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温州医学院听力班毕业论文变应性鼻炎常规免疫治疗和集群免疫治疗的疗效及安全性对比分析学生：XXX 导师：XXX（温州医学院附属第二医院耳鼻咽喉科，温州 325027）摘要 目的 比较常规免疫方案和集群免疫方案用于标准化尘螨变应原治疗持续性过敏性鼻炎的疗效和安全性。 方法 60例中重度持续性螨过敏变应性鼻炎患者，均符合免疫治疗入选标准，以安脱达屋尘螨疫苗行特异性免疫治疗，其中32例患者接受常规免疫治疗，28例患者接受集群免疫治疗，两组均持续治疗1年。通过两组鼻结膜症状与体征总评分评价临床疗效，同时观察局部不良反应和全身不良反应发生率以评价治疗的安全性。结果 集群免疫治疗在6周左右达到维持剂量，剂量累加阶段疗程较常规治疗组缩短60以上，在观察6周后，临床疗效较常规治疗组明显（P0.05)。结论 对中重度持续性螨过敏变应性鼻炎而言，集群免疫治疗是一种快速、有效、安全的治疗方法。关键词 变应性鼻炎；集群免疫治疗；常规免疫治疗；疗效；安全性ABSTRACT OBJECTIVE To compare the efficacy and safety of subcutaneous immunotherapy with Dermatophagoides pteronyssinus standardized extract given in conventional and cluster immunotherapy schedules for persistent allergic rhinitis. METHODS Sixty patients with moderate to severe allergic rhinitis caused by dust mites , in accordance with the immunotherapy inclusion criteria,were allocated to receive conventional immunotherapy schedule (n = 32) or cluster immunotherapy schedule (n = 28), and both groups continued treatment for 1 year. Total scores of Nasal conjunctival symptoms and signs were assessed to evaluate the clinical efficacy, and also the incidence of local and systemic adverse reactions were registered. to evaluate the safety. RESULTS The cluster schedule reduced the time to maintenance dose by more than 60%,and resulted in a more significant improvement than conventional schedule after 6 weeks of observation (P0.05). CONCLUSION The cluster immunotherapy is efficacious and safe to treat patients clinically sensitive to dust mites.Key words Allergic Rhinitis; Cluster immunotherapy; Conventional immunotherapy; Clinical efficacy; Safety变应性鼻炎（Allergic rhinitis,AR）是一种主要由IgE介导的I型变态反应性疾病，其发病率高，是现代社会面临的一个重要健康问题。特异性免疫治疗（Specific immunotherapy，SIT）应用于治疗AR已有近80年的历史，Noon和Freeman最早于1911年应用皮下注射花粉浸出液治疗花粉症，近年来对特异性免疫治疗在AR中的作用机制、安全性、有效性以及在整个疾病发病过程中的重要作用有了进一步的认识，其最主要的优势在于可以明显减轻患者的临床症状，降低对药物的需求，是目前唯一可以通过免疫调节机制改变变应性疾病自然病程的治疗方法1，ARIA(2008)已将特异性免疫治疗列为AR的主要治疗方法之一2,3。变应性疾病治疗疗程分为两个阶段：剂量累加阶段和剂量维持阶段。根据剂量累加阶段的不同，可将免疫治疗分为常规免疫治疗和加速免疫治疗，后者又有集群免疫治疗（cluster immunotherapy）和冲击治疗之分。常规免疫治疗在剂量累加阶段每周注射变应原疫苗1次，需15周左右达到维持剂量；而集群免疫治疗每周就诊1次，每次注射2-3针，注射间隔30min，6周左右即可达到剂量维持阶段。对于常规免疫治疗和集群免疫治疗的疗效和安全性的比较研究，国内外相关研究很少。现将温州医学院附属二院耳鼻咽喉科脱敏诊疗中心2008年8月至2011年3月的60例变应性鼻炎患者分为2组，分别行常规免疫治疗和集群免疫治疗，对其疗效及安全性作一临床对比分析。 1 资料与方法1.1病例资料：患者来自2008年8月至2011年3月温州市附属第二医院耳鼻咽喉科脱敏诊疗中心。参照变应性鼻炎诊断标准4，选择60例对尘螨过敏的变应性鼻炎患者，男46例，女14例，年龄541岁，其中合并哮喘者11例。根据自愿选择治疗方式，以上AR患者分为常规免疫治疗组32例和集群免疫治疗组28例。患者主诉鼻痒、喷嚏和流清涕等症状，皮肤点刺试验（ALK公司）结果显示屋尘螨变应原阳性(+7例、+16例、+37例)，粉尘螨变应原阳性(+8例、+12例、+40例)，其他吸入性过敏原包括春季花粉、秋季花粉、多价霉菌、多价兽毛、多价羽毛及蟑螂均小于“+”。合并哮喘者接受肺功能检测（Micro Lab）最大呼气峰流速均高于预计值的70 %。1.2 标准化尘螨变应原疫苗免疫治疗方案：常规治疗组患者和集群治疗组患者均接受标准化尘螨变应原疫苗治疗（Alutard SQ），疗程分为剂量累加阶段和剂量维持阶段。在剂量累加阶段，常规治疗组初始剂量为20 SQ-U（standardized quality units，标准化计量单位），每周就诊一次，每周注射1次，15周左右达到维持剂量100000SQ-U，保持剂量不变，逐渐延长注射间隔时间至68周左右（表1）；集群治疗组初始剂量为10SQ-U，每周就诊1次，每次注射23针，每次注射间隔 30 min，注射后至少留观30min，并记录注射后的不良反应，6周左右即可达到剂量维持剂量100 000SQ-U，保持剂量不变，逐渐延长注射间隔时间至68周左右（表2）。 表1 常规免疫治疗方案 表2 集群免疫治疗方案 1.3 疗效评估：每次就诊时询问患者鼻结膜症状情况并通过过敏性鼻结膜炎症状评分标准(表3)和体征评分标准记分。总分=症状评分+体征评分。体征评分标准：下鼻甲与鼻底、鼻中隔紧靠，见不到中鼻甲,或中鼻甲粘膜息肉样变、息肉形成，记录为3 分；下鼻甲与鼻中隔(或鼻底) 紧靠，下鼻甲与鼻底(或鼻中隔）之间尚有小缝隙，记录为2 分；下鼻甲轻度肿胀，鼻中隔、中鼻甲尚可见，记录为1分，正常0分；睑及球结膜充血3分，眼内眦和结膜充血2分，眼内眦轻度充血1分，眼内眦无充血0分。疗效评估按1997年海口会议变应性鼻炎疗效评定标准5：改善的百分率为(治疗前总分- 治疗后) /治疗前总分100%，其中51%为显效，21%- 50%为有效，20%为无效。分别在标准化免疫治疗前、治疗满6周、治疗满1年时进行症状、体征评分以评估疗效。表3 鼻结膜症状评分标准0分1分2分3分鼻痒无间断蚁行感，可忍受蚁行感，难忍受打喷嚏无35个/天610个/天11个以上/天流清涕无少量较多大量鼻塞无偶有间歇性或交互性几乎全天张口呼吸眼痒无轻痒可忍偶需揉眼经常揉眼流泪无打喷嚏时流泪介于1和3之间不打喷嚏也流泪耳或腭痒无间断痒可忍受痒难以忍受1.4 安全性评估：患者每次注射后至少留观30分钟，并记录注射后出现的不良反应。根据不良反应发生部位，分为注射部位的局部反应和全身不良反应，局部注射反应包括风团、硬结、瘙痒、红晕、丘疹等；全身不良反应包括全身性荨麻疹、喷嚏、流涕、眼痒红、鼻痒、哮喘、咳嗽、血压下降、休克和意识丧失等。采用欧洲变态反应学与临床免疫学学会推荐的全身不良反应分级系统6评估注射后引起的全身不良反应，即O级：无症状或非特异性症状；I级(轻度)：局部荨麻疹、鼻炎或轻度哮喘(峰流速自基线下降15 min)和(或)中度哮喘(峰流速自基线下降40)；级(重度)：快速发生的全身荨麻疹(40)；级(过敏性休克)：迅速发生的瘙痒、潮红、红斑、全身荨麻疹，喘鸣(血管性水肿)，哮喘发作，低血压等。1.5 统计学分析：应用SPSS11.0统计软件，采用卡方检验进行统计学分析，P0.05）表4 变应性鼻炎患者基本资料项目常规免疫治疗组（n=29）集群免疫治疗组（n=28）病史（年）4(2.58.5)5(1.510)年龄范围（岁）22.0(5.532.5)23.5(8.530)性别（男性/女性）21/822/6哮喘（有/无）4/255/23症状与体征总评分12.7(518.5)12.1(419)注：为中位数（四分位间距）2.1 疗效：常规治疗方案组和集群治疗方案组第1次疗效评估见表5，两组在治疗6周后均有良好效果，而集群治疗组在第6周结束时疗效比常规治疗组更明显（P 0.05）。另绘出鼻结膜症状和体征总评分变化趋势图（见图1）。表5 治疗6周临床有效率比较类型总例数显效有效无效总有效率%常规29128969.0集群281410485.7* 合计5729161278.9注：相对于常规治疗组，* P 0.05）。1年来免疫治疗过程中出现的局部不良反应比较见表8，两种方案的不良反应发生率相近（48.8% vs 44.0%，P0.05）。表7 剂量累加阶段局部不良反应比较分组注射针数（针）不良反应针数（针）不良反应发生率常规集群合计48536484917510828336.1%29.7%33.3% 表8 1年来免疫治疗局部不良反应比较类型注射针数（针）不良反应针数（针）不良反应发生率常规集群合计678616129433127160248.8%44.0%46.5%2.3 全身不良反应：常规免疫治疗组29例患者在1年来进行的678次注射中，出现全身不良反应共9例（31.0）、30次（4.4），其中非特异性症状20次，多数表现为咳嗽，胸闷，10次为I级全身不良反应，多数表现为轻度哮喘。其中在剂量累加阶段共进行注射485次，发生全身不良反应4例(13.8)，21次(4.3)；在剂量维持阶段共进行注射193次，发生全身不良反应5例(24.1)，9次(4.7)。所有不良反应均在注射后30min内发生，非特异性症状未作特殊处理，所有I级全身不良反应经药物治疗（可必特和普米克令舒雾化吸入）后迅速缓解；集群免疫治疗组28例患者在1年来进行的616次注射中，出现全身不良反应共7例（25.0），21次（3.4），其中非特异性症状16次，多数表现为咳嗽，胸闷，5次为I级全身不良反应，多数表现为轻度哮喘。在剂量累加阶段共进行注射364次，发生全身不良反应4例(14.3)，11次(3.0)；在剂量维持阶段共进行注射252次，发生全身不良反应7例(25.0)，10次(4.0)。3 讨 论变应原特异性免疫治疗自1911年问世以来，已在变应性鼻炎治疗体系中占据了重要地位，但在临床实践中的可操作性方面还存在一些问题。2001年由WHO组织专家撰写的工作报告ARIA，, 对变应原特异性免疫治疗定义为逐渐对过敏者增加变应原疫苗量, 以改善患者在随后暴露于相关过敏原时引起的症状，并在总结既往大量基础和临床研究后充分肯定了变应原特异性免疫治疗对过敏性疾病的疗效: 即长期症状减轻、用药减少, 长期降低气道高反应性和迟发反应, 预防新过敏症的发生和疾病的恶化(如鼻炎发展为哮喘)。另外, 尽早开始对因治疗, 不仅可提高疗效, 而且还可抑制炎症的慢性过程导致的不可逆损害7。免疫治疗短期疗效次于药物治疗, 长期治疗优于药物治疗8 , 在美国, 认为免疫治疗对有效的患者是目前唯一具有持久疗效而减少各种用药量的方法9，同时，应尽量使用标准化变应原疫苗10。尘螨是是引起变应性鼻炎和哮喘的主要变应原之一11,12，其螨体本身、卵、皮屑及其排泄产物飘散在空气中均有极强的致敏性，有研究表明13，变应性鼻炎患者中尘螨变应原皮试阳性率可达70%。近5年来，标准化尘螨变应原疫苗开始在我国进入临床应用，以往国内相关免疫治疗的报道，多采用常规剂量时间表，而集群治疗方案方面的论文很少14。尘螨主要分为屋尘螨和粉尘螨两种，已有研究证实我国粉尘螨主要抗原Der f和Derf的cDNA序列分析与与Genebank 上已公布的序列高度同源，且生物学特性基本一致15,16。这提示在世界范围内尘螨的抗原性变化不大，欧洲标准化螨变应原疫苗可用于治疗我国螨过敏症患者。本研究两组患者经变应原皮肤点刺试验（阿罗格公司）结果均显示屋尘螨阳性或粉尘螨阳性+，使用目前标准化尘螨变应原疫苗（Alutard SQ）治疗变应性持续性鼻炎，并进行常规方案和集群方案在疗效和安全性方面的对比研究。Malling强调17，只有当症状评分减少30时，才说明免疫治疗的疗效具有临床意义，以此标准判断两组共57例变应性鼻炎免疫治疗1年的疗效，有效率为77，这与Chang18等报道变应性鼻炎免疫治疗的疗效为75. 0%相接近。两组所有患者主要以螨变应原为致敏原，包括屋尘螨和粉尘螨，由于二者的变应原性相近，绝大多数患者对二者同时致敏，这是治疗效果较好的原因之一。60例患者中失访的3例均来自常规治疗，经电话回访，2例是由于学业紧张而中断治疗，另1例联系不上，原因不明。集群免疫治疗减少了患者就诊次数，缩短了剂量累加阶段时间60以上，增加了治疗的依从性，本组所有病例均顺利进入剂量维持阶段治疗。两组在治疗后6周均有良好效果，但集群治疗组在第6周结束时疗效比常规治疗组更明显，说明集群治疗早期的效果更明显，起效更早。本研究结果显示，集群方案治疗1年后的总有效率稍低于治疗后6周的总有效率，从临床经验我们知道, 很多患者在治疗初期具有很好的疗效, 但随着注射次数增多, 效果反而有所减退, 具体机制目前还不清楚。但治疗一年后的效果还是令人满意，总的有效率与常规治疗组相近，WHO推荐免疫治疗至少维持3年, 目前我们观察治疗一年的疗效,，但从数据上提示集群方案和常规方案的疗效从长远来看，是一致的，尚有待进一步观察免疫治疗。 免疫治疗过程中可能出现局部或全身不良反应与患者对变应原的敏感性、疫苗的剂量，注射的时机和方式、患者的病情、以及疫苗是否应用延迟吸收载体等诸多因素相关6,19。在对57例患者1年的观察统计后，发现局部不良反应发生率较高，两组患者在剂量累加阶段发生局部不良反应发生率分别达到了36.1%与29.7%，在1年的治疗后，两组的发生率更是提高到48.8%与44.4%，提示剂量维持阶段可能更容易发生局部不良反应，国内的相关研究20表明标准化尘螨变应原疫苗（Alutard SQ）治疗变应性持续性鼻炎，局部不良反应多数在4 000 SQ- U以上发生,这也证实了免疫治疗过程中局部不良反应与疫苗剂量的相关性。但所有发生的局部不良反应，均未作特殊处理，能自行消退，故从这个角度比较常规方案和集群方案的安全性，意义不大。在本次研究过程中未碰到严重的局部不良反应，若碰到应通过冷敷、服用抗组胺药及分双臂注射可以减轻局部反应, 使患者都能坚持脱敏疗程。根据以往的研究14，集群免疫治疗全身不良反应发生率大约占患者总数的5.9和注射针数的0.75，但本研究发现，免疫治疗后1年，常规治疗组全身不良反应发生率占患者总数的31.0和注射针数的4.4，集群治疗组占患者总数的25.0和注射针数的3.4，集群组的1年来特异性免疫治疗过程中全身不良反应发生率与常规组相近。在本研究重点关注的剂量累加阶段，常规组在剂量累加阶段发生全身不良反应4例(13.8)，21次(4.3)；而集群组在剂量累加阶段发生全身不良反应4例(14.3)，11次(3.0)，发生率亦与常规组相近。根据欧洲变态反应学与临床免疫学学会推荐的全身不良反应分级系统，集群组与常规组在一年特异性免疫治疗过程中所有出现的全身不良反应均为0级和1级，0级全身不良反应症状轻微，多表现为咳嗽，胸闷，咽部不适等非特异症状，仅需临床观察就能自行缓解；1级全身不良反应经药物治疗（可必特和普米克令舒雾化吸入）后能迅速缓解，这表明集群免疫方案治疗AR是安全的。Tabar21等的双盲研究对比了常规免疫治疗和集群免疫治疗的安全性，也证实了二者无显著性差异。免疫治疗过程中可能出现的局部或全身不良反应，严重时可危及生命。因此，变应原特异性免疫治疗必须在具备抢救设施的医疗机构中，由具备专科知识的医务人员开展。综上所述变应性鼻炎集群免疫治疗的安全性是有充分保障的。 本研究表明，对于螨过敏引起的变应性鼻炎患者，标准化常规疫苗免疫治疗和集群免疫治疗，在治疗的早期阶段，集群免疫治疗组的有效率高于常规免疫治疗组，但从长远来看，疗效并无明显差异，二者在局部和全身不良反应发生率上亦无明显差异。综上所述，对中重度持续性变应性鼻炎而言，集群免疫治疗是一种快速、有效、安全的治疗方法。参考文献1 Passalacqua G, Durham SR. 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