公司全部、某个年度（阶段）或者某个项目的验证工作的规划和要求。内容一般包括：项目概述、验证的范围、所遵循的法规标准，被验证的领域和对象、验证的组织机构，验证合格的标准，验证文件管理要求，验证大体进度计划等内容。6.1.2验证方案一个描述某个具体验证项目如何进行验证、并确定验证合格标准的书面方案。通常由三大部份组成：一是验证项目概述，阐述需要检查、校正及试验的具体内容；二是对需要验证的关键点设定可接受标准和验证方法，即检查及试验达到什么要求以及如何检查的方法；三是记录格式，即检查及试验应记录的内容、结果及评估意见。根据“项目验证计划”和验证管理规程（smp-yz-002-01）将需验证的项目确定，并划分验证等级，制定具体验证对象的验证方案。优先级验证：洁净厂房验证空气净化系统验证压缩空气系统验证工艺验证设备确认与验证设备清洁验证纯净水系统验证实验室系统验证一般性验证：仓储物流系统验证再验证6.1.3验证报告对验证方案及已完成验证试验的结果、漏项及发生的偏差等进行回顾、审核并做出评估的说明文件。与方案的内容一致的可以不重复方案内容，仅写明与对应的方案相同即可。6.2文件内容与文件格式的一般要求6.2.1方案和报告1文件题目、文件编号及版本号，报告中应有对应的方案编号。2目录、文件页码，如：第x页共y页。3文件签字，包括起草、审核和批准。4文件分发的对象。5验证项目的基本情况概述。6每个关键验证项目的简述，具体详细的验证方法和程序描述，可接受的确认及合格标准，观察或检测结果记录表格等。7验证实施的时间计划安排。8适用于本项目的其它相关文件的参引（如sop、指导文件等）9偏差的处理方案，报告中应有每个偏差的处理情况总结与记录。10报告是对每一个验证关键点的总结，包括结论、确认和建议。11文件变更历史/修订原因。12附录，如包括的原始数据及其它支持性信息等。无法存放在文件附录中的文件，要有足够的参引。对一些特别简单的验证项目，可将方案和报告一体化。验证执行时可直接将检测数据填在方案的记录表格中，由此形成验证报告。6.2.2验证记录验证记录是在验证过程中的实验、校验以及检查的记录，格式可以是日常的记录格式，也可以是在方案中为了此验证而专门设计的记录格式，具体的记录格式按适应验证方案和验证报告的要求设计。6.3验证文件的编号每个验证的项目，其验证文件的编号是唯一的。不同验证项目，验证文件的编号不能重复。验证文件的编号按照生产车间、车间操作间、设施、设备、仪器编号及验证证书编号的管理规程（smp-wj-018-01）去操作。6.4验证文件归档 所有文件都应该在验证结束后，由验证小组组长负责整理，将所有验证文件的原件交负责存档的qa存放在一个安全的地方，可随时进行调阅和审核，方案和验证/确认报告必须至少存放15年，验证经理应建立并保存所有验证档案的索引。验证过程的记录作为验证报告的附属档案与验证报告一起保存。7验证实施7.1验证前的准备7.1.1在没有对设备安全检查之前，不能进行验证或确认工作。这些安全检查记录必须归档，并且检查合格。验证或确认执行时，必须遵循相应的公司安全预防措施及原则。7.1.2校验在验证方案准备阶段，应确定使用的验证用的相关仪器仪表及设备上的仪表是经过校验的。校验仪器应根据相关sop进行校验且可追溯，有校验记录。所有校准仪器都要贴上标签以示校准状态。7.2验证的分类及适用条件：按照产品和工业的要求以及设备变更、工业修订等均需通过验证的规定，可以把验证类型分为四种，分别是前验证、同步验证、回顾性验证和再验证。每类验证又有其特点的适用条件，在开展验证工作时，应严格按照验证的分类及其适用条件进行。7.2.1前验证7.2.11 前验证的定义：指一项工艺、过程、系统、设备或物流等在正式投入使用前进行的，按照预定验证方案进行的验证。7.2.12 前验证是考察和确认工艺或过程的重现性和可靠性，不是优选工艺条件和优选处方，必须要求进行验证时，有比较充分和完整的产品和工艺的开发资料。7.2.13 适用条件： 一般适用于产品要求高，但没有历史资料或缺乏历史资料，单靠生产控制及成品检查不足以确保重现性及产品质量的生产工艺或过程。 引入新产品、新设备以及新的生产工艺时应用前验证的方式。7.2.2同步验证7.2.21 同步验证定义：指在生产中某项工艺运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据作为验证文件的依据，以证明某项工艺达到预定要求的一系列活动。7.2.22 同步验证实际上是特殊监控条件下的试生产，于此既可获得合格产品又可得到验证结果，即“工艺的重现性及可靠性”的证据，从而证实工艺条件的控制达到预计要求。但由于这种验证方式在一定程度上存在产品质量的风险，因而应结合实际产品和工艺的特点慎重选用。7.2.23 适用条件：已设计了完善的取样计划，对生产及工艺条件能充分地监控。有经过验证的检验方法，方法的灵敏度及选择性等比较好。对所验证的产品或工艺过程已有比较成熟的经验与把握。由于同步验证对产品质量风险很大，通常只适用于生产工艺成熟的非无菌产品的验证。7.2.3回顾性验证7.2.31 回顾性验证定义：指以历史数据的统计分析为基础的旨在证实正式生产工艺条件适用性的验证。7.2.32 当某一生产工艺有较长的生产稳定历史，通过监控已积累了充分的历史数据时，可采用回顾性验证的方式，通过对丰富的历史数据的回顾分析找出工艺控制受控、达到设定标准的文件依据。7.2.33 同步验证、回顾性验证一般用于非无菌产品生产工艺的验证，二者通常可结合使用。以同步验证为起点，运行一段时间然后转入回顾性验证阶段，经过一定时间的正常生产后，将按验证方案所收集的各种数据进行统计分析以判断生产工艺的可靠性和稳定性。7.2.34 适用条件：至少应有20个连续性批号的数据，批次越多，所收集的数据越多，越有助于验证结果的可靠性。检验方法应经过验证，检验结果应当用数值表示以供统计分析。批记录应符合gmp 的要求，记录中有明确的工艺条件。有关的工艺变量必须是标准化的，并始终处于控制状态。已确立了合适的中间控制和认可标准。从来没有因为除人的操作失误或设备故障这些与设备适应性无关的因素之外的原因而造成值得注意的工艺|产品的不合格。7.2.4再验证7.2.41 再验证定义：指一项工艺、过程、系统、设备或材料等经过验证并在使用一个阶段以后进行的，旨在证实已验证状态没有发生漂移而进行的验证。关键工艺需要进行再验证。 7.2.42 根据再验证原因，可以分为三类：药品监管部门或法规要求的强制性再验证、发生变更时的“改变”性再验证、每隔一段时间进行的“定期”再验证。7.2.43 适用条件：药品监管部门或法规要求的强制性再验证，至少包括下述几种情况：a 计量器具强制检定，包括：计量标准，用于贸易结算、安全防护、医疗卫生、环境监测等方面。b 压力容器的检定，如锅炉。 发生变更时的“改变性再验证”。实际运行当中，需要对设备、系统、材料、管理或操作规程作某种变更，有时很小的改变就有可能对产品质量造成相当重要的影响，因此需要进行再验证。这些改变包括：a 起始物料的变更（物理性质或可能影响工艺或产品的粒径分布）；b 起始物料生产商的变更；c 生产场所（或厂房）转移（包括影响工艺的安装）；d 内包装材料的变更；e 生产工艺的变更；f 设备变更；g 生产区和配套支持系统的变更；h 出现不良的质量趋势；i 基于新知识而出现的新情况，如新技术；j 改变配套支持系统；k 检验方法的改变。 每隔一段时间进行的“定期”再验证。由于有些关键设备和关键工艺对产品的质量和安全性起着决定性的作用，因此，即使是在设备及规程没有变更的情况下也应定期进行再验证。如：a 洁净区的空调净化系统、工艺用水系统；b 与药物直接接触的压缩空气。7.3 厂房设施及公用系统验证：7.3.1 洁净厂房与设施的验证7.3.11 设计确认 洁净厂房与设施的立项审查资料，包括如下：a 项目的可行性报告。b 企业和车间的地理位置图，应标明企业和车间的周围的建筑物及环境状况。c 企业的平面布局图，应标明企业的生产区、行政区、生活区和辅助区的布局，厂区的人流、物流通道等。d 生产车间平面布局图，应标明人流、物流通道方向，洁净区洁净级别，洁净厂房内部材质等。 立项审查通过验收后，应具有医药洁净厂房设计资格的设计院设计方案，并有各类图纸，包括：建筑设计图、防火设计图、给排水图、管线仪表图、车间平面图、设施设备布局图、空气净化送回风管图、防虫防鼠设施图、电器线路图等各类技术参数表。 公司组织工程技术、质量管理、生产工艺及生产管理、消防安全管理部门按医药工业洁净厂房设计规范、药品生产质量管理规范2010年版及附录、建筑设计防火规范、建筑给水排水设计规范、建筑照明设计标准、采暖通风空调设计规范、工业企业设计卫生标准、药品生产工艺等对设计图纸及方案进行确认。7.3.12 安装确认 具有医药工业洁净厂房建设资格的单位合格证明文件及招标文件的审查和批准。 具有医药工业洁净厂房的空气净化系统建设资格的单位合格证明文件及招标文件的审查和批准。 具有医药工业洁净厂房的纯化水系统建设资格的单位合格证明文件及招标文件的审查和批准。 企业组织工程技术、质量管理、生产工艺及生产管理、消防安全等管理部门组成的验证小组对照各类设计图纸及技术规范的要求进行验收。 在验证过程中形成的各类记录、材料、图纸等归入档案。7.3.13 运行确认 洁净厂房与设施的运行确认必须结合hvac 系统、水系统等公用系统及设备全部安装完毕后，进行生产运行确认。7.3.14 日常监控和再验证 洁净厂房与设施验证合格，投入正常使用后，应进行监控。洁净厂房的使用、维护保养都不得影响已验证的状态。 洁净厂房与设施的变更都应经过评估，是否进行再验证。 车间应监控厂房与设施的使用情况、维修保养情况，质量管理部应组织车间、设备科每月定期对洁净厂房与设施进行监督检查，已确认厂房长期处于良好的运行状态。7.3.15 可接受标准 医药工业洁净厂房设计规范gb50457-2008 药品生产质量管理规范2010年版及附录 建筑设计防火规范gbj16-87 建筑给水排水设计规范gb50015-2003 建筑照明设计标准gb50034-2004 采暖通风空调设计规范gb50019-2003 工业企业设计卫生标准tj36-79 药品生产工艺7.3.2 hvac 系统验证7.3.21 设计确认 用户需求标准、基础设计文件资料的说明（功能设计技术说明和详细设计技术说明）； 个系统最终带控制点空气流程图； 基本的平面布置图，包括设备布置及风管走向； 洁净室分级图； 空调机组组合图及其性能参数； 房间风口布置图； 系统操作控制原理； 房间送回排风量及风口形式规格表； 压力或气流方向图； 施工说明。7.3.22 风险评估利用hvac系统监控点汇总表来识别风险影响，将风险控制在最低。7.3.23测试仪表的校准 测量温度仪表有：微环境测定仪； 测量湿度仪表有：微环境测定仪； 测量照度仪表有：便携式照度计； 测量压差仪表有：微压差计； 测量风速仪表有：微风速仪； 电工度仪表有：转速表（测量电机转速）、万用表、电压表、电流表等； 测量尘埃粒子仪器有：尘埃粒子计数器； 测量微生物仪器有：采样器、培养箱、灭菌器等。7.3.24 安装确认 安装确认所需文件： a 确认由验证领导小组认可、批准的环境控制区平面布置图、设备安装图空气流向图等，包括各房间的洁净度、气流流向、压差、温湿度要求、人流、物流流向等。b 确认受控环境空气净化系统划分的描述及设计说明（包括环境控制参数）；c 测试记录和操作规程，包括：空调设备及风管的清洁规程和记录、高效过滤器合格证明、仪器仪表检定记录、空气净化系统操作规程及控制标准。d 法规文件收集及确认：企业应根据国家对hvac 系统完整的施工验收规范中选取验收项目，必须有专人负责收集法规文件，如通风机空调工程施工及验收规范、通风与空调工程质量检验评定标准、洁净室施工及验收规范等。 空气处理设备的确认：对照设计图纸及供应商提供的技术资料，检查空气处理设备的安装是否符合设计要求及安装规范。检查项目有：电、管道、蒸汽、自控、过滤器、冷却和加热盘管。 风管制作和安装确认：对照设计流程图检查风管材料、保温材料、安装紧密程度、管道走向是否符合设计要求及安装规定。 风管及空调设备清洁确认：风管制作好后，应在安装