（材料学专业论文）聚甲基丙烯酸接枝聚乙二醇水凝胶纳米粒制备及性能研究.pdf

中文摘要 本文首先以丙烯酰氮和聚乙二醇单甲醚为原料，采用官能团转移法制备了 聚乙二醇大分子单体，然后以大分子单体和甲基丙烯酸为共聚单体，以四乙二 醇双甲基丙烯酸酯为交联剂，过硫酸钾为引发剂，采用分散聚合法制备了聚甲 基丙烯酸接枝聚7 _ , - - 醇( p ( m a a - g - e g ) ) 的水凝胶纳米粒。考察了分散介质、反 应温度、共聚单体比例、反应时间、单体浓度、交联剂、引发剂、助稳定剂、 增稠剂以及搅拌速度等因素对纳米粒粒径的影响，确定了最佳工艺条件：分散 介质为水、反应温度为7 5 、反应时间为6 小时、单体比例为e g m a a = 4 l 、 总单体浓度为3 、交联剂用量为2 。l 、引发剂用量为2 m 0 1 。 大分子单体和接枝共聚物经红夕卜光谱、核磁共振表征，证明具有预期结构。 制备的p ( m a a g e g ) 水凝胶纳米粒用激光粒度仪、扫描电镜、透射电镜进行 分析，结果表明其具有球形外貌，纳米级粒径。该纳米粒具有良好的稳定性， 优良的p h 敏感性及溶胀性能，且溶胀速率快。对不同反应条件对水凝胶纳米 粒溶胀性能影响的考察表明：较高的反应温度、e g m a a 值、及引发剂用量 都有利于纳米粒呈现较好的溶胀性能，但交联剂用量的影响恰好相反。由于该 水凝胶纳米粒具有纳米级粒径和良好的p h 敏感性，所以有望在药物的纳米控 释上得到应用。 关键词：水凝胶；纳米粒；分散聚合；聚7 , - - 醇；甲基丙烯酸 a b s t r a c t i nt h i st h e s i s ，p o l y ( e t h y l e n eg l y c 0 1 ) ( p e g ) m a c r o m o n o m e rw a sp r e p a r e df i r s t b yt h er e a c t i o no fa c r y l o y lc h l o r l i d ea n dm e t h o x yp o l y ( e t h y l e n eg l y c 0 1 ) ( m p e g ) t h e n ，t h ep e gg r a f t e dp o l y ( m e t h a c r y l i ca c i d ) ( p ( m a a - g - e o ) ) h y d r o g e l n a n o p a r t i c l e sw e r ep r e p a r e db yd i s p e r s i o np o l y m e r i z a t i o no fm e t h a c r y l i ca c i da n d p e gm a e r o m o n o m e r t e t r a ( e t h y l e n eg l y c 0 1 ) d i m e t h a c r y l a t e ( t e g d m a ) w a s i n c o r p o r a t e da st h ec r o s s l i n k i n ga g e n t , a n dp o t a s s i u mp e r s u l f a t ew a se m p l o y e da s t h ei n i i l a t o r t h ee f f e c t so np o l y m e r i z a t i o nw e r ei n v e s t i g a t e d ，s u c ha sm e d i u m ， t e m p e r a t u r e ，m o n o m e rr a t i o ，t i m e ，m o n o m e rc o n c e n t r a t i o n , c r o s s l i n l d n ga g e n t ， i n i t i a t o r , a u x i l i a r ys t a b i l i z a t i o na g e n t ，t h e r m o t h i c k e i n ga g e n ta n ds i l t i n gr a t e i t s b e s tt oo p e r a t et h ec o p o l y m e r i z a t i o ni nd e i o n i z e dw a t e rm e d i u ma t7 5 f o r 6 h r t h em o s ts u i t a b l ec o m p o s i t i o no fr r wm a t e r i a l si s3 m m o n o m e rc o n c e n t r a t i o n a tm o lr a t i oo f e g m a a = 4 1 ，2 m o i c r o s s l i n k i n ga g e n t ，a n d2 m 0 肌i n i t i a t o r t t h ei ra n d1 h - n m rs h o w e dt h a tt h es y n t h e s i z e dp e gm a c r o m o n o m e ra n dp ( m a a g - e g )n a n o p a r t i c l e s h a v et h ed e s i r e d s t r u c t u r e p ( m a a g e g ) n a n o p a r t i c l e sw e r ec h a r a c t e r i z e db yl i g h ts c a t t e r i n g ，s e ma n dt e m t h er e s u l t s s h o w e dp ( m aa g - e g ) n a n o p a r t i c l e sh a v es p h e r i c i t yf i g u r e ，、i t l ld i a m e t e rl o w e r t h a n5 0 0 n m p ( m a a - g - e g ) n a n o p a r i l c l e sp o s s e s sg o o ds t a b i l i t y ，p h s e n s i t i v i t y a n ds w e l l i n gp r o p e r t i e s ac o n c l u s i o nc o u l db ed r e wf r o mt h es t u d i e so nt h ee f f e c t o fd i f f e r e n tp o l y m e r i z a t i o nf a c t o r so nt h es w e l l i n gp r o p e r t i e so fp ( m a a - g - e g ) n a n o p a r t i c l e s t h a tt h e h i g h e rt e m p e r a t u r e ，m o n o m e rr a t i o ( e o m a a ) ，m o l e c o n c e n t r a t i o no fi n i t i a t o ra l ep r o p i t i o u st os w e l l i n gp r o p e r t i e s o nt h ec o n t r a s t ，a n r e v e r s ee f f e c ti n d u c e db yi n c r e a s i n gt h ea m o u n to f c r o s s l i n k i n ga g e n t b a s e do nt h e g o o dp h s e n s i t i v i t ya n dn a n o s i z e dd i a m e t e r , t h e s en a n o p a r t i c l e sc o u l db eu s e df o r d r u gc o n t r o l l e dd e l i v e r ys y s t e m k e yw o r d s ：h y d r o g e l ；n a n o s p a r t i c l e ；d i s p e r s i o np o l y m e r i z a t i o n ； p o l y ( e t h y l e n eg l y c 0 1 ) ；m e t h a e y l i ca c i d 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得 的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经 发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得鑫盗盘堂或其他教育机构的学 位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已 在论文中作了明确的说明并表示了谢意。 学位论文作者签名：夕敞 签字日期： 妇年，月，乒日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解鑫鎏盘茎有关保留、使用学位论文的规 定。特授权鑫洼盘堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进 行检索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同 意学校向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位论文作者签名：刃- 袅受 导师签名 签字日期：o h 歹年f 月，毕日 缮者太、 l 签字日期：2 酊年月7 够日 第一章前言 第一章前言 近年来，智能水凝胶逐渐成为研究的热门领域。智能水凝胶能够感应外界 环境的变化而发生相应的物理、化学性质的变化，这些外界因素包括温度、d h 值、离子强度、溶剂以及光、电、磁、压强等。因此，智能水凝胶也称为环境 敏感水凝胶。智能水凝胶由于其智能响应特性，在生物医药行业、化妆品工业、 涂料行业、印刷业有着广泛的应用前景，其中尤以在纳米控制释放给药系统中 的应用最引人关注。 纳米控制释放给药系统是通过物理、化学等方法改变制剂结构，使药物在 预定时间内，自动按某一速度从剂型中恒速释放于作用器官或特定靶组织，并 使药物浓度较长时间维持在有效浓度内的一类制剂。纳米控释系统主要用于毒 副作用大，生物半衰期短，易被生物酶降解的药物的给药，如抗菌素、抗癌药 物、胰岛素、激素类药物等。 智能纳米水凝胶的合成方法比较多，不同的合成方法生成具有不同的粒径 和表面结构的水凝胶，从而具有不同的用途。实施化学合成常用的聚合方法有： 溶液聚合、悬浮聚合、分散聚合等。分散聚合是实施化学合成水凝胶微球常用 的聚合方法之一。严格来讲，分散聚合是一种特殊类型的沉淀聚合，和一般沉 淀聚合的区别是沉析出来的聚合物不是形成粉末状或块状的聚合物，而是聚结 成小颗粒，它们借助于分散剂稳定地悬浮在介质中，形成类似于聚合物乳液的 稳定分散体系。和其他聚合物微球的制备方法相比，分散聚合法生产工艺简单， 可适用于各种单体，且能制备出各种粒径级别的单分散性聚合物微粒，因此这 种方法近来已引起人们的高度关注。 近年来，用丙烯酸类作为共聚单体合成水凝胶的研究日益增多，此类水凝 胶具有良好的p h 敏感性。而纳米控释系统是近年研究的焦点，关于丙烯酸类 水凝胶纳米粒的研究正是在此基础上慢慢发展起来。本文首先制备了p e g 大 分子单体，然后采用分散聚合法，制备聚甲基丙烯酸接枝聚乙二醇 ( p ( m a a g - e g ) ) 水凝胶纳米粒。论文考察分散聚合反应的各个影响因素，确 定制备水凝胶纳米粒的最佳工艺条件，并对该纳米粒进行初步的性能研究，为 以后进一步研究p ( m a a - g - e g ) 水凝胶纳米粒的药物控释打下基础。 第二章文献综述 第二章文献综述 2 1 水凝胶 水凝胶是一种网络结构中含有大量水而不溶于水的高分子聚合物，具有良 好的柔软性、弹性、储液能力和生物相容性，在生物医学和生物工程中具有广 泛的用途【l l 。水凝胶可以是水溶性的聚合物、吸附于载体表面以及交联形成的 不溶的聚合物系统。许多时候，水凝胶专指由均聚物或者共聚物以化学或物理 交联作用形成的水不溶的聚合物网络f 2 1 。 2 1 1 水凝胶的构成材料 水凝胶的构成材料可以是天然高分子，也可以是合成高分子。天然高分子 组成的水凝胶在生物相容性、无毒、应用安全上有潜在的优势。然而，天然高 分子存在稳定性较差的缺点。相对而言，合成高分子组成的水凝胶能精确控制 其结构及功能，且供选择的品种更多。但与天然高分子相比，合成高分子材料 必须严格控制材料中未反应的单体、残留引发剂或催化剂和小分子副产物等， 以避免由此产生的生物不相容性和药物的不良相互作用问题。近年来，科学家 们开始了天然高分子与合成高分子的共混水凝胶的研究工作，这也是今后研究 的一个重要方面。下面对水凝胶的构成材料择要进行介绍。 2 1 1 1 天然高分子水凝胶材料 ( 1 ) 胶原质 胶原质是一种最广泛的源于天然组织的聚合物，它是哺乳动物身体组织中 细胞外基质的主要成分，这些组织包括皮肤、骨骼、软骨、肌腱和韧带。人体 内的胶原质凝胶在热力学上是可逆的，而且其力学性质有一定范围。通过戊二 醛或联苯磷酰基叠氮化物进行化学交联得到的胶原质，在物理性质上得到很大 的改观。然而，这些胶原质仍然缺乏足够的物理强度，只具有潜在的免疫性能， 而且制得的胶原质产品中存在很大的性能差异。但是，胶原质之所以能用于组 织载体基质或人造皮肤，就是因为它有着与各种不同的细胞进行连接的优良性 能以及以细胞为基础的降解性。胶原质凝胶已经被应用于肝脏、皮肤、血管和 第二章文献综述 小肠的重组1 3 】。 ( 2 ) 透明质酸酯( 盐) 透明质酸酯是存在于天然细胞外基质中的一种粘弹性多聚糖，它对于外伤 的治疗很有效果。透明质酸酯通过与各种多性电解质助留剂的衍生物进行共价 交联及与甲基丙烯酸缩水甘油酯进行辐射聚合可得到水凝胶。在组织工程应用 领域，例如人造皮肤、脸部皮层的移植、外伤的治疗以及软组织的扩大方面， 透明质酸酯都有着很好的应用前景。然而，透明质酸酯需要净化，不能含有杂 质和内毒素，因为它们会导致疾病的传播或者减缓免疫系统功能。另外，透明 质酸酯水凝胶的机械性能普遍较差。这些因素都将导致透明质酸酯应用领域的 局限性f 4 1 。 ( 3 ) 纤维素 最近有日本学者用金属离子对羧甲基纤维素c c m c ) 交联制得了含水量高、 环境相容性好的水凝胶5 1 。国内聂华荣等用氯化铝对羧甲基纤维素进行交联， 也制得了水凝胶【6 】。因为是人体内天然成分，所以纤维素水凝胶不会存在有毒 降解或发炎反应。然而，纤维素水凝胶在力学强度上存在缺陷，这阻碍了它在 某些方面的应用。 “) 壳聚糖 壳聚糖是一种来源丰富的天然生物多糖，具有很好的生物相容性，其分子 中含有大量的氨基，随环境p h 值和离子浓度的变化，其结构随之改变，导致 复合物性能出现相应的响应，是制各环境敏感复合物的理想材料7 1 。文献报道 壳聚糖与聚丙烯酸，聚丙烯酰氨等合成高分子材料形成的复合物水凝胶，具有 一定的p h 值敏感性，有望作为一种口服释放体系嘲。此外，壳聚糖通过与戊 二醛之间的离子化或者化学交联可形成水凝胶。 ( 却海藻酸盐 海藻酸盐是1 8 8 3 年由苏格兰化学家s t a n f o r d 首先离析、命名的，是一类 由b d 甘露糖酸盐和d l 古罗糖酸盐连接的线性共聚物组成的天然高分 子。在自然界，海藻酸盐广泛存在于许多种类的棕色海藻中。海藻酸盐能与二 价阳离子c a 2 + 、m 矿、b a 2 + 和s r 2 + 等形成简单的凝胶。海藻酸盐凝胶是一种广 泛应用的固定化介质，具有固定化温度低、强度高、化学稳定性好、无毒、包 第二章文献综述 埋效率高且价格低廉等优点，但也具有强度较低、渗漏量较大、半衰期短等缺 点1 9 1 。 2 1 1 2 合成高分子水凝胶材料 ( 1 ) 聚丙烯酸类及其衍生物 丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸钠以及一些丙烯酸酯如甲基丙烯酸丁酯、甲 基丙烯酸丙二醇酯等都属于此类单体。由于此类单体含有功能基团羧基 ( 一c o o h ) ，它使得合成的水凝胶的体积能够根据环境p h 值的变化而变化，具 有良好的p h 敏感性。丙烯酸类水凝胶由于其良好的p h 敏感性和一定的形状 及机械强度，故在药物释放、化学分离、化学智能开关和催化剂载体等方面有 着广泛的应用前景，近年来一直是水凝胶领域的研究热点( m ”l 。 ( 2 ) 聚丙烯酰胺类及其衍生物 n 代的丙烯酰胺如n - 乙基丙烯酰胺、n 异丙基丙烯酰胺，n ，n 双取代的 丙烯酰胺如n n - - 7 , 基丙烯酰胺等可以与丙烯酸、甲基丙烯酸进行共聚制备 同时具有温敏和p u 敏的双敏感水凝胶。由此类单体合成的聚合物具有独特的 温度敏感性质，使得它们在医药和生物工程中有广泛的应用【1 缸18 1 。 ( 3 ) 聚乙烯酵 聚乙烯醇( p v a ) 是一种水溶性的生物相容性好并可降解的合成高分子，一 般可由醋酸乙烯酯经醇解、水解或氨解而制得。p v a 通过化学或物理方法交 联可以形成水凝胶。p v a 与聚丙烯酸( y a h ) 、聚n 一异丙基丙烯酰胺( p n i p a ) 、 聚乙烯基吡咯烷酮( p v p ) 及壳聚糖形成互穿网络型水凝胶，可以改善凝胶的性 质【1 9 l 。 ( 4 ) 聚磷腈 聚磷腈高分子的主链由交替的氮磷原子以单双键交替连结而成，形成利于 电荷转移的共扼体系，通过引入不同的基团可以制备性能不同甚至完全相反或 具备某种功能的聚磷腈高分子。已经报道的聚磷腈包括温度敏感性的聚烷基1 酰基磷腈、聚氨基酸酯磷腈和聚乙二醇单甲醚取代的聚磷腈。聚磷腈可制得两 种类型的水凝胶：离子型和非离子型。聚磷腈生物相容性好，能够生物降解， 在药物控释体系的应用前景很好【2 0 】。 第二章文献综述 2 1 2 水凝胶的分类 水凝胶有多种分类方法，最常用的分类方法有三种：1 ) 根据凝胶材料的 不同，分为天然高分子水凝胶和合成高分子水凝胶；2 ) 根据水凝胶网络键合 性能，可分为物理凝胶和化学凝胶；3 ) 根据水凝胶对外界刺激的响应情况，可 分为传统水凝胶和环境敏感水凝胶两大类。 近年来出现大量具有智能性质的新型水凝胶，当这类水凝胶受到外界环 境微小的物理或化学刺激时，其自身的某些物理或化学性质就会发生相应的突 变，如对温度、酸度、压力、光、盐浓度等引起的刺激会有不同程度的响应， 我们称之为环境敏感水凝胶口“。环境敏感性水凝胶由于其智能响应特性，广泛 应用于药物的控制释放、固定化酶、物料萃取、细胞培养和温敏开关等领域。 环境敏感性水凝胶又可以分为p h 敏感水凝胶、温敏水凝胶、温度和p h 双重敏感水凝胶。 2 1 2 1p h 敏感水凝胶 p h 敏水凝胶最早是由t a n a k a 2 2 】在7 0 年代中期测定陈化后的丙烯酰胺凝 胶的溶胀比时发现的。其后，各种此类研究迅速发展。p h 敏水凝胶的大分子 骨架中通常含有悬挂的可离子化基团，诸如酸型的磺酸、羧酸基团：碱性的伯 胺、仲胺、季胺等。由于其悬挂的酸碱性基团随溶液介质p h 值变化而产生不 同的离子化程度，引起不连续的溶胀体积变化，从而导致水凝胶性能的显著变 化，显示出p n 敏感性。p h 敏感水凝胶可分为阴离子型、阳离子型和两性型。 阴离子型水凝胶的高分子链中含有可离子化基团c o o h ，通常用丙烯酸( a a l 及其衍生物作为单体并加入憎水性单体，如甲基丙烯酸甲酯等共聚，其敏感性 来源于- c o o h 。水凝胶的溶胀比随溶液p h 值的升高而迅速增加。阳离子型水 凝胶的高分子链中含有的碱性基团一般为各类胺，如乙烯毗啶、丙烯酰胺等。 其p h 敏感性来源于其链上胺基的质子化。水凝胶的溶胀比随溶液p h 值的减 少而增大。两性水凝胶的高分子链中同时含有羧基和胺基，其敏感性来源于两 种基团的质子化。羧基在高p h 值和低p n 值均有很大的溶胀比，而中间p h 范 围的溶胀比较小。 2 1 2 2 温敏水凝胶 1 9 8 4 年t a k a 【2 3 】报道聚n _ 一异丙基丙烯酰胺0 a n i p a ) 水凝胶具有温敏性 第二章文献综述 特征，从此引起人们的兴趣。通常认为：当环境温度发生微小变化时，温敏敏 感性水凝胶的凝胶体积会随之发生数倍或数十倍的变化；当达到并超过某i 临界 区域时，甚至会发生不连续的突跃性变化，即所谓体积相转变。按溶胀机理温 敏水凝胶可分为热胀水凝胶和热缩水凝胶。热胀水凝胶的溶胀比在某一温度附 近随温度升高发生突发式增加，当温度降低时，其溶胀比又降低。热缩水凝胶 在低于某一温度附近，体积迅速膨胀，升高温度则体积又迅速收缩，但溶胀度 随温度的变化是不连续的。温敏水凝胶最传统的应用之一就是物质的富集与分 离，具有的优点是：( 1 ) 水凝胶容易再生，可反复使用；( 2 ) 耗能少，操作条件 不苛刻：( 3 ) 不会被浓缩或分离物质中毒；( 4 ) 可根据要浓缩和分离的生物物质 的分子尺寸或分子性质测定凝胶的交联密度和单体单元结构。通过它的溶胀变 化可使待分离物浓集于水凝胶中或者留存于水溶液中，从而达到分离的目的。 在这方面已成功地应用于药物释放方面。 2 1 2 , 3 温度和p h 双重敏感水凝胶 近年来由于多肽药物、基因药物的出现，人们对具有良好生物相容性的水 凝胶，特别对温度和p h 双重敏感水凝胶的研究越来越感兴趣 1 7 , 1 8 】。这类本凝 胶可以由交联的均聚物或共聚物构成，也可通过聚合物网络互穿( i p n ) 技术构 成。 2 1 3 水凝胶的制备方法 水凝胶的制备主要分为物理方法和化学方法。 物理方法是通过诸如静电作用、氢键、链的缠绕等形成的凝胶，通常称为 物理凝胶。这种凝胶是非永久性的，也称之为假凝胶或热可逆凝胶。 化学方法是由化学键交联形成三维网络聚合物，通常称为化学凝胶。用化 学方法合成聚合物水凝胶，一般是在交联剂的存在下，引发可离子化单体或中 性单体的均聚或共聚反应来制备；也可以利用大分子反应，用化学方法使线型 大分子交联成体型结构的聚合物网络。 实施合成常用的聚合方法有：溶液聚合、悬浮聚合、分散聚合等。 制备方法在一定程度上可以影响水凝胶的性质，例如：通过改变单体组成， 可以调整水凝胶的亲水亲油性质和溶胀性能等，聚合反应条件则会对聚合物 的交联和形貌产生很大影响阱】。水凝胶的一些重要性质，如等规度( t a c t i c i t y ) ， 第二章文献综述 也可以通过溶剂、单体浓度、聚合温度等因素加以控n f 25 1 。这些都为设计具有 特殊功能的水凝胶提供了有利的条件。 2 1 4 高分子凝胶及体积相转变【2 6 1 高分子凝胶的溶胀过程，实际上是两种相反趋势的平衡过程：溶剂力图渗 入到网络内使体积膨胀，导致三维分子网络伸展：同时，交联点之间分子链的 伸展降低了聚合物的构像熵值，分子网络有弹性收缩力，力图使分子网络收缩。 当这两种相反的倾向相互抵消时，就达到了溶胀平衡。研究表明，渗透压是凝 胶溶胀的推动力。 凝胶的体积相转变是凝胶的体积随外界因素变化产生不连续变化的现象。 凝胶相转变可以由溶胀相转为收缩相，也可以由收缩相转为溶胀相。转变开始 是连续的，但在一定条件下能产生体积变化达数十倍到数千倍的不连续变化， 即突变。 高分子凝胶之所以能随环境刺激因子变化儿发生相转变，是因为体系内存 在几种相互作用力：范德华力、氢键、静电作用力及疏水相互作用力。正是由 于这些力相互组合和竞争，使得凝胶溶胀或收缩，因而产生体积相转变。 2 1 4 1 范德华力 范德华力一般包括三部份：取向力、诱导力、色散力。在大的溶质分子问 近距离的相互作用力主要为色散力，它在非极性有机溶剂体系里的凝胶中起着 重要作用。 2 1 4 2 氢键 含氧、氮等负电性大的原子的凝胶大分子，容易形成氢键，它在凝胶相转 变中作用很大。当形成氢键时，大分子将以特定方式排列而收缩，温度升高时 氢键容易破坏，因此氢键往往在较高温度下溶胀。 2 1 4 3 静电相互作用力 静电相互作用力源于大分子链上荷电基团的正、负离子相互吸引。例如弱 酸性的丙烯酸和弱碱性的季铵盐合成两性凝胶时，当介质接近中性时凝胶收 缩，在碱性、酸性时溶胀。原因就是，凝胶处于中性时，其弱酸性和弱碱性离 子基团解离，正、负离子间产生静电引力作用，凝胶收缩。而在碱性或酸性介 质中，电离基团只能是单方解离，凝胶网络上的同种电荷相互排斥，凝胶溶胀。 第二章文献综述 2 1 4 4 疏水相互作用力 疏水相互作用存在于大分子链的疏水基团之间，例如聚n 一异丙基丙烯 酰胺( p m p a a m ) 在水中溶胀时，疏水性异丙基周围的水分子之间形成氢键， 疏水性基团之间产生相互作用，大分子链间相互吸引。 2 2 纳米控制释放给药系统 2 2 1 纳米控释系统概述 目前使用的药物控释制剂有多种形式，包括纳米粒、微胶囊、微球、共混 膜、纤维、空心纤维、海绵、水凝胶、片剂、贴剂以及水溶性大分子载体等。 而纳米控释系统由于其超微小体积，已作为新的控释体系而得到了广泛的研 究。 纳米控制释放给药系统是通过物理、化学等方法改变制剂结构，使药物在 预定时间内，自动按某一速度从剂型中恒速释放于作用器官或特定靶组织，并 使药物浓度较长时间维持在有效浓度内的一类制剂2 7 1 。 纳米控释系统包括纳米粒子( n a n o p a r t i c l e s ) 和纳米胶囊( n a n o c a p s u l e s ) 。制备 纳米控释系统的高分子材料主要有聚乳酸、聚乙醇酸、聚乙烯醇、甲壳素、聚 丙烯酸酯类以及它们的共聚物等。有关纳米粒的制备方法较多，依据纳米粒形 成机理的不同可分为两种，即：聚合反应法和聚合村料分散法。聚合反应法制 备的纳米粒由聚合反应生成，主要采用乳化聚合法和界面缩聚法。聚合材料分 散法制备的纳米粒由大分子或聚合物分散制得。在对纳米粒进行表面修饰而制 备体内长循环纳米粒时多采用聚合材料分散法，影响纳米粒子体内输送的因素 主要包括亲水性、表面电荷、粒径等等。 与微粒等其它制剂形式相比，纳米粒的优越性在于1 2 8 j ：1 ) 能够直接通过 毛细血管壁，可作为口服制剂、注射制剂和透皮吸收制剂，尤其作为静脉注射 制剂，可加快药物在体内的扩散，提高疗效；2 ) 通过一定的化学或生物修饰， 可以把药物运送到特定的组织细胞内进行释放，而在其它部位不释放，即实现 主动靶向。纳米控释系统可以大大提高药物的生物利用度，减少毒副作用，如 果能直接到达病变细胞内释放，则不会损害好的细胞，达到更好的治疗效果。 第二章文献综述 因此，纳米控释系统主要用于毒副作用大，生物半衰期短，易被生物酶降解的 药物的给药。 2 2 2 纳米控释系统的应用 纳米控释系统主要用于毒副作用大，生物半衰期短，易被生物酶降解的药 物的给药，如抗菌素、抗癌药物、胰岛素、激素类药物等，简述如下： 2 2 2 1 抗菌素 抗菌素在抗病菌感染方面发挥着重要的作用，但由于长期使用抗菌素使病 菌的抗药能力增强，有些抗菌素对正常细胞也有杀伤作用，毒性较大。应用脂 质体或聚烷基氰基丙烯酸酯微粒或纳米粒包埋抗菌素，可以大大降低其毒性， 提高治疗指数，其原因在于病菌感染的主要部位肝、脾正是微粒和纳米粒 的靶向器官。另一方面微粒和纳米粒可以进入细胞内释药，并且可以维持较长 的时间，从而消除病菌的抗药性。例如将氨苄青霉素包封在p i h c a ( 聚氰基丙烯 酸异己酯) 或脂质体纳米粒中，用于治疗沙门氏感染，效果比普通针剂好，并能 大大降低用药剂量和耐药性，增加药物的治疗指数。 2 2 2 2 抗癌药物 癌症是人类最主要的死因之一，在恶性肿瘤的治疗中，化疗仍是主要的手 段。如何提高药物的靶向性并降低其毒副作用是改善化疗效果的关键。大量实 验研究表明，微粒尤其是纳米粒在肿瘤细胞表面的吸附能力较强，能够增强肿 瘤细胞的摄粒活性，从而提高药物的靶向性，大幅度降低药物的毒副作用，增 大治疗指数。包封抗癌药物的纳米粒研究在国内外都非常活跃，目前，阿糖胞 营、阿霉素和正定霉素的脂质体研究已进入临床i i i 期，有望近几年成为商品。 2 2 2 3 胰岛素 胰岛素作为糖尿病治疗的首选药物已有很长历史，由于胰岛素经胃肠道可 被蛋白水解酶破坏失活，自身又易结合成高分子量的低聚物，因此游离的胰岛 素口服无效，通常情况下是皮下注射给药。长期注射胰岛索给病人带来极大的 痛苦和不便，为此，人们进行了口服剂型和鼻腔给药的探索，并取得了很大的 进展。将胰岛素包埋在脂质体中口服给药，可以提高药物通过胃肠道的能力， 进入血液循环达到降血糖的目的。包封胰岛素的干淀粉微球经鼻腔给药比湿微 第= 章文献综述 球更有效，其原因在于干淀粉将真腔粘膜及其下层的表皮细胞的水分摄取，从 而将淀粉微球浸润，这种脱水作用打开了表皮细胞的紧密联接，增加了水溶性 肽的传递。但胰岛素的口服或鼻腔给药的生物利用度有待进一步提高。 2 2 2 4 激素类药物 计划生育是我国的基本国策，但目前使用的口服避孕药都有副作用，而且 需要长期服用。将孕酮包封于乳酸乙醇酸共聚物中经注射给药或埋植于皮下， 动物实验表明可以避孕数月甚至一年多，显示了很大的优越性。目前国外己有 临床应用。 2 2 2 5 疫苗佐剂 用聚甲基丙烯酸甲酯( p m m a ) 纳米粒作疫苗佐剂显示了很强的抗体应答 和抗感染能力，比常用的白蛋白氢氧化物或磷酸盐佐剂效果都要好。p m m a 有可能成为有效而又安全的疫苗佐剂。其它用作疫苗佐剂的聚合物还有乙烯 乙烯醋酸酯共聚物、乳酸乙醇酸共聚物、聚正酯等。 2 2 3 聚乙二醇在纳米控释系统中的应用 聚乙二醇( p o l y e t h y l e n eg l y c o l ，p e g ) ，是由环氧乙烷与水或乙二醇逐步加 成聚合而得到的一类分子量较低的水溶性聚醚。作为一种两亲性聚合物，p e g 既可溶于水，又可溶于绝大多数的有机溶剂，且具有生物相容性好、无毒、免 疫原性低等特点，可通过肾排出体外，在体内不会有积累。作为表面修饰材料， 聚乙二醇在体循环中的优点还有能防止与血液接触时血小板在材料表面的沉 积，有效延长被修饰物在体内的半衰期，提高药物传递效果。 目前。纳米控释系统的载体材料一般为可生物降解聚台物，如以聚乳酸 ( p l a ) 、聚己内酯( p c l ) 、聚癸二酸酐( p s a ) 为代表的聚酯、聚酸酐、聚 氰基丙烯酸酯、聚氨基酸、聚原酸酯等具有良好生物相容性和可生物降解性的 聚合物。可生物降解聚合物作为药物缓释、控释的优良载体极大地促进了药物 制剂的发展，尤其是这类聚合物的微粒或纳米粒制备技术的开发应用，为具有 更好药物控释性能及靶向新制剂的开发奠定了基础。但这些可生物降解聚合物 大多是疏水性的，形成的纳米粒易被蛋白质吸附和被网状内皮系统捕捉，因而 进行表面修饰延长聚合物纳米粒在体内的循环时间很有必要。p e g 具有亲水等 第二章文献综述 许多优点且得到f d a 认可，近年来将p e g 作为亲水组分引入聚合物载体的研 究很多，通过嵌段或接枝的方法，使亲水的p e g 链段键接在纳米粒的表面， 可以改善其亲水性。由于p e g 链段处于粒子表面，伸向水中，并能够在水中 摇摆，一方面使粒子间产生足够大的斥力以克服范德华引力作用，使粒子具有 很好的稳定性而不聚集：另一方面能够阻止蛋白质的吸附和躲避网状内皮系统 的捕捉，延长纳米粒在体内的循环时间，提高药物的生物利用度。 人们把p e g 的亲水性、防止蛋白质吸附性质与可生物降解聚合物相结合， 制备了多种p e g 嵌段或接枝共聚物，如p e g p l a 、p e g p c l p e g 嵌段 共聚物、p e g 接枝的聚氰基丙烯酸酯等两亲性共聚物，并由此开发了药物的纳 米制剂。p c r a c c h i amt 等】用不同分子量的p e g 分别和p l a 、p c l 、p s a 共 聚，制备出一系列两亲性嵌段共聚物及它们的载药纳米粒，证明疏水部分的化 学组成、p e g 链段的分子量、纳米粒表面p e g 链段的密度是影响p e g 纳米粒 药物控释性能的关键因素。s h i nig 等【3 0 】以透析法制备了消炎痛i m c 的p e g p c l 共聚物纳米粒，其体外释放符合持续释放模型。y o ohs 等【3 1 】通过化学 结合的方法把阿霉素( d o x ) 结合在p l g a p e g 上，制备了d o x _ 一p l g a p e g 共聚物纳米粒。 由于聚乙二醇具有亲水性强和生物相容性好等许多优点，与其它物质键合 后又能将其优点带入，因此，采取聚乙二醇路线来设计新的纳米控释系统很有 前途。 2 3 分散聚合 分散聚合是一种较新的聚合方法，是随涂料工业的发展而产生的，最早于 2 0 世纪7 0 年代初由英国i c i 公司的研究者提出。严格来讲分散聚合是一种特 殊类型的沉淀聚合，单体、稳定剂和引发剂都溶解在介质中，反应开始前为均 相体系，所生成的聚合物不溶解在介质中，聚合物链达到临界链长后，从介质 中沉析出来。和一般沉淀聚合的区别是沉析出来的聚合物不是形成粉末状或块 状的聚合物，而是聚结成小颗粒，它们借助于分散剂稳定地悬浮在介质中，形 成类似于聚合物乳液的稳定分散体系。 自1 9 5 5 年美国里海大学乳液聚合物研究所v a n d e r h o f f 和b r o d f o r d 3 2 】公布 第二章文献综述 他们制备高度均一粒径的聚苯乙烯微球的方法以来，高聚物微球的制备已成为 高分子科学的一个新的研究领域。目前多功能、高性能高聚物微球的合成备受 人们关注，并取得了一定的成果，已开发制备出一系列具有不同分子量、不同 结构、不同表面特性及功能的单分散高聚物微球。粒径单分散高聚物微球因其 具有比表面积大、吸附性强，以及表面反应能力等特异性能，作为功能高分子 材料，在标准计量、生物化学、免疫医学、分析化学、化学工业、情报信息、 微电子领域以及某些高新技术领域有着广泛的应用 3 3 1 。 制各高聚物微球的传统方法是悬浮聚合和乳液聚合。前者制得的高聚物粒 子粒径为1 0 0bm 1 0 0 0l lm ，呈多分散性：后者只能得到粒径小于0 5um 的 单分散聚合物粒子。后来分散聚合法也成为高聚物微球的主要制备方法。 表2 - 1 各种非均相聚台反应比较3 5 1 t a b 2 - 1 c o m p a r i s o no f a l l k i n d so f h e t e r - p h a s ep o l y m e r i s a t i o n s 和其他聚合物微球的制备方法相比，分散聚合法生产工艺简单，可适用于 各种单体，且能制备出各种粒径级别的单分散性聚合物微球，因此这种方法近 来已引起人们的极大重视。 2 3 1 单体 第二章文献综述 原则上讲，不管是油溶性还是水溶性单体都可以用分散聚合法进行聚合， 但为制备聚合物微球，研究最多的是苯乙烯( s o 和甲基丙烯酸甲酯( m m a ) 的分 散聚合，在某些工作中也研究了以上两种单体和二乙烯基苯( d v b ) 、丙烯酸、 甲基丙烯酸、丙烯酸丁酯、丙烯酰胺以及丙烯酸羟丙酯等共聚单体的分散聚合。 近年来，关于水溶性单体的分散聚合研究也越来越多被报道1 3 6 j 7 1 。 2 3 2 分散介质 分散聚合要求所用的分散介质能溶解稳定剂、引发剂及单体，而不溶解聚 合物。体系中介质的粘度应小于2 3 p a s ，以利反应期间物质的扩散。分散 介质的组成与性质不同，将会直接影响体系的相转变过程，进而影响聚合产物 的粒度及其分散性。 分散介质的溶解度是最重要的热力学因素，可以用构成分散介质的不同溶 剂的溶解度参数来表征。分散介质的溶解度会影响聚合物链及分散剂在分散介 质中的状态及相转变过程，最终影响聚合产物性状 3 8 , 3 9 1 。人们发现，介质与聚 合物溶解度参数之差越小时，所得颗粒直径越大。对醇水体系来说，介质的 溶解度参数在11 5 11 9 之问时，可以制得单分散性的颗粒，醇水比越大， 粒径越大，粒度分布越宽。 亲水性液体和疏水性液体均可用作分散介质，早期人们研究分散聚合都在 疏水介质( 如脂肪烃) 中进行，近来人们更多地研究了在极性介质中进行的分散 聚合，应用最多的介质为乙醇、甲醇和乙醇水介质体系，也有采用其他醇类、 乙醇乙氧基乙醇和乙醇二甲氧基乙醇等体系的。最近，已经出现了以水为分 散介质的分散聚合。 一般情况f ，对于非极性单体( 如苯乙烯、q - - - 烯等) 而言，可选用低级醇、 酸、胺等极性大的介质；对极性大的单体( 如丙烯酸、醋酸乙烯酯等) 而言，则 应当选用脂肪烃类等非极性介质。 2 3 3 稳定剂与助稳定剂 分散聚合体系中，常用的稳定剂有聚乙烯基吡咯烷酮( p v p ) 、羟丙基纤维 素( h p c ) 、聚丙烯酸 a a ) 、聚7 - - 醇及糊精等。由于这类稳定剂有很大的位 阻效应，故能起到稳定作用。有人认为，因这些稳定剂分子接枝在聚合物链上， 第二章文献综述 并定位于颗粒表面，故它们有着很好的稳定效果。预先制成的嵌段相接校共聚 物是极有效的位阻型稳定剂，嵌段共聚物稳定剂的分子结构有a b 型和a b a 型两种，接枝共聚物分子可能是树枝状的，也可能是梳状的，这种稳定剂分子 的部分是亲聚合物的，而另一部分是亲介质的，若这两部分之比值( a s b 值) 落在0 3 3 1 8 之间，可有效地用来制备单分散、大粒径聚合物微球；若a s b 值大于2 0 ，将得到形状很不规则的颗粒。有人认为，凡是在分子链上具有活 泼氢的均聚物在适当的体系中都可以作分散聚合稳定剂，例如聚甲基丙烯酸2 乙基己酯存三甲基戊烷存在下在水基混合介质中是一种很有效的位阻型稳定 剂。有人发现，在聚合物链上引入带有庞大亲介质基团的大分子单体( 如丙烯 酸聚乙二醇酯等) ，可以在不加入其他稳定剂的情况下进行分散聚合，有很好 的稳定效果。有人在进行分散聚合时除了加入稳定剂外，还加入助稳定剂。实 验表明，助稳定剂对粒径、粒度分布及聚合物分子量均有影响，但近期有人发 现，在稳定剂浓度较大时，加入助稳定剂对分散聚合无明显的作用。 2 3 4 引发剂 在以往分散聚合体系中，大多采用油溶性引发剂。人们发现，采用油溶性 引发剂要比水溶性引发剂所得聚合物微球粒径大，分布窄。应用最多的油溶性 引发剂是过氧化苯甲酰( b p o ) 和偶氨二异丁腈( a i b n ) ，也有采用其他偶氮类引 发剂的。随着采用水为分散介质的分散聚合研究增多，水溶性引发剂的使用也 开始增加，常用的水溶性引发剂有过硫酸钾( 9 2 s ) 、过硫酸铵等。引发剂浓度 会明显影响聚合反应速率和聚合物分子量：引发剂浓度越大，聚合反应速率越 大，聚合物分子量降低。但是具体到某个实验，引发剂的用量还没有太多规律 可循，主要还是靠实验结果和经验来确定。 2 3 5 关于分散聚合的理论研究 目前分散聚合的发展极为迅速，其基础理论和应用研究已具有一定的水 平，在这个领域里的工作者从不同角度提出了某些简单的机理和模型，且见到 了一定成效，但其理论尚未成熟，有待于进一步发展和完善。 目前对分散聚合颗粒生成和增长机理的研究尚不充分，有人提出了一些构 思且得到了一定的实验证明，但是还不能定论。关于成核机理，人们主要倾向 第二章文献综述 于两种机理，一是齐聚物沉淀机理 4 0 1 ，二是接枝共聚物聚结机理1 4 ”。 图2 1 为齐聚物沉淀机理示意图。图2 1 ( a ) 说明在反应开始前，单体、稳 定剂、助稳定剂和引发剂溶解在介质中，形成均相体系；上升到反应温度后 引发剂分解成自由基，并引发聚合，生成溶于介质中的齐聚物：( c ) 当达到临晃 聚合度时，齐聚物从介质中沉析出来，并吸附稳定剂和助稳定荆到其表面上， 形成稳定的核；( d ) 所生成的核从连续相中吸收单体和自由基，形成被单体溶胀 的颗粒，并在其中进行聚合反应，直到单体耗尽。 图2 2 为接枝共聚物聚结成核机理示意图。反应开始前为均相体系，整个 过程可以分作“引发一夺氢接枝成核一粒径增大”五个阶段，后四个阶段中 稳定剂均起着重要的作用。由图可以看出，反应开始前为均相体系，升温至反 应温度后，产生自由基，并在稳定剂分子链活泼氢位置上进行接枝反应，形成 接枝共聚物，这些接枝共聚物中的聚合物链聚结到一起形成核，而稳定剂链则 伸向介质，其位阻效应使颗粒稳定她悬浮在介质中，颗粒不断从介质中吸收单 体并进行聚合反应，使颗粒不断长大，直到反应结束。 p ，、。一稳定剂；, b - - 共稳定剂；砖一齐聚物或聚合物链 一引发剂；一单体 图2 - 1 齐聚物沉淀成核机理 f i g 2 - lm e c h a n i s mo f m i c r o s p h e r ec r e a t i o nb yh o m o - c o p o l y m c rd e p o s i t i o n 第二章文献综述 图2 2 接枝共聚物聚结成核机理 f i g 2 - 2m e c h a n i s mo f m i c r o s p h e r ec r e a t i o nb ya s s e m b l e i n go f g r a f i - c o p o l y m e r 关于分散聚合中粒子的增长方式，不同的研究体系得到不同的结果。一 般认为，在聚合物初期，聚合反应在连续相进行，类似于溶液聚合。但随着粒 子相体积增大，且粒子相中聚合物浓度较高，从而使单体及引发剂、活性自由 基在两相间发生分配，聚合场所就存在连续相( 外相) 和粒子内( 内相) 的区 别。y a s u d a 等人建立了一个简单的机理模型用于模拟粒子增长期。他们采 用聚合反应2 h 的实验数据作为模拟的起始值。用此模型计算的理论转化率一时 间曲线和粒子尺寸与实验值能较好地吻合。 2 3 6 分散聚合技术的应用 分散聚合技术主要用于以下四个方面：i 、涂料、粘接剂、油墨的制备： i i 、制备单分散微米级聚合物微球的方法；i 、聚合物微球表面官能化的手段； 、各种功能聚合物微球的制备。 2 3 6 1 涂料、粘接剂、油墨的制备