β内胺类抗生素.ppt

-内酰胺类抗生素,2,-内酰胺类抗生素分类及分子结构,-内酰胺环母核,和-内酰胺环母核相连的侧链基团,3,-内酰胺类抗生素的共性,青霉素类的基本结构为6-氨基青酶烷酸(6-APA),头孢菌素的基本结构为7-氨基头孢烷酸(7-ACA),4,-内酰胺环,ESBLs,氧亚胺基侧链,-内酰胺环,-内酰胺类抗生素分类,青霉素类（1）头孢菌素类（2）头霉素类碳青霉烯类（3）单环菌素类内酰胺酶抑制剂,分4类,非典型,（4）,O克拉维酸C碳青霉烯类,O氧头孢烯,8,抗菌机理,内酰胺酶,肽糖层,细胞浆膜层,青霉素结合蛋白,革蓝阳性菌的结构,革蓝阴性菌的结构,Porin通道,细胞壁,-内酰胺酶,肽糖层,细胞膜层,青霉素结合蛋白,11,细胞壁的主要成分是粘肽，由多糖、短肽相互联结，形成网状结构,12,-内酰胺类抗生素抗菌机制图示,13,(1)抑制转肽酶的活性细菌细胞壁缺损。药物与靶酶青霉素结合蛋白PBPs结合抑制转肽酶催化的粘肽交联反应,抗菌机制,结合PBPs，抑制细胞壁合成,(2)触发细菌的自溶酶活性细菌自溶。,14,青霉素类抗生素,15,半合成,青霉侧链中含有苄基苯甲基（benzyl）,5种天然青霉素,故又名苄青霉素G,16,半合成青霉素,耐酸的青霉素青霉素V耐酶的青霉素苯唑西林、氯唑西林广谱青霉素阿莫西林广谱抗绿脓杆菌的青霉素羧苄西林抗G-杆菌的青霉素美西林,17,天然青霉素-青霉素G,第一代性质不稳定干粉稳定水溶液易失效并产生致敏物，故用前配制t1/20.5h,普鲁卡因青霉素（水悬剂t1/224h）苄星青霉素（油剂t1/215天）,18,球菌：敏感的葡萄球菌、草绿色链球菌、1.G+溶血性链球菌、肺炎球菌杆菌：白喉、破伤风、炭疽杆菌产气夹膜杆菌、乳酸杆菌球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌2.G-杆菌：流感杆菌、百日咳杆菌,青霉素G【抗菌作用】,19,青霉素G,螺旋体：梅毒、钩端、回归热螺旋体等厌氧菌：膈上厌氧菌放线菌：诺卡氏菌属（Ncardia）链霉菌属（Streptomyces）,社区获得性肺炎病原构成,各地区肺炎链球菌对青霉素的耐药,58-79%,韩国,13.3%,香港,9%,巴基斯坦,红霉素耐药,TMP-SMZ耐药,青霉素耐药性,62%,巴基斯坦,56%,印度,89%,韩国,71%,台湾,53%,新加坡,耐药肺炎链球菌亚太地区,23,成都地区59株肺炎链球菌的耐药性分析2019年,对青霉素不敏感菌株占52.5%其中高耐药菌株6.8%,中介耐药菌株45.7%头孢噻肟钠25.4%,左氧氟沙星23.7%,氯霉素20.3%阿莫西林13.6%,万古霉素0.0%其中青霉素不敏感株中多重耐药肺炎链球菌高达93.5%,李家泰等,中华医学杂志2019.81(1):816(9899菌株),肺炎链球菌耐药性研究-李家泰，AllanJWeinstein,杨敏代表中国细菌耐药监测研究组,产青霉素酶的耐药金葡杀菌作用MRSA（耐甲氧西林金葡）无效,耐酶青霉素类（苯唑、氯唑西林等）,广谱青霉素类（氨苄、阿莫、羧苄、哌拉西林）G+、G-菌均有抗菌作用,羧苄和磺苄青霉素（抗绿脓杆菌）美西林抗格兰阴性菌,第三代青霉素类,酶抑制剂（棒酸、舒巴坦、他唑巴坦）安灭菌安美汀特美汀(替卡西林)凯伦（氧哌嗪+他唑巴坦）,第四代青霉素类,他唑巴坦,舒巴坦,28,青霉素分类,青霉素G耐酶青霉素广谱半合成氨苄青霉素羧、磺苄青霉素美西林加酶抑制剂青霉素克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦,29,头孢菌素,30,一代头孢菌素（头孢唑林、头孢拉定）G金葡菌、凝固酶阴性葡萄球菌、A群溶链菌、草绿色链球菌炭疽杆菌、白喉杆菌作用强,头孢氨苄,头孢拉定,肝肾损伤副作用,对革兰阳性菌的作用相当于或略逊于第一代头孢菌素对革兰阴性菌作用明显比第一代头孢菌素强，而逊于第三代头孢菌素。,二代头孢菌素,仅头孢呋辛能透过血脑屏障(脑脊液中的药物浓度为血浓度的10)。,头孢呋辛钠C16H15N4NaO8S,达力新（头孢呋辛）对主要菌种的敏感程度,头孢哌酮(cefoperazone)主要由胆道排泄(80%)头孢曲松(ceftriaxone)透过血脑屏障，t1/2,小时头孢他定(ceftazidime)对绿脓杆菌效果明显,第三代头孢菌素：主要针对G(-)杆菌,35,头孢地嗪(cefodizime)有提高细胞免疫功能（头孢噻肟(cefotaxime)代谢产物对G(+)菌有效）头孢唑肟(ceftizoxime)对G(-)杆菌杀菌作用强,N,S,S,N,+,NH,3,C,N,C,O,NH,O,O,CH,3,COO,R,cefotaxime(,R=CH,2,-O-CO-CH,3,),膜有炎症时，脑脊液浓度可为血浓度的50,头孢噻肟(凯福隆),头孢曲松(头孢三嗪，菌必治),脑膜炎时，脑脊液中可获得有效治疗浓度,头孢他啶(复达欣、凯复定),-肠球菌和MRSA对其耐药对肠杆菌科细菌如枸橼酸杆菌、沙门氏菌和志贺菌的作用不及头孢噻肟对绿脓杆菌有强大抗菌作用，对不动杆菌的作用优于头孢噻肟。,39,第四代头孢菌素,对革兰阴性菌作用较强对对革兰氏阳性菌也有效,对-内酰胺酶稳定对AMPC酶稳定,第四代头孢菌素：,头孢吡肟（Cefepime）（马斯平）它主要作用于PBPIa、Ib及PBP2，静注后血清t1/2约2小时，蛋白结合率5%，组织分布广，且可维持有效浓度达812小。通过血-脑屏障未发现有严重的副作用,头孢克丁（cefclidin)对绿脓杆菌较头孢他定强4-16倍，对各种B内酰胺酶高度稳定.,第四代头孢菌素：,42,其它-内酰胺类抗生素,头霉素,头霉素（CephamycinC),头霉菌提取，经半合成,7位有OCH3,对酶稳定。1.头孢西丁(cefoxotin)2.头孢美唑（Cefmetazon)3.头孢米诺(Cefminoxine)4.头孢拉他（Moxilactam),相当于二代头孢,相当于三代头孢,N,R,2,R,3,SO,3,R,1,C,NH,O,O,Aztronem,氨曲南,单环B内酰胺类抗生素,肠杆菌科绿脓杆菌作用强,45,氧头孢烯类,氧头孢烯类主要有拉氧头孢（moxalactam,latamoxef,噻吗灵）和氟氧头孢（flomoxef，氟吗灵）对G-菌有较强作用各种厌氧菌-内酰胺酶稳定可透入脑脊液,拉氧头孢通过引起凝血酶原缺少、血小板功能障碍以及较少见的免疫介导的血小板减少而影响凝血机制导致出血，严重者可造成患者死亡，经控制剂量和加用vitk后，此反应可减少,碳氢酶烯类,伊米配能（Imipenem)又名泰能要和cilastatin以1：1组成。减少对肾酶分解。对G(+)菌、肠杆菌科、绿脓杆菌、厌氧菌均有较强的作用,不透过血脑屏障易诱发癫痫,美洛配能（Meropenem)作用基本同泰能，对肾脱氢肽酶稳定，不良反应少。不需加西司他丁。,缺点：易快速耐药，耐药可受喹诺酮类药物诱导，把药物泵出细菌可以透过血脑屏障,碳氢酶烯类,耐药机制绿脓杆菌与外排泵,亚胺培南和美罗培南由此进入,美罗培南被泵出细胞外，但亚胺培南不受影响,主动泵出系统流出通道(OprM),外膜,胞浆周围间隙,连接脂蛋白(MexA),胞浆膜,流出泵系统(MexB),膜孔蛋白,7年间最常见的革兰氏阴性菌（株数）,铜绿假单胞菌大肠埃希菌克雷伯菌属不动杆菌属肠杆菌属嗜麦芽窄食单胞菌变形杆菌属沙雷菌属其它假单胞菌属枸橼酸杆菌属,时间：1994年2019年医院：414家菌株：5541949株,对铜绿假单胞菌建议治疗方案联合用药,亚胺培南与阿米卡星联用，耐药率降至7亚胺培南与环丙沙星联用，耐药率降至10,19942019年中国重症监护病房非发酵糖细菌的耐药变迁中华医学杂志2019，83，5；385340,51,Beta-内酰胺酶抑制剂,阿莫西林/克拉维酸amoxicillin/clavulanicacid替卡西林/克拉维酸ticarcillin/clavulanicacid氨苄西林/舒巴坦ampicillin/sulbactam头孢哌酮/舒巴坦cefoperazone/sulbactam哌拉西林/他唑巴坦piperacillin/tazobactam,52,-内酰胺酶抑制剂优点和不足,B-内酰胺酶抑制剂+广谱-内酰胺保护后者不受酶的破坏但染色体头孢菌素酶，当它持续高产时，至今无一酶抑制剂可对付在临床3050的肠杆菌属、弗劳地枸橼酸杆菌属此类,53,酶抑制剂对-内酰胺酶的活力,酶抑制剂对不同类酶的活性ABCD质粒酶金属酶染色体I型OXA克拉维酸+-不定舒巴坦+-+/-不定他唑巴坦+-+/-不定,54,-内酰胺药对酶的稳定性,AmxTicPIPSFPAmx/claTic/claP/tazSFP/sul肺炎球菌SSSSSSSSMSS产酶RSRSRSSSMRSRRRRRRRR高产C型RRRRRRRRESBL株RRRS？RSRS锌酶RRRRRRRR,浓度依赖型和时间依赖型,时间依赖性抗菌药物这些药物没有或少有抗生素后效应，维持血清药物浓度的时间取决于半衰期。主要是内酰胺类和大环内酯类,时间依赖型,只有血清游离的药物浓度大于最低抑菌浓度所持续的时间（TMIC=单位为时间）超过给药间隔的40%（青霉素类）至50%（头孢类），才能较好地发挥药效作用。通常剂量给药，血清浓度达到MIC值的45倍，其杀菌作用即处于饱和状态，增加给药剂量一般不改善疗效。,TimeaboveMIC,MIC1,MIC1,TimeaboveMIC,Time,Time,TMIC：血药浓度超过MIC的维持时间,药效学及药代动力学重要参数-时间依赖型的抗生素,TMIC%：血药浓度超过MIC的维持时间与给药间隔时间的比值,MIC90,时间,浓度,100806040200,020406080100TimeaboveMIC(%),BacteriologicCure(%),药效学及药代动力学重要参数-时间依赖型的抗生素,肺炎链球菌感染动物的模型,青霉素,头孢菌素,有效的细菌清除：青霉素：TMIC%40%头孢菌素：TMIC%50%,100806040200,020406080100TimeaboveMIC(%),Mortalityafter4daysoftherapy(%),药效学及药代动力学重要参数-时间依赖型的抗生素,肺炎链球菌感染动物的模型,青霉素,头孢菌素,4天后病人死亡率：青霉素：TMIC%40%头孢菌素：TMIC%50%,61,浓度依耐性抗生素,CraigWAetal.ScandJInfectDis.1991;74(suppl):63-70.,Time(hours),9,Log10CFU/mL,4,7,6,8,5,2,3,妥布霉素,替卡西林,氧氟沙星,Control1/4MIC1MIC,4MIC16MIC64MIC,0,2,4,6,0,2,4,6,0,2,4,6,8,62,预测疗效的PK/PD参数,？,B内酰胺类抗生素的给药方法,A.头孢唑啉B.头孢唑啉C.头孢唑啉2gIV小壶入2g+5%葡糖液100mlIV1h2g+5%葡糖液500mliv滴浓度时间间隔时间:Tid9-3-9红线以上：AUC/MICQ8h9-5-1Q12h9-9(对半衰期长的),64,根据PK/PD的原理指导内酰胺类抗生素合理使用,65,理想的-lactam抗生素给药TMIC,增加剂量增加给药次数延长给药时间/持续给药,66,泰能0.5g,1gand2g，一天三次给药，PK，,增加给药剂量,67,增加剂量vs增加给药次数,68,4-wayrandomizedcrossoverpharmacokineticstudyof18healthyvolunteersBactericidaltarget=40%fTMIC,LeeLS,etal.AbstractA-223.ICAAC,WashingtonDC2019.,泰能和美罗培兰Q8h，0.5h,3h输完,延长给药时间-持续给药,69,持续静脉注射,OneDosingInterval,Concentration,MIC,连续输注,注射给药,70,药物经济学分析,Level1cost($),Level2cost($),持续注射,291218,399407,间断注射,371325,523526,Pvalue,0.054,0.028,GrantEMetal.Pharmacotherapy.2019;22:471483,哌啦西林/他唑巴坦间断与持续注射临床和经济学结果,71,B-内酰胺类抗生素耐药,ESBLs超广谱B-内酰胺酶（G-）AmpC头孢菌素酶(G-)SSBL超超广谱B-内酰胺酶（G-）Pseudo多重耐药的铜绿/不动/嗜麦芽及其它肠杆菌科细菌,ESBLs,氧亚胺基侧链,-内酰胺环,青霉素结合蛋白变异,耐药机理,-内酰胺酶分类及其特征,结构分类功能分类名称来源代表酶(Ambler)(Bush)A2a青霉素酶质粒PC12b广谱酶质粒TEM-12、SHV-12be超广谱酶(ESBLs)质粒TEM-329、SHV-262br耐酶抑制剂广谱酶质粒TEM-3061、TRC-12c羧苄青霉素酶质粒PSE-1、CARB-32e头孢菌素酶染色体Cxase2f非金属碳青霉烯酶染色体IMI-1、NMC-AB3金属酶染色体L1C1头孢菌素酶染色体AmpCD2d氯唑西林酶质粒OXA-1,PSE-24青霉素酶染色体Zinc-Lam,最具代表性的是Bush分类，根据酶的功能-水解底物及来源分为1，2，3，4型酶临床上比较常见又耐药性较强的是1-型酶及2be(就是ESBLs)这两种耐药现象是临床上G-治疗的真正挑战。,什么是典型的C型头孢菌素酶的药敏谱？,肠杆菌菌株青霉素类R3代头孢R、氨曲南R舒普深R,4代头孢S亚胺培南S,什么是典型的ESBL的药敏谱？,大肠杆菌菌株、肺炎克雷伯菌株青霉素类R、3代头孢R、氨曲南R、4代头孢R,亚胺培南S舒普深S,76,N,R,2,R,3,SO,3,R,1,C,NH,O,O,Aztronem,氨曲南,超广谱-内酰胺酶（ESBL）又称氧亚氨-内酰胺酶，是指细菌质粒介导的能水解甲氧亚氨基-内酰胺类抗生素（oxyimino-lactams）,77,N,S,S,N,+,NH,3,C,N,C,O,NH,O,O,CH,3,COO,R,cefotaxime(,R=CH,2