慢性淋巴细胞性白血病.ppt

慢性淋巴细胞性白血病（CLL）,中南大学湘雅医院赵谢兰,概述,慢性淋巴细胞白血病简称慢淋（CLL）：是由于单克隆性小淋巴细胞凋亡受阻、存活时间延长而大量积聚在骨髓、血液、淋巴结和其他器官，最终导致正常造血功能衰竭的低度恶性疾病。这类细胞形态上类似成熟淋巴细胞，但是一种免疫学不成熟的、功能不全的细胞。CLL是西方国家最常见的白血病类型，可占全部白血病例的1/3.亚洲国家发生率较低，我国CLL约占白血病总数的3%以下。90%以上的CLL发病年龄在50岁以上，男性发病率高于女性，男:女=2:1。,概述,该病异质性强，有的终生无需治疗；有的需立即治疗；有的缓慢进展而最终需要治疗。准确判断预后是决定是否治疗和选择合适治疗的前提。,病因,CLL病因不详，目前尚无证据说明病毒、电离辐射可引起该类型白血病；但发现几种因素与该病密切相关：遗传因素（种族和家庭性）及性别。1、遗传因素：CLL或其他淋巴系统恶性疾病家族史者，直系亲属发病率较一般人群高3倍。CLL患者的亲属自身免疫病的发生率也明显增加。2、染色体异常50%的CLL患者具有染色体异常，常累及12或4号染色体，-8、i(7)、i(2p)、t(13;21)、+18、6q-、14q-、-X等异常均有报道。染色体异常与病程有关，疾病早期染色体异常占20%左右，晚期病例可达70%。CLL受累的染色体常涉及免疫球蛋白编码基因（如14号染色体的重链基因）或癌基因,临床表现,1、患者多系老年，90%50岁，男性多于女性。2、起病缓慢，早期往往无自觉症状。3、淋巴结肿大常首先引起患者注意。4、有症状时可表现食欲减退、消瘦、低热、盗汗及贫血等。5、常见体征有淋巴结和脾肿大，肝轻度肿大。6、肿大的淋巴结压迫引起的相应症状。7、晚期病人可出现贫血，血小板减少、皮肤粘膜紫癜。8、免疫功能减退引起的感染。9、少部分患者并发AIHA、ITP。,实验室检查及诊断,血象,持续淋巴细胞增多。白细胞10109/L;，淋巴细胞占50%以上,L绝对值5109/L（持续四周以上），以小淋巴细胞增多为主。可见少数幼淋巴细胞或不典型淋巴细胞，破碎细胞易见。中性粒细胞百分比降低。随着病情的发展，血小板减少，贫血逐渐明显。,骨髓象,有核细胞增生活跃，淋巴细胞40%，以成熟淋巴细胞为主。红系、粒系及巨核系细胞均减少，伴有溶血时幼红细胞可代偿增生。,免疫分型,淋巴细胞具有单克隆性。源于B细胞者，CD19、CD20、CD5、CD23(+)，Sig弱阳性，其轻链只有和链中的一种，其绵羊玫瑰花结试验阳性。约2%5%源于T细胞，CD2、CD3、CD8(或CD4)阳性。CD5阴性。20%的患者抗人球蛋白试验Coombs(+)，但仅8%发生溶贫。,染色体,常规显带和荧光原位杂交（FISH）分析分别发现，50%80%的患者有染色体异常。预后较好的染色体核型为13q-和正常核型；预后较差的染色体核型包括12号染色体三体、11q-和17p-；已检出的染色体异常还有6q-等。,基因突变,免疫球蛋白可变区（IgV）基因突变（预后好）发生在约50%的CLL病例中，研究显示IgV突变发生在经历了抗原选择的记忆性B细胞（后生发中心），此类病例生存期长；而无此突变者预后较差，此类CLL起源于未经抗原选择的原始B细胞（前生发中心）。IgV基因突变与CD38的表达呈负相关。约17%的B系CLL存在P53缺失（预后不良），此类患者对烷化剂和抗嘌呤类药物耐药，生存期短。,诊断CLL特指B-CLL!T-CLL,2001WHO2008WHO2008IWCLL,诊断,临床表现外周血中持续性单克隆性淋巴细胞5109/L骨髓中淋巴细胞40%根据免疫学表面标志结合上述综合因素可以做出诊断和分类,临床分期,淋巴结区包括：不论一侧或双侧头部和颈部，包括咽淋巴环；腋窝；腹股沟；可触及的脾脏；可触及的肝脏。共计5个区域一般A期患者无需治疗，B和C期患者应予化疗。,Rai和Binet分期系统,淋巴细胞30%；贫血定义为血红蛋白10cm)或进行性或有症状的淋巴结肿大。（4）进行性淋巴细胞增多，如2个月内增多50%。（5）自身免疫性贫血和/或血小板减少对皮质类固醇或其他标准治疗反应不佳。（6）至少存在下列一种疾病相关症状：（a）在以前6月内无明显原因的体重下降10%。（b）严重疲乏如ECOGPS2；不能工作或不能进行常规活动。（c）无其他感染证据，发热38.0，2周。（d）无感染证据，夜间盗汗1个月,HallekM,etal.Blood,2008,111:5446,化学治疗,苯丁酸氮芥（瘤可宁，瘤可然）PCTX氟达拉滨（FMD,FC）其他嘌呤类药物还有喷司他丁。化疗能改善症状和体征，但不能延长生存和治愈本病。烷化剂耐药者换用氟达拉滨仍有效。氟达拉滨和环磷酰胺联合式目前治疗复发难治性CLL的有效方案。,并发症治疗,感染自身免疫性溶血性贫血血小板减少明显脾大由于低丙种球蛋白血症、中性粒细胞缺乏及患者老年，因此极易感染。严重感染常为致死原因，应积极用抗生素控制感染。反复感染者可静脉注射丙种球蛋白。并发自身免疫性溶血性贫血或血小板减少些紫癜者，可用糖皮质激素治疗。若仍无效且脾大明显者，可考虑脾切除，手术后红细胞、血小板可能回升，但外周血中淋巴细胞变化不大。,免疫治疗,免疫治疗(单克隆抗体）Rituximab:CD20Alemtuzumab:CD52阿来组单抗是人源化的鼠抗人CD52单克隆抗体，几乎全部CLL细胞表面均有CD52的表达。阿来组单抗对1/3氟达拉滨耐药的CLL患者有效，但对肿瘤负荷高的淋巴结肿大患者效果差。,造血干细胞移植,在缓解期，采用自体干细胞移植治疗CLL可获得较理想的结果，患者体内的微小残留病灶可转阴，但