肛管癌治疗方式的合理选择及其评价.pdf

专题笔谈 肛 门 直 肠 疾 病 有 关 问 题 讨 论 文章编号: 1005 - 2208(2007)06 -0442 - 04 肛管癌治疗方式的合理选择 及其评价 顾 晋 作者单位: 北京大学临床肿瘤学院 北京肿瘤医院外科, 北京 100036 E- mail : zlgujyahoo . com. cn 中图分类号: R6 文献标志码: A 肛管癌(anal canalcancer )在临床上比较少见, 常常与 肛门癌(anal cancer)或肛门区域癌 (cancer of the anal re- gion) 相混淆, 事实上这两个概念是不同的。 近三十余年 来, 有关肛管癌的概念以及治疗观念发生了相当大的变化, 外科手术已经不是肛管癌的首选治疗方法, 有效的放化疗 已经使大多数肛管癌的病人得到较好的治疗效果 1 。 外 科手术已经是肛管癌治疗中第二位的选择, 通常是作为常 规综合治疗无效和疾病进展的解救手术。 外科医生了解肛 管癌的治疗原则非常重要。 肛管癌治疗方式的合理选择, 可以使肛管癌的病人得到最恰当的治疗。 提高病人的生活 质量、节约有限的医疗资源是外科医师要正确认识的关键 问题。 1 肛管癌的解剖学基础 明确解剖学概念对了解肛管癌的发病及治疗有重要意 义。 对于肛管及肛周的定义不同的教科书及文献多有不 同。 通常肛管有多种定义, 包括: 临床肛管、解剖肛管、组织 学肛管和外科肛管。 国内多数的资料是将肛管 (anal canal)与肛周 (anal margin)疾病一起介绍, 但从肿瘤学的角度分析, 它们存在 很大的差别。 肛周是指肛门周围半径 6 c m 以内的区域。 肛周的特征为具有毛囊和汗腺的鳞状上皮。 这种区分是非 常重要的, 因为肛周的鳞状细胞癌和基底细胞癌属皮肤癌 范畴, 应该按照皮肤癌的治疗原则进行治疗。 肛管的定义本身也存在争议, 有外科肛管和病理学肛 管之分。 外科肛管的上界是以内括约肌为标志, 包括远侧 的直肠并一直延伸到肛缘; 其平均长度男性为 4.4c m, 女性 4.0cm。 外科肛管从上部的直肠黏膜、中部肛管移行区黏 膜延续到下部非角化鳞状上皮。 病理学的肛管是指从肛管 上皮移行区 (transion zone)开始至肛缘的范围。 国内学者 对于肛管的定义多数是以病理学肛管为标准。 因为在外科 肛管的范围中包括了直肠远端的腺癌, 其治疗应该按照直 肠癌的规范进行。 本文所述肛管按照病理学肛管的范围定 义。 肛管以齿状线(dentate line)为界可以分为肛管移行区 和肛梳, 齿状线上方的肛管移行区有肛柱 (anal columns), 肛柱近齿状线处有肛乳头和肛窦。 肛管移行区包括齿状线 区, 由范围不同的移行上皮和鳞状上皮覆盖, 在此区域内可 以见到内分泌细胞和黑色素细胞。 肛梳由非角化的鳞状上 皮所覆盖。 见图 1。 1. 直肠 2. 肛提肌 3 . 肛管外括约肌深部 4. 肛管外括约肌浅部 5. 肛柱 6. 齿状线 7 . 鳞状黏膜 8. 皮肤 图 1 肛管的解剖 2 肛管癌的发病率 肛管癌是少见的肿瘤, 通常发生在中年, 在下消化道肿 瘤中占 4%, 占肛门直肠癌的 3.9%。 女性病例稍多于男 性。 在肛管 癌中, 75% 80%的病 人是鳞状细 胞癌, 约 15%为腺癌 2。 有资料表明, 2000年美国有 3 400例新发 的肛管癌病人 3 。 据估计每年将有约 500例死于本病。 肛 442 中国实用外科杂志2007年 6月 第 27卷 第 6期 管癌的发生率大约是 1 /10万。 英国每年新发病例约 500 例, 美国大约为 3 500例。 在有肛门性交的男性病人中, 肛 管癌的发生率高达 35 /10万, 人类免疫缺陷病毒 (HIV)阳 性的病人中, 肛管癌的发生率是 HI V 阴性病人的 2倍。 在 新近诊断的病例中, 2 /3的病人是妇女。白人更为多见。 3 肛管癌的病理学分类 世界卫生组织(WHO)关于肛门区域肿瘤的分类见表 1。 其中肛管癌的分类非常清楚。 表 1 WHO肛门部肿瘤分类 肛管癌(恶性上皮肿瘤) 鳞状细胞癌(一穴肛缘癌) 大细胞角化型 大细胞非角化型 基底细胞样 腺癌 直肠型腺癌 肛腺癌 肛门直肠瘘发生的癌 小细胞癌 未分化癌 肛缘癌(恶性上皮肿瘤) 鳞状细胞癌 大湿疣(giant condyloma) 基底细胞癌 Bowen病 Paget病 在病理组织学上肛管癌最常见的类型是鳞癌和一穴肛 缘癌(cloacogenic carcino ma), 少见的类型包括恶性黑色素 瘤、腺癌。 肛管癌的发展过程包括局部浸润, 进而转移至区域淋 巴结, 病程较晚时出现远处转移。 病变的局部浸润可能累 及阴道、直肠、前列腺、尿道和周围的软组织; 最先发生的淋 巴转移途径是腹股沟淋巴结, 侧方转移至盆壁淋巴结, 向上 方可以转移到直肠上血管周围和肠系膜下血管周围淋巴 结。 在肛管癌的远处转移中, 肝、肺是最常见的转移部位, 其次是脑、骨骼。 4 肛管癌的临床分期 目前肛管癌的分期最为公认的是 AJCC / U I CC的 TNM 分期系统(见表 2)。 与肠道系统的其他的原发肿瘤 T分期 不同, 肛管癌分期中 T采用的是肿瘤的大小而非肿瘤的侵 犯深度 4 。 表 2 AJCC /UICC的 TNM 分期 原发肿瘤(T) Tx原发肿瘤无法评价 T0没有原发肿瘤 Tis原位癌 T1 肿瘤最大直径 2cm T2 肿瘤最大直径 2cm, 但5cm T3 肿瘤的最大直径 5 cm T4肿瘤侵犯临近器官( 阴道、尿道、 膀胱),不论肿瘤的大小 肿瘤侵犯括约肌不能划入 T4 淋巴结 (N) Nx 区域淋巴结无法评价 N0 区域淋巴结无转移 N1 直肠周围淋巴结存在转移 N2存在单侧的髂内淋巴结转移和(或) 腹股沟淋巴结转移 N3 直肠周围淋巴结存在转移和腹股沟淋巴结转移和(或) 双侧髂内淋巴结转移和或双侧腹股沟淋巴结转移 远处转移 (M) Mx 远处转移无法评价 M0 无远处转移 M1 存在远处转移 分期 期 T1N0M0 期 T2N0M0 T3N0M0 A 期 T4N0M0 T任何 N1M0 B期T4N1M0 T任何 N2 - 3M0 期T任何 N 任何 M1 肛管癌的临床分期对制定治疗原则有着重要的意义。 现有的资料看来, 肛管癌病灶的大小对治疗影响较大。 这 一点和直肠癌的临床分期有所不同。 肿瘤越大, 预后越差。 对直径 5c m 的病人 5年存活率仅有 24.3% 55.0% 1。 由于近年来 肛管癌的治疗已经从外科治疗转为综合治疗, 因此, 临床分 级也从过去仅单纯依靠病理分级改为依照影像、内镜等方 法的临床分期。 5 肛管癌的治疗方法选择 5 . 1 肛管癌的治疗原则 放化疗已经成为浸润性肛管鳞 癌的主要治疗方法。 放化疗后的进展期肛管癌局部控制率 可达到 61% 85%, 5年存活率达 58% 92% 4。 由于这 些令人鼓舞的结果, 外科手术已经不再是原发肛管鳞癌的 主要治疗方法。 手术治疗适用于疾病的组织病理活检确诊 或者在综合治疗效果不佳的情况下充当补救措施; 单纯放 疗在有明显的化疗禁忌证的情况下采用; 一般不将化疗单 443 中国实用外科杂志 2007年 6月 第 27卷 第 6期 独作为肛管癌的治疗方法。 以上是鳞癌和一穴肛缘癌的治 疗原则。 事实上, 在我国的许多地区, 外科医生并未真正认 识到肛管癌的治疗原则, 治疗上还是沿用了传统的腹会阴 联合切除手术(APR), APR 给病人带来了诸多生活不便, 文献 5报告接受外科手术的进展期肛管鳞癌病人, 其术 后 5年存活率仅为 30% 71%, 并不优于单纯的放化疗 组。 可见转变为正确的治疗观念会给病人带来更多的益 处。 5. 2 肛管癌的手术治疗 尽管外科手术不是肛管癌的首 选治疗方法, 但是, 外科医师在肛管癌的治疗过程中仍然担 负着重要角色。 首先, 在治疗开始前的初检应该由外科医 师来完成。 此外为了减少某些病人放化疗引起的毒副反 应, 常常需要外科医师通过手术完成暂时性结肠粪便转流 手术; 对那些邻近阴道的肛管癌, 由于担心放疗引发直肠阴 道瘘而选择实施的暂时性肠造口也需要外科医师来完成。 对于接受了放化疗后肛门括约肌失去功能的病人, 往往需 要外科干预。 而且, 在接受综合放化疗的病人存在病情进 展或复发的情况下, 实施解救手术切除病灶及相应的淋巴 结也依靠外科医生来完成 2 。 5. 2 . 1 根治手术 传统的肛管癌根治手术通常采用腹会 阴联合切除术, 伴有或不伴有腹股沟淋巴结清扫手术, 总的 术后 5年存活率为 30% 71%, 手术死亡率为 2.5% 5.0%; 局部复发率 18% 45% 1。 预防性淋巴结清扫包 括腹股沟区域、闭孔肌以及下腹下淋巴结的清扫并未提供 有预防淋巴结转移的证据。 它仅仅使 10%以下的病人从 手术中获益, 并会导致部分病人下肢水肿等并发症发生。 发生同时性腹股沟淋巴结转移 , 有作者推荐分二期手术, 先 行 APR, 在术后 4 6周内行腹股沟淋巴结清扫手术。 5. 2 . 2 局部手术 对于病灶较小、表层侵犯的肿瘤, 可行 局部切除, 且淋巴结在转移常常与原发肿瘤的形态相关。 通常直径 3c m的通常少有淋巴结转移。 直径 4c m 的肿瘤常常会有骨盆以外的播散 6 。 Boman等 7 报告 13 例肛管癌病人, 采用局部切除的手术, 其中 12例取得成功, 1例在局部切除术后又接受了 APR。 因此, 目前较公认的 局部切除手术指征是 : 直径2c m的病灶可以做局部切除。 但是仍然有 8% 11%的病人会发生局部复发。 即使对直 径较小的肛管癌实施了局部切除, 辅助的放化疗仍然值得 推荐。 美国 NCCN(NationalComprehensive CancerN etwork) 规定了肛管癌的治疗指南。 对上皮原位癌(Tis)主要采用 局部切除。 5. 3 肛管癌的放疗与放化疗 5. 3 . 1 单纯放疗 对肛管癌应用单纯放疗 ( 外照射)或近 程放射治疗(Brachytherapy)(如植入放射性粒子在肿瘤内 ) 已经证明可以使 70% 90%的病人疾病得到控制, 但是对 直径 5c m的肿瘤, 治愈的可能性为 50% 8。 通常采用的 放射剂量至少应该在 54Gy。 有作者试图通过减少放射剂 量来达到降低放疗带来的毒副反应, 但效果不尽理想。 5 . 3. 2 放化疗联合及其临床试验 随机对照研究结果已 经对放化疗联合与单纯放疗的效果作出了科学的评价 3 。 英国癌症研究 协作委员 会 (United K ingdom Coordinating Comm ittee on Cancer Research, UKCCCR)报告前瞻性研究 585例肛管癌病人, 接受单纯放疗的(45Gy) 或同样放疗并 联合 5 -FU和丝裂霉素(MMC)治疗。 接受单纯放疗者肿 瘤局部控制率为 39%, 而联合放化疗为 61%。 欧洲癌症研 究和治疗机构(EuropeanO rganization forResearch and Treat - ment ofCancer , EORTC) 报告 110例病人, 单纯放疗局部控 制率 39%, 联合放化疗为 58%, 并减少了永久性肠造口。 由此可见, 现代循证医学的研究方法已经为肛管癌的治疗 策略提供了有力的科学证据, 放射治疗联合化疗的方法已 经成为肛管癌治疗的主要方法。 对 T1N0的 病 人, NCCN 指 南 要 求 采用 放 射 治 疗 (RT50 59Gy) 丝裂霉素或(和)5- FU。 对 T2 -4, N0或任 何 T淋巴结阳性的病人, 主张采用丝裂霉素或( 和 )5- FU + 放射治疗(RT50 59Gy), 并包括对腹股沟淋巴结的照射。 目前在美国被广泛接受的综合治疗方案是病人接受持 续的盆部放疗, 总剂量达到 45Gy(其中 30Gy为全盆照射, 15Gy为真骨盆) 并且同时进行 2个周期(第 1周和第 5周) 持续的 5- FU 输注 (1 000mg / m2, D1- 4), 和单次的 MMC (10mg / m2, D1) 给药; 如果在治疗结束 6周以后没有达到完 全缓解, 病人接受为期 1周的补充治疗 , 具体包括 1个周期 的化疗持续的 5- FU 输注, 1 000mg / m2, D1 - 4; 单次给予顺 铂(CDDP)10mg / m2, D2 , 同时进行 9Gy的原发肿瘤的照 射, 在经过补充治疗后 6周如果进行活检仍然存在残余病 灶, 则进行补救性手术。 为了进一步提高治疗效果, 特别是对于 T3、 T4期的病 人, 需要进行探索的方面包括提高放疗的剂量、化疗中应用 CDDP。 一方面 CDDP 是一个有效的放疗增敏剂, 另一方 面, 在 MMC治疗失败的病例应用 CDDP仍然有一定的有效 率。 文献 9 -13 显示: CDDP方案在完全缓解率方面平均 为 85%(80% 96%), 平均局部控制率为 87%(80% 94%), 无造口存活率为 71%(56% 86%), 5年存活率为 89%(84% 94%)。 因为这些研究的病例数较少, 而且没 有直接的与 MMC方案的对比资料, 同时考虑到可能存在 的病例选择方面的差异, 因此对于 CDDP与 MMC之间的比 较不能进行结论性的判断, 但是总体看来在病变的局部控 制、保肛、 5年存活率方面较 MMC方案可能有一定的优势。 5 . 4 外科解救手术 在放化疗的联合治疗后, 可使许多肛 管癌病人得到有效的治疗。 但是, 应当强调, 对综合治疗失 败后的病人, 应及时地进行解救手术 (salvage therapy)。 通 常的在放化疗后肿瘤的中位局部复发时间是 16 18个月。 APR手术一直是解救手术的标准术式。 在许多医疗机构 中, 肛管癌的综合治疗要进行密切随访, 通常采取的方法是 每 6周进行一次复查。 如果肿瘤在综合治疗 6周后仍然没 有反应, 就主张做解救手术。 此时仔细地做直肠内超声检 444 中国实用外科杂志2007年 6月 第 27卷 第 6期 查十分重要, 有助于观察肿瘤的生长情况、浸润深度和对放 化疗的反应。 Ghouti等 14报道 36例综合治疗失败的肛管 癌病人, 采用 APR手术, 术后 5年总存活率仍可达 69.4%, 尽管有较高的并发症发生率, 解救手术仍然可使病人获得 较高的 5年存活率。 5. 5 肛管腺癌的治疗 肛管腺癌是一种来自肛腺(anal canal gland) 的恶性肿瘤 。占肛管癌的 15%, 部分是低位直 肠癌的延伸。 一般说来肛管腺比鳞癌在生物学行为方面更 加接近直肠癌。 APR是通常采用的手术方法。 也可采用 类似低位直肠癌的做法, 即采用术前新辅助放化疗然后接 受 APR手术。 术后辅助治疗类似直肠癌。 5年存活率可达 60%, 局部复发率为 20% 50% 14 。 5. 6 腹股沟淋巴结的处理 腹股沟淋巴结的处理是肛管 癌治疗的一个重要的方面。淋巴结的清扫不应该作为初始 治疗的措施, 但是对于单独的淋巴结复发, 可以作为一项治 疗措施。 对于淋巴结可疑阳性的病人推荐的治疗方法是首 先进行病理活检, 然后进行综合治疗, 转移淋巴结的区域给 予 45.0 50.4Gy的放疗剂量。 髂外淋巴结应该包括在照 射野以内, 因此推荐四野放疗技术。 也有作者主张对腹股 沟区域的淋巴结行有选择性的放射治疗 15 。 综合治疗后出现的异时性孤立淋巴结转移的治疗包 括: 淋巴结的清扫, 然后进行化疗, 此时是否进行放疗应该 参照综合治疗时的剂量和设野的情况进行综合考虑。 有作 者主张对有腹股沟淋巴结转移的肛管区腺癌病人实施以联 合 5 -FU为主的化疗和放射治疗的新辅助治疗 16 。 腹股沟淋巴结的状态是判断综合治疗的一个预后指 标, 相对于淋巴结阴性的病人, 阳性病人的局部复发率、结 肠造口率较阴性者高 , 而 5年存活率下降。 5. 7 恶性黑色素瘤的治疗 肛管直肠恶性黑色素瘤的经 典的治疗方法是腹会阴联合切除手术, 同时进行广泛的盆 腔和腹股沟淋巴结的清扫。 因为血行转移非常普遍, 因此 有作者对这种治疗方法提出疑问, 并且开始倡导广泛局部 切除, 就两种方法对比说来, APR对于病变的局部控制具 有良好的作用, 但是所有这方面的研究都是非随机的报告, 现有的文献资料似乎证实广泛的局部切除与 APR手术的 远期疗效是相近的, 但是需要指出的是进行广泛切除的病 例, 病变往往是相对较小的。 广泛局部切除的范围要求至 少超过肿瘤的组织学边缘 3mm, 因为 APR手术可以有效地 控制局部复发, 因此 APR仍然是治疗恶性黑色素瘤的重要 方法。 对于肛管恶性黑色素瘤的治疗需要对各种方法进行 系统的评判。 参 考 文 献 1 Sato H, Koh PK, Bartolo DC. 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