（应用化学专业论文）26—二氯苯并噁唑合成的研究.pdf

摘要 2 ，6 一二氯苯并嗯唑合成的研究 摘要 苯并恶唑类化合物具有广泛的生物活性，在农业上可以用 作杀菌、除草和杀虫剂。2 ，6 二氯苯并恶唑是苯并恶唑的二 氯取代物，是一种重要的有机合成中间体，广泛应用于制备农 药、医药、染料等有机产品。因此，市场上对2 ，6 一二氯苯并 唾唑的需求日益扩大。我们应常州科莱博公司的要求对中间体 2 ，6 一二氯苯并恶唑的合成进行了研究。 本课题对2 ，6 一二氯苯著蟋唑的各种合成路线进行比较、 实验和分析讨论得到了最佳的合成路线。最终的合成路线为： 由邻氨基苯酚一尿素法合成苯并惩唑酮，以过氧化氢一盐酸为 氯化剂对苯并恶唑酮的6 位进行氯化，最后经五氯化磷氯化羰 基得到2 ，6 一二氯苯并蟋唑。 合成路线示意图如下： c 1 n h ， c o n h 2 ，1 o h 2 h n 声= o o p c i s s o c h c 3 n 江c o 甲。 描要 2 ，6 一二氯苯并恶唑的合成均采用简单易得的原料，反应 过程也比较简单的方法。在第一步反应中，采用了以无机溶剂 代替有机溶剂，从而避免了溶剂回收的问题，并减少了副产物 的生成；在第二步反应中以过氧化氢和盐酸反应生成氯气作为 氯化剂，解决了氯化剂有毒的问题，并且省去了采用氯气直接 氯化时需特殊控制氯气量装置的麻烦。 本课题还在此基础上对反应条件进行了优化，从而省去了 后处理步骤，大大简化了工艺，降低了成本；产品纯度更好、 收率更高，总产率由原来的5 0 提高到了6 6 3 。 本课题还确定了用t l c 法对反应进行跟踪、监控的条件， 并用薄层色谱、核磁共振氢谱对产品结果进行了表征。 关键词：杂环化合物，中间体，合成，苯并惩唑酮，6 一氯苯 并恶唑酮，2 ，6 一二氯苯并嗯唑 旖要 s t u d yo nt h es y n t h e s i s o f 2 ，6 一d i c h l o r o b e n z o x a z o l e a b s t r a c t b e n z o x a z o l ea n di t sd e r i v a t e sh a v ee x t e n s i v e b i o l o g i ca c t i v i t y t h e y c a nb eu s e da s a n t i s e p t i c ，h e r b i c i d e o ri n s e c t i c i d eo n a g r i c u l t u r e 2 ，6 - d i c h l o r o b e n z o x a z o l e i sd i 。c h l o r i n es u b s t i t u t eo f b e n z o x a z o l e ，av e r yi m p o r t a n ti n t e r m e d i a t e t h i s p a p e r r e l a t e st ot h e p r o c e s s e s f o r p r e p a r i n g t h e i n t e r m e d i a t ew h i c hc a nb e e m p l o y e d f o r s y n t h e s i s o fa c t i v e c o m p o u n d s ，f o re x a m p l ea c t i v ec o m p o u n d sf o rc r o pp r o t e c t i o n a g e n t s ，p h a r m a c e u t i c a l s o rd y e s t u f f a sar e s u l t ，t h ed e m a n do f 2 , 6 一d i c h l o r o b e n z o x a z o l ei si n c r e a s i n g i nt h i sp a p e r ， 2 ，6 - d i c h l o r o b e n z o x a z o l ew a sp r e p a r e df r o m c h e a pm a t e r i a ld a m i n o p h e n o la n du r e ai nt h r e es t e p s f i r s t y , t h e c y c l i z a t i o n r e a c t i o no f o a m i n o p h e n o l w i t hu r e at o g i v e b e n z o x a z o l o n ei sc a r r i e do u ti ns u l f i a r i c a c i d s e c o n d l y c h l o r i n a t i o no fb e n z o x a z o l o n ew i t hh y d r o c h l o r i ca n dh y d r o g e n p e r o x i d ei sc a r r i e do u t i na c e t i ca c i d l a s t l y , t h e6 - c h l o r o b e n z o l o n e i sc h l o r i d i z e db yp h o s p h o r u sp e n t a c h l o r i d ei no - d i c h l o r o b e n z e n et o l | 卜一 一街要 g e t2 ，6 - d i c h l o r o b e n z o x a z o l e i nc o n t r a d i s t i n c t i o nt ot h e p r o c e s s h i t h e r t ok n o w nf o r p r e p a r i n g2 ，6 - d i c h l o r o b e n z o x a z o l e ，t h i sp a p e ri s c h a r a c t e r i z e db y t h ef a c tt h a tt h ey i e l d sa r eh i g h e r , t h eu s eo ft o x i ca n dc o r r o s i v e g a s e si sa v o i d e d f u r t h e r m o r e ，t h er e a c t i o np r o d u c t sa r e s op u r e t h a ti ti su n n e c e s s a r yt op r e c i p i t a t eo rt or e c r y s t a l l i z et h e m t h e s i m p l ep r o c e d u r e ，h i g h e ry i e l d s a n dp u r i t y , a n ds h o r t e rr e a c t i o n t i m ea r et h ea d v a n t a g e so f t h em e t h o d s t r u c t u r e so ft h ep r o d u c t sw e r ep r i m a r i l yi d e n t i f i e db yt l c ， i ra n d1 h n m r w a n gj u a n ( a p p l i e dc h e m i s t r y ) s u p e l w i s e db y c h e nx i a o l i ，z h uq u a n k e yw o r d s ：h e t e r o c y c l i cc o m p o u n d ，i n t e r m e d i a t e ，s y n t h e s i s b e n z o x a z 0 1 0 n e ，6 - c h l o r o b e n z o x a z o l o n e ，2 ，6 一d i c h l o r o b e n z o x a z o l e 一! v 一 附件一： 东华大学学位论文原创性声明 本人郑重声明：我恪守学术道德，崇尚严谨学风。所呈交的学位论文，楚本人 在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已明确注明和引用的内 容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品及成果的内容。 论文为本人亲自撰写，我对所写的内容负责，并完全意识到本声明的法律结果由本 人承担。 学位论文作者签名：王娟 日期：2 f 年1 月7 e l 附件二： 东华大学学位论文版权使用授权书 学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅域借阅。本人 授权东华人学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索可以 采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。 保密口，在年解密后适用本版权书。 本学位论文属于 ， 不保密回。 学位论文作者签名 王螭 e t 期：2 d 0 5 j 月7 日 指导教师签名 目期：硒年f 月伊日 一一2 ，6 一二赢掌茅恶壁舍葳晦研究 1 1 引言 第一章绪论 建国以来，中国农药得到了很大的发展，并为我国农业的稳产、丰 产作出了很大贡献，使中国的粮食产量位居世界首位。尤其是近年来， 中国农药出现了长足的进步，中国的农药产量位居世界第二，而农药销 售额也跻身世界前十位。但是，较之工业发达国家，我国的农药工业还 有很大的差距，尤其在结构比例、质量品种及剂型加工上差距更为明显。 特别在当前，随着知识产权的实施，同时我国又是一个人1 2 i 居世界首位 的农业大国，要解抉中国的粮食问题，只有靠我们自己。也就是说，要 在占世界耕地面积不到7 的土地上养活占世界2 2 的入口，就只有靠提 高单位面积的产量。其中，就必须依靠农药，必须要有中国自己开发的 符合环境要求的农药。目前，中国通过对病虫草的防治，每年可挽回粮 食损失1 5 0 亿千克，但仍有i 0 0 1 5 0 亿千克的农作物受损于病虫草等危 害。对此，农药无疑是一个十分重要的手段。 目前世界农药开发的主要标志是：强调高活性的同时，更注重安全 性，确保非靶标生物、人类和环境的安全。并有安全第一、活性次之之 趋势【2 1 。除草剂的开发也不例外，且因种植结构和从事农业生产的人数或 除农业外其它行业发展水平的差异，导致除草剂用量的不同。随着时间 的推移、各方面的进步，我国除草剂的需求将会逐渐增大，除草剂的研 究与开发也会得到进一步发展。 在世暴上，往往以除草剂在农药中所占比例来衡量一个国家的农药 水平。目前，大约有3 0 0 余种除草剂用于防除阔叶杂草和禾本科杂草。 世界三大类农药的平均比例是除草剂：杀虫剂：杀菌剂为4 6 ，7 ：2 8 9 ： 1 9 3 ，而在我国则为1 3 4 ：7 2 6 ：1 0 i 。如此可见，世界平均比例中除草 剂所占份额为我国的3 倍多，而我国杀虫剂所占份额则为世界平均值的 2 5 倍，这种不正常的逆差比，正是我国农药的落后所在。随着工业化的 发展及社会的进步，化学防治已成为杂草防除最主要的手段n 近年来， 一 2 ，6 一- = 最謇旁恶壁分戚拜拜碧一一 我国的除草剂已有很大发展，目前已有4 2 个除草剂品种，其中包括在当 今世界也较为先进的磺酰脲类和眯唑啉酮类。但是，在我国大多为一些 老的传统除草剂品种，故丽每年仍需大量进口以弥补不足。其进口量和 进口品种也是三大类农药之首，这正说明我国除草剂的不足。尤其是近 年来，我国农村劳动大量流失。农村劳动力的缺乏，势必增加除草剂的 使用。 人类在2j 世纪面临五大挑战：人口与粮食：环境与环境质量；资源 与能源：医疗福利与新的信息系统【4 l 。粮食对人类生存与发展具有重要的 意义，世界农业面临每年增加7 0 0 0 万人口的巨大压力，而耕地面积却因 环境恶化等因素在不断地减少1 5 】。通过农药的使用，来提高单位面积粮食 产量是2 1 世纪农业的重要举措之一。杂草防除在农作物生产中起着关键 性作用。在我国，除草荆在三大农药( 除草剂，杀虫剂，杀菌剂) 中所占 的比例远低于世界水平【1 1 。国产除草剂的品种主要是国外开发的专利期已 过的品种，自主创制的品种数量非常有限。因此，在当前我们应该尽快 发展除草剂，增加除草剂品种，提高除草剂的产量，以适应我国现代农 业可持续发展的需要。 1 2 国内外除草剂现状与发展趋势 纵观当今世晃的农药发展趋势，除草刘是研究最为活跃、发展最为 迅猛的一类农用化学品f 6 j 。尤其是在我国，随着高新技术在农业中的推广 应用，农村劳动力向城市的转移，除草剂的需求正在迅速上升。为了适 应发展高效农业的要求，正确把握除草剂的发展趋势和科学预测除草剂 市场走向已成为发展我国除草剂工业的迫切需要。 自从1 9 4 2 年美国z i m m e r m a np w 和h i t c h c o c k a e 发现2 ，4 滴( 1 - 1 ) 的除草活性以来，除草剂的应用开发得以快速发展。2 0 世纪5 0 6 0 年代 主要开发了苯氧羧酸、氨基甲酸酯、2 ，6 一二硝基苯胺、腺、均三嗪、酰 胺等类除草剂【4 ，用量为2 5 k g h r n 2 。进入2 0 世纪8 0 年代美国杜邦公司 开发的磺酰脲类系列除草剂，用量降到1 0 9 h m 2 。除草剂工业进入超高效 2 ，6 一= 簌享弁，垂世夸，畦- 峁研茹一 时代l ”。2 0 世纪9 0 年代开发的1 ，2 ，4 ，5 - 四取代苯类原卟啉原氧化酶抑制 剂，既高效又安全【3 】。在除草剂中，磺酰脲类、磺酰胺类、嘧啶醚类、 2 h 一1 ，2 ，4 - 噻二唑并嘧啶类等乙酰乳酸合成酶( a l s ) 抑制剂类除草刹【8 l 的 销售额增长较快，而些用量高、毒性大的除草剂品种将逐渐退出市场。 未来农药的发展将以持续发展、保护环境和生态平衡为前提，新农药品 种必须符合“高效、安全、经济”的标准【9 】。 近年来，在新型除草剂创制中，世界化学农药研究开发的热点与发 展趋势是大量的杂环和稠杂环化合物，尤其是具有超高除草活性、高选 择性的含氮、含氟稠杂环化合物，代表了未来化学农药新品种的发展方 向，除草剂也不例外。在将来，除草剂仍然是最大的农药种类，化合 物结构趋于复杂，杂环、稠环以及含氟化合物成为主流。一般为需光性 除草剂，特点与环境相容、高效，且对后茬作物无影响。这些高效新化 合物大都是作用在酶的分子水平上，用量极少，除草剂进入了超高效时 代。总之，杂环化合物已是新型除草剂开发的主流，也是2 l 世纪农药发 展的方向和重点。 展望2 1 世纪的除草剂工业，将有下列发展趋势： ( 1 ) 除草剂继续向高效、易降解的方向发展 高效意味着可减少药剂的用量，易降解则可减少对环境的污染。8 0 年代以来，用药量由传统的公斤级降为以克为单位。预计在不远的将来， 将出现用量低于1 9 的新品种。农药的发展方向是高效、安全、经济及使 用方便，因此除草剂新品种开发将具有活性高，选择性强，对非靶标生 物无影响，并且持效期适中，在环境中易降解等特性。 ( 2 ) 新靶标的除草剂将不断出现 寻找新的高效作用靶标，一直是生物学家不懈努力的目标，每阐明 一个新的作用靶标，就预示着一批新结构的化合物问世。随着分子生物 学、量子生物学、生物化学的发展和进步，设计并开发出新靶标的除草 剂已为期不远。 ( 3 ) 新除草剂问世的速度将加快 由于现代科学技术及交叉学科的迅猛发展，为除草剂新品种的开发 j 2 ，6 一= 氧幕手辱唑争应够碍芜 提供了强有力的手段。如农药生化学家为化学家提供作用靶标和先导化 合物，化学家根据作用靶标、量子化学和分子图形学数据，提出与靶标 的结合模型，并合成不同的化合物，毒理学家研究新化合物的毒性，环 境毒理学家研究在环境中的降解和归趋，农药应用学家提出新药剂的使 用方法和技术，分子学家和遗传育种学家培育出耐除草剂的品种等。由 于q s a r 数据的积累和模型设计技术的成熟，许多筛选工作由计算机完 成，新化合物的筛选速度将显著加快。人们不仅能掌握结构与活性的关 系，而且积累了结构与毒性、残留等多方面的经验和数据，因此，在2 i 世纪，新除草剂问世的速度将加快。 ( 4 ) 除草剂开发费用进一步降低 在传统除草剂的筛选中，良好的选择性是开发者的重点匿标。如一 些大公司都有各自开发的侧重点。杜邦公司、艾格福致力于禾谷类作物 除草剂的开发，氰胺公司致力于大豆田除草剂的开发，日本公司致力于 稻田除草剂的开发等。由于耐除草剂植物的出现，将显著扩大除草剂的 使用范围，人们从繁重的选择性研究中解放出来，由此引起开发费用的 进一步降低，并将导致除草荆开发目标的转变。 ( 5 ) 高效、灭生性除草剂品种将成为除草剂开发的主流 由于耐除草剂作物的发展，除草剂的选择性已不再成为除草剂应用 的主要障碍。因此，高效、灭生性除草剂将有更广阔的市场。特别是长 盛不衰的有机磷除草剂草甘膦，将得到更广泛的应用。a l s 抑制剂 由于具有超高效的除草活性、高选择性、极低的哺乳毒性，以及良好的 环境特性而受到瞩目。但由于a l s 抑制剂的高活性和高选择性，使用后， 极易造成后茬敏感作物的药害，因而使用范围受到限制，一些超高效品 种被迫在很小一些范围中应用。随着抗a l s 抑制剂作物的出现，其使用 范围将大大拓宽，并将促进这类超高效除草剂的发展。 ( 6 ) 强触杀性除草剂将在杂草防除中扮演重要的角色 强触杀性除草剂具有作用迅速，但存在选择性较差的问题。随着转 基因耐除草剂作物的出现，强触杀性除草剂将有更大的用武之地。因为 这类除草剂主要作为茎叶处理剂，作用极为迅速，使用后杂草不易产生 = ! ：! 二三堕查垄查竺竺生丝! 堕二二二 抗药性，残效期短，对后茬作物安全。 ( 7 ) 耐除草剂作物将对除草剂工业带来重大影响 转基因作物会减少化学农药的使用，而且转基因耐除草剂作物的大 面积种植，直接影响了一些选择性除草剂的市场。最典型的是耐除草剂 甘膦的大豆、玉米、棉花和木薯等作物的大面积推广，大大促进了灭生 性除草剂甘膦的发展，结果使美国氰胺公司和杜邦公司的大豆除草剂市 场额份都减少了一半。在2 1 世纪，迅速发展的转基因耐除草剂作物将对 传统的除草剂工业产生重大的影响，并带来除草剂市场的新变化。 ( 8 ) 种子和农药公司大量兼并，除草剂和耐除草剂品种一同配套销售 目前，世界上几家大型农药公司都加大了在生物技术上的投入，并 且纷纷并购种子公司，不久将同时生产转基因作物和先进农药，除草剂 和耐除草剂作物品种可配套销售。为了除草，农民将支付两方面的费用， 一是购买除草剂的费用，另一方面是购买种子的费用。 ( 9 ) 除草剂在农药中的比重将继续增加 在2 1 世纪，由于转基因作物的大量出现，将导致农药产量和比例的 变化。抗虫、抗病作物的出现，导致杀虫剂、杀菌剂用量的减少，预计 仅杀虫剂的用量将减少2 5 3 0 。而耐除草剂作物的出现，将导致除草 剂用量的增加，除草剂将由目前占农药总量的4 8 提高到6 5 7 0 。 ( 1 0 ) 除草剂具有生长调节剂、杀菌剂等功能 新开发的除草剂结构已有较大的变化，将一些杀菌剂或不同类除草 剂基团接入后，形成一些大环类酯化合物，这些化合物在植物或土壤中 转化或代谢为一些具杀菌、除草等多功能的化合物。 ( 1 1 ) 除草剂混剂和高效助剂的除草剂将继续繁荣 为了扩大杀草谱、提高对作物的安全性、减少对后作的影响以及延 长施药适期，除草剂混剂仍是解决上述问题的有效方法之一。在2 1 世纪 出于对环境的考虑和苗后除草的需要，触杀性苗后除草剂将占主导地位， 而高效助剂可提高除草效果，减少用药量，以及延缓杂草的抗药性，因 此，高效助剂在2 1 世纪将有大的发展。 保护人类生存的环境和可持续发展战略是2 1 世纪的主题，未来除草 j 2 ，6 一= 袅幕茅恶圣营应峁研碧 剂的发展将严格受到环境和生态的制约，新型除草剂不再仅仅局限于化 学药剂，而是向着多元化、高层次的方向发展。但是，毫无疑问，除草 剂仍将是同杂革作斗争的有效武器，并将发挥更大的作用。 1 2 1 国内除草剂现状与发展趋势 几十年来，我国除草剂工业逐步发展，品种不断增多，使用面积迅 速扩大，在农业生产中发挥了重要作用【1 ”。但是，应当看到，我国除草 剂一直以仿制为主，品种布局不合理，重复生产的品种多，造成无序的 竞争。为了开创我国农药工业的新局面，近几年国家建立了北方与南方 农药创制中心，其中一些基地以开发除草剂作为重点，相信通过努力， 将会开发出有效的除草剂新品种。 除草剂是面向农业生产的，目前我国农业生产正处于结构调整中， 面向市场，作物种植结构不断变化，在今后一段时期内，春小麦、大豆、 棉花种植面积将逐步减少，在这方面的除草剂市场将进一步萎缩；水稻 与玉米种植面积基本维持现有水平并有所扩大，而水稻的除草剂市场品 种众多，竞争激烈；与此同时，蔬菜、瓜类、经济作物与药用植物种植 面积将不断扩大；因此，除草剂品种的开发也必须适应这些变化，为此 应考虑开发： ( 1 ) 应用范围广的品种，亦即同一种适用于多种作物，以扩大市场。 ( 2 ) 在考虑主要粮食作物的同时，开发蔬菜以及经济作物田使用的品 种。 ( 3 ) 防治特殊、难治杂草的品种，如大豆田的鸭跖草，北方稻田的狼 把草，野生稻，稻李氏禾，匍匐剪股颖，看麦娘等。 ( 4 ) 从化合物的活性来说，由于我国当前喷药器械及使用水平还不 高，故不需要过多强调超高活性，甚至高活性，但制剂加工技术的提高 则是十分必要的。 f 5 ) 追踪专利时期，在些老品种中，根据我国农药生产情况，选择 些化合物进行仿制仍十分必要，在此领域仍有较大的潜力。 一d 2 ，6 一二藏苯并，- g 唑分戚所研芄 从化学结构方面来看，主要以含氟、含杂环、含氟杂环和单一旋光 活性的化合物为研究重点，因农药品种开发费用逐年增加，为减少开发 支出，利用已有中间体开发新农药品种已成为新农药研究开发的重要途 径之一【9 】。改造老产品的生产工艺、提高收率和含量、降低对环境产生的 影响，或对使用多年的农药品种( 如果仅一部分具有生物活性) 通过定 向或催化合成出单一旋光活性的化合物，或进一步发掘老品种的新用途 等均是未来研究范畴( 这里提及的老品种是指那些活性好、毒性低、刺 作物或环境安全、已使用多年的农药品种) 。 1 2 2 国外农药发展趋势 9 0 年代，世界农药经历了两次快速发展和两次衰退的过程。 1 9 9 0 1 9 9 2 年的快速增长，农药销售收入达到了2 7 8 亿美元，其中除草剂 发展势头较快，占总额的4 4 l 1 2 】。1 9 9 2 1 9 9 3 年低增长主要原因是气 候不良、政治变革、环境法规的压力和超高效农药的出现等。1 9 9 4 年后 又一次快速增长，到1 9 9 6 年达到3 1 2 亿美元，其中除草剂超过1 5 0 亿美 元，占总额的4 8 9 。1 9 9 7 年后开始转向低迷，1 9 9 7 、1 9 9 8 两年的销售 总额均为3 0 2 亿美元。由于东南亚金融风波引发的经济危机，以及转基 因作物的种植面积迅速扩大，使得农药市场的实际销售额下滑。 农药的科技开发竞争日趋势激烈。从环保和经济效益出发，为适应 新的农业结构调整，作物布局、比例以及农业耕作制度的变化，更加重 视农药品种的代谢及在环境中的归趋行为研究，代谢产物、毒性以及加 工技术等对环境的影响。在研究开发上，更加重视生物合理设计与对靶 合成技术生物技术的应用，生物源农药的开发以及转基因作物的出现 等，引起了农药科学新的革命。 由于市场变化、竞争激烈。环保压力增加，新农药研究开发的科研 耗费巨大，世界农药生产日趋集中。农药大公司兼并成风，纷纷组成更 为强大的跨国集团，如艾格福、诺华、陶氏益农，最近由法国罗纳与德 国赫斯特合并组建了全球最大的农药企业阿凡提斯( a v e n t i s ) 公司。目 2 ，6 一= 氯革井，垂唑合成的彤窑一一 前，不足1 0 家大公司拥有全球农药销售额的8 0 。 预计世界农药市场需求会逐步增长，除草剂市场的增幅会更快些， 薪颖结构或新作用机制的杂环、含氟、不对称手性化合物，生物农药将 会有较快发展，新开发出的高活性、安全，环境友好的农药将加快老品 种的淘汰进程。 1 2 3 除草剂发展特点 近年来，除草剂开发研制表现出如下一些特点 5 】： ( 1 ) 环境相容性好。指除草剂对非靶标生物的毒性低，影响小，在 大气、土壤、水体、作物中易于分解，无残留影响。从分子设计开始就 应充分考虑以对环境友好作为创制新农药的首选指标，例如在分子设计 中含有c c 1 键因其在环境中过于稳定，不易分解等1 1 3 1 。 ( 2 ) 创制超高活性，用量少的品种。在研制高活性或超高活性除草 剂中，含硫、氮的杂环，相对分子质量在3 0 0 以上的复杂的化学结构成 为了研制热点 1 4 j ，而在分子中适当位置引入一些不常见的新元素已成为 今后努力取得突破的手段之一。近年来，稠杂环新型除草剂特别引人注 目。 ( 3 ) 立体异构体除草剂的研究成为2 1 世纪除草剂发展方向之一。在 现有的除草剂品种中，分子中含有手性原子或碳一碳双键或叁键的化合物 愈来愈多。文献报道【l ”，具有旋光异构的品种约占据2 5 ，目前在国际 市场上以单一旋光异构体销售的份额为7 左右。2 0 年来，先后推出了十 几个单一旋光性的除草剂品种。手性除草剂新品开发主要分布在苯氧羧 酸类，有机磷类，二苯醚类，环己= 酮类，咪唑啉酮类，酰胺类和氨基 甲酸酯类等除草剂上。在构效关系研究中，人们发现它们的光学或几何 异构体之间的生物活性大多表现出较大差异，有的甚至一个是高效，而 另一个却无效。 ( 4 ) 从除草剂作用机理中选择靶标模型，确定新品种开发途径。近 年来在除草剂研究领域，人们从作用机理上将除草剂划分为光合作用抑 一8 一 2 6 一二戒皋弁霉世舍戚甜研芜 制型、氨基酸合成抑制型、植物激素干扰型、细胞分裂抑制型等。 人们在设计新型除草剂品种时，通过研究除草剂作用机理和靶标的 确定，逐步从传统的随机合成筛选法寻求先导化合物发展为生物合理设 计和对靶标的合成与筛选。如叶绿素与类胡萝h 素含量下降及光诱导的 乙烯形成是过氧化除草剂活性指标，根据这些指标发现，4 一芳基一1 ，2 - 聚 甲烯一l ，2 ，4 - 三唑烷与5 一芳亚氨基一3 ，4 - 聚甲烯一1 ，3 ，4 一噻二唑烷，特别是 n 一芳基一1 ，2 - 四甲烯衍生物具有很强的过氧化活性，可开发出有效的新品 种【1 6 l 。1 9 8 8 年，b a i u i e a c 等人曾报道某些强一羰基( 次) 膦酸盐对植物 体内的丙酮酸脱氢酶有很强的抑制作用，它进入植物体内极易与脱质子 化硫胺素焦磷酸酯( t p p ) 加成，生成牢固的不能进行正常脱羧的中f 司产 物，从而使植物细胞中丙酮酸氧化脱羧形成乙酰，破坏了植物生长的正 常运转，从而导致植物的死亡，显示出引人注目的除草活性。 ( 5 ) 生物源除草剂的研究开发。利用生物产生的天然活性物质直接 作为农药或以其新颖的化学结构作先导化合物进行结构优化，开发合成 的类似物，曰益受到重视。植物产生的杀草或抑制杂草生长的物质现属 于异株克生现象的研究领域。无疑，其中必定会找出许多新型除草剂的先 导化合物。目前，己开发成功出一些具有除草活性的代谢物【”】。 总之，近年来，新型除草剂的开发工作十分活跃，尤其是超高效除 草剂( 如磺酰脲、咪唑啉酮和有机膦类除草剂) 。光学活性农药及天然农 药的研究将更引人注目，我们相信具有超高效、无公害的新型除草剂将 造福于人类。 1 2 4 除草剂发展新动向 品种的生物活性大大提高，杀草谱显著扩大，茎叶处理的品种越来 越多拇】。现今开发的除草剂只需1 0 、2 0 克就能获得充分的药效。目前， 除草剂发展的新动向为： ( 1 ) 生物除草剂的研究进一步加强。一种植物释放到环境中的某种化 合物可以直接或间接的危害另一种植物。利用植物的这种品种植株克生 一9 2 ，6 一= 癍茬井，婴世合戚的钎茏 现象筛选新的除草剂品种正在不断深入。 ( 2 ) 随着土壤生物与杂草学联系的加强，微生物除草剂的开发迅速兴 起。预计今后长时间内生物除草剂与常规产品和遗传工程植物将竞争市 场。 ( 3 ) 种子包衣剂的发展和应用。用除草剂包衣作物种子是除草剂品种 及使用技术研究的新的发展方向。 ( 4 ) 抗除草剂作物的开发。 由于选育抗除草剂的作物新品种比创制一个选择性除草剂新品种更 为经济，所以，通过人工杂交、基因移植、个体选择等育种手段，使除 草剂的应用范围进一步扩大，并解决某些敏感作物的杂草防治问题。 1 3 芳氧苯氧丙酸类除草剂 芳氧苯氧丙酸类除草剂是近2 0 年发展起来的一类防除禾本科杂草的 新除草剂。从赫斯特( h o e c h s t ) 公司1 9 7 1 年提出化合物的模式结构并筛 选出禾草灵，从而开创出芳氧苯氧丙酸类除草剂以来，此类除草剂发展 迅速，品种不断增多，化合物活性日益提高，应用更加广泛，1 9 9 0 1 9 9 3 年平均世界年销售额达5 亿美元，在2 3 类除草剂中居第1 3 位【2 0 。 自发现采草灵具有除草活性之后，迄今为止已有2 0 个品种商品化， 如吡氟禾草灵、吡氟氯草灵、惩唑禾草灵、喹草灵、噻唑禾草灵等 1 0 】。 由于这类除草剂分子中都有一个手性碳原子，各有两种旋光异构体，其 中d ( ) 为高效体，药效比l ( 一) 体高6 1 2 倍。因此，后来又进一步开发其 高效异构体_ r 光学异构体，可以减少用量，如精禾草克、精稳杀得、 精盖草能和骠马等。近年来开发的主要新品种有汽巴一嘉基公司开发得 喔草酯、炔草酯，道农业科学公司开发得氰氟草酯等。 芳氧苯氧丙酸类除草剂属内吸传导型抑制剂，其作用特点是药剂经 茎叶处理后，迅速被杂草茎叶吸收，并传导到顶端以至整个植株，积累 于植物体的分生组织区，抑制乙酰辅酶a 羧化酶( a c e 酶) ，使脂肪酸合 成停止，细胞的生长分裂不能正常进行，膜系统等含脂结构破坏，最后 2 ，6 一= 氯革蒂恶唑舍成的研究一 导致植物死亡。 芳氧苯氧丙酸酯类除草剂是国际市场上用于防除禾本科杂草的重要 品种【2 “，由于其具有高效、低毒、除草谱广、选择性高、施用期长、对 后茬作物安全等特点2 扪，因此，它在世界除草剂市场中占有重要地位， 如精恶唑禾革灵、毗氟禾草灵的销售额均超过2 亿美元，分别为2 0 、2 8 亿美元。近年来，相继开发了一系列新的高效除草剂。其中已用于农业 生产的较突出产品有：噻唑禾草克( f e n t i a p r o p e t h y l ) ，禾草克 ( q u i n o f o p e t h y l ) ，威霸( f e n o x a p r o p e t h y l ) 2 3 , 2 a 等，都有如下结构： a 弋哙。心。人吗e t x = o ，s ，n = c h 这些闭环的化合物在合成中原料不易得，高收率合成工艺难度也较 大。含氟、含杂环、含氟杂环及立体选择性中间体的研究与合成，对现 有中间体工艺的改进( 使之收率更高、三废更少、成本更低) 或“绿色 工艺”的研究是农药原料或中间体的发展趋势鲥。中间体合成研究是农药 研究开发的关键技术环节，根据国际农药市场需求和世界农药发展前沿， 对重要中间体技术组织攻关，可以降低我国农药生产成本、提高质量并 出口刨汇 1 2 】。 从上述结构中不难看出这些化合物都有一个共同的含杂环中间体2 ， 6 一二氯苯并恶唑，对中间体2 ，6 一二氯苯并蟋唑的合成方法进行研究和 改进对此类除草剂的工业发展有着重要的作用，也是农药原料和中间体 发展的需要。 1 4 课题研究内容及创新点 除草剂在我国农药行业中所占比例偏低，但在化学农药中所占地位 的变化已受到普遍关注。九十年代以来，除草剂迅速发展是我国农药工 一i j 2 ，d 一二瘟謇茅，辱畦合戚埘研芄 业的突出特点之一【2 5 1 。但除草剂生产中仍存在许多不容忽视的问题：现 在生产的除草剂几乎都是仿制国外的老品种，生产工业落后，原药收率 低，质量差；原料、中间体的配套、自给率低。许多重要中间体国内生 产能力及质量均有问题，从而影响了除草剂的质量和收率。为了更好的 发展我国的除草剂工业，对中间体的合成进行研究和改进是必要的。 苯并恶唑类化合物具有广泛的生物活性，在农业上用作杀菌26 1 、除 草和杀虫剂都有报道，对这类化合物的修饰主要是在苯环上引入不 同的取代基，或在2 位上引入不同的杂环和其它活性基团，其中2 位上 的取代基对生物活性影响最大。2 ，6 一二氯苯并恶唑是苯并瑶唑的二 氯取代物，合成很多有实际应用价值的化合物的中间体，是一种重要的 有机合成中间体，已广泛应用于制备农药、医药、染料等有机产品，例 如：合成杀虫剂p h o s a l o n e 【3 0 1 ，优杀磷【3 l 】，新型除草剂威霸【3 2 】，苯并 恶唑基羟苯氧基丙酸衍生物m 】、四氢糠基苯氧基丙酸等除草剂3 ”，及 农用杀真菌剂6 一氯吲哚基羟基乙酰胺等。因此，市场上对2 ，6 一二 氯苯并恶唑的需求日益扩大。我们应常州科莱博公司的要求对2 ，6 一二 氯苯并恶唑的合成进行了研究。 本课题的重点就在于除草剂的中间体2 ，6 一二氯苯抑恶唑的合成。 本课题旨在通过查阅大量相关文献，拟定合理的合成路线，进行实验： 并在此基础上对现有合成方法进行改进，得出最佳工艺条件，提高现有 产率；并使之能应用于工业化大生产之中。 本课题的创新点主要有： 1 进行条件优化实验，得出最佳工艺条件； 2 经实验找到了更好的氯化剂及溶剂，提高了产品纯度和收率：2 ， 6 一二氯苯并恶唑的总产率由原来的5 0 提高到了6 6 3 。 3 对合成进行改进，不仅提高产品纯度和收率，而且可省去后处理 步骤，大大简化了工艺，降低了成本。 2 ，6 一= 癍謇并怎瞠舍戚舯研芄 2 1 合成分析 第二章合成路线的选择 2 ，6 一= 氯苯并恶唑( 2 , 6 一d i c h l o r o b e n z o x a z o l e ) ，为白色固体，熔点 为4 9 5 1 ，分子量为1 8 8 9 m o l ，分子式为c t h 3 c 1 2 n o ，结构式如下： 2 1 1 反合成分析 c 。肛c 对目标产物2 ，6 一二氯苯并蟋唑进行反合成分析，主要得到如下几 种合成方法： ( 1 ) 先成环合成苯并睡唑酮，再经两步氯化得到目标产物。目标化合 物反合成路线如图2 1 所示。 c 1 0 孓c ，一c 。殷。 产c ，= jf 丫n o 7 ，心入 h 2 n c o n h 2 + n h 2 o h 图z - i 目标化含物反合成路线( 一) h n = 0 0 ( 2 ) 苯环上含氧原子的化合物成环合成得到酮，然后氯化羰基，得到 目标产物。反合成路线如图2 2 所示。 炒 2 ，6 一= 藏謇井恶咝舍戚的研芜 n 虹c 1 o c l f l 2 n c o n h 2 + 图2 - 2 目标化合物反合成路线( 二) i n 。墨= o o c 1 ( 3 ) 先成环合成苯井恶唑，再经两步氯化的得到目标产物。反合成路 线如图2 3 所示。 c 1 图2 - 3 目标化舍物反合成路线( 三) 2 1 2 合成方法总结 h 根据大量的文献报道及反合成分析，可总结出合成方法主要有： ( 1 ) 从6 一氯一2 巯基苯并恶唑直接氯化得目标产物； ( 2 ) 从苯并睡唑酮来合成，此法又有两条路线：先成环合成酮再两次 氯化，或由苯环上带氯的化合物成环合成6 氯酮后再氯化得目标产物： ( 3 ) 从苯并恶唑来合成：先成环合成苯并恶唑，再氯化得到目标产物。 1 4 妙 孓。 芘 2 ，6 一= 瘟搴茅，辱畦舍戚西研芄 2 2 合成路线比较 根据大量文献报道，发现上述各种合成方法各有优缺点，并且各种 方法有各自有不同的合成路线，下面就来对各种不同的合成方法进行比 较。 2 2 1 用6 一氯- - 2 - - 巯基苯并曝唑来合成 用6 一氯一2 一巯基苯并恶唑来合成2 ，6 一二氯苯并嚼唑主要有两种 方法：一种主要是用光气( c 1 c o c i ) 、二氯化二硫( s 2 c 1 2 ) 或五氯化磷( p c i 5 ) 等氯化剂将2 位的巯基氯化，而得到2 ，6 一二氯苯并恶唑，根据e p0 ， 0 4 3 ，5 7 3 和d e - - o s3 ，2 0 7 ，1 5 3 ，此法合成2 ，6 一二氯苯并惩唑，可 以用溶剂，也可以不用溶剂，产品很纯，产率也很高。另一种是通过6 一氯2 一巯基苯弗恶唑的碱金属盐豹氯化来制掣3 7 1 。 这两种合成方法的起始反应物6 一氯- - 2 - - 巯基苯并瞄唑是由5 氯 一2 一氨基苯酚和碱金属黄酸盐发生成环反应而得到的，这个反应的原料 很昂贵，且实验过程中要遵守相当详尽的安全规则。另外，在合成6 一氯 一2 一巯基苯并恶唑的生产路线中存在以下几个问题： 1 在络合阳离子相转移催化剂作用下，2 ，4 一二氯硝基苯上的2 位氯变为羟基而得到5 一氯一2 一硝基苯酚。这步反应的问题在于催化剂 在高温下不稳定，易分解，除去该分解产物是个难题，还有就是2 ，4 一 二氯硝基苯的回收问题。 2 催化还原5 一氯2 一硝基苯酚为5 一氯一2 一氨基苯酚。这步反应 的问题在于发生副反应脱去卤化氢。 3 5 一氯- - 2 - - 氨基苯酚与烷基黄原酸盐( e t o c s 2 n a ) 口”、三硫代 碳酸钠( n a 2 c s 3 ) 3 9 或二硫化碳( c s 2 ) 【4 0 】反应，环闭合得到巯基苯并恶 唑。问题是除去反应产生的硫化氢花费很高，且生成了副产物乙醇。 所以，虽然该方法不用有机溶剂时，所得产品及副产物s c l 2 纯度高， 产率也高，但是原料价格昂贵，故从生产成本来看，不直采用此法合成。 5 一 2 ，6 一一二赢幕芹恶畦分藏舒研完 2 2 2 从6 一氯苯并恶唑酮来合成 从6 一氯苯并惩唑酮来合成主要是经过一步羰基上的氯化即可得到 目标产物2 ，6 一二氯苯弗惑唑。 6 一氯苯并蟋唑酮的合成也有两种方案： f 1 ) 先成环合成苯并恶唑酮，后经氯化得到6 一氯苯并惩唑酮； ( 2 ) 以苯环上带氯的化合物为原料经成环合成得到6 一氯苯并惑唑 酮。 2 2 2 1 方案( 1 ) 法合成2 ，6 一二氯苯并蟋唑 此法合成2 ，6 一二氯苯并蟋唑，主要有三步反应：成环合成苯并嚼 唑酮，接着进行苯环上的6 位氯取代得到6 一氯苯帮酲唑酮，最后用氯化 剂对二位的酮基进行氯化，得到目标产物2 ，6 一二氯苯弗恶唑。 1 化合物苯并恶唑酮的合成 国外对合成苯井恶唑酮进行过很多研究，合成方法很多，有邻氨基 苯酚一尿素法【4 ”、邻氨基苯酚光气法 4 2 1 、邻硝基苯酚一氧化碳法， 邻氯苯酚一尿素法，邻羟基苯甲酰胺一次氯酸盐法等。 在上述各种合成方法中，邻氨基苯酚一光气法虽然工艺流程较短， 操作简便，产品收率较高，但使用的光气毒性很大，且副产物为腐蚀性 气体，设备腐蚀严重；邻硝基苯酚一一氧化碳法的优点是原料易得，合 成收率高，产品纯度好，且副产物易于处理，但是需使用较昂贵的催化 剂，且反应必须加压才能进行，对设备的材质要求较高：邻氯苯酚一尿 素法原料易得，反应步骤少，但也需要催化剂和加压条件。 邻羟基苯甲酰胺次氯酸盐法 4 3 1 操作简便，产品收率较高，是一个 比较好的合成方法。 由邻氨基苯酚与尿素合成苯并嗯唑酮，具有原料易得，操作条件温 和等特点，是首选的合成方法。采用此法合成，成环反应需在溶剂中进 行，溶剂可以是有机溶剂，如氯苯【4 4 ；也可以是无机溶剂，如水硫酸。 一，6 2 ，6 一_ 二赢謇并，恶唑合成竹研蔸 在有机溶剂中进行反应时，产物分离步骤多，回收溶剂麻烦，而在一水 硫酸中进行反应时，原料易得，条件温和，过程简单，是一个比较理想 的合成方法。 2 。化合物6 一氯苯并恶唑酮的合成 根据所查阅的文献显示，在苯环上氯化得到6 一氯苯并嚼唑酮的反应 很多，可以在不同的溶剂中加入不同的氯化剂来进行。氯化剂也很多， 有：氯气、磺酰氯、碱金属的次氯酸盐【4 5 l 及双氧水加盐酸等。 6 一氯苯并睡唑酮的合成主要有以下几种方法【4 6 】： ( 1 ) 氯气直接氯化法 采用氯气作氯化剂，可以在多种介质中进行，例如可以以醋酸、氯 代烷烃、二氧六环【4 7 】、二氧杂环乙烷和水【4 8 】、四氧化碳或三氯化碳( 4 9 3 作 介质进行溶剂法氯化。为提高收率，减少工艺流程，降低氯气用量，可 以加入铁、铁盐【5 0 】或氯化碘作为催化剂。 用氯气直接氯化，可选用不同的溶剂，但此工艺存在一定的问题。 以醋酸作溶剂，醋酸本身容易被氯化，氯代烷烃和氯代烯烃有一定的毒 性，且溶剂需要回收。以二氧六环作溶剂，虽然具有产率高、纯度好、 可避免生成苯并嚼唑酮的多氯代物等优点，但二氧六环本身是致癌物质。 另外，以氯气作氯化剂，在使用过程中需要特殊的控制氯气量的装置以 防止生成多氯取代物，且难于购买，而且反应中有氯化氢废气，因此， 必须有尾气回收装置。 所以氯气不作为本课题首选的环氯化剂。 ( 2 、氧化还原法 6 一氯苯并蟋唑酮的另一类制法为氧化还原法。可采用盐酸和次氯酸 钠为氯化荆，在水介质中乳化剂存在下进行氯化反应，但反应时间长、 生产能力低等缺点。也可以采用盐酸和双氧水为氯化剂【5 】，在醋酸介质 中，以三氯化铁为催化剂对苯并晒唑酮进行氯化。该方法产率高，纯度 好，反应过程操作简便，反应时间短，与氯气直接氯化法比较，减少了 2 ，6 一= 癍幕并恶壁分成酌研芄 对设备的要求，降低了设备的损耗；反应在无机酸中进行，避免了溶剂