（有机化学专业论文）催化醛的不对称硅腈化反应研究(1).pdf

催化醛的不对称硅腈化反应研究 有机化学专业 研究生：刘艳玲指导老师：冯小明 本文从不同的氨基酸、手性或者非手性二胺以及手性氨基醇出发合成 了1 7 个新型的手性氮杂配体，并将它们与t i ( ) 形成络合物用于醛的不 对称硅腈化反应研究。 首先，作者选取苯甲醛为标准底物，详细研究了影响苯甲醛不对称硅 腈化反应对映选择性的各种因素，如：手性配体结构，配体与金属比例， 反应溶剂，底物浓度，添加剂及其用量，催化剂用量以及反应温度等，优 化出适合本体系的最佳反应条件。在0 ，二氯甲烷为溶剂，底物浓度= 0 2 5 m ，催化剂用量为1 5t 0 0 1 8 3 d t i ( o 田r ) 4 ( 1 ：2 ) ( 原位制备) ，对硝 基苯甲酸为添加剂，8 3 d 与添加剂的摩尔比为2 ：1 条件下，催化t m s c n 与苯甲醛的不对称加成反应，以8 8 e e 得到苯甲醛的腈醇硅醚。 接着，作者在最佳反应条件下研究了一系列芳香醛，脂肪醛，稠环醛， 杂环醛以及a ，b 一不饱和醛( 共计1 8 种醛) 的不对称硅腈化反应，得 到了2 4 9 8 的产率和1 7 9 2 e e 。 作者还发现该催化体系存在负的非线性效应。 关键词：c 对称的手性四氮杂配体，不对称催化，醛，硅腈化反应， 对映选择性，豇( o 伊r ) 4 s t u d i e so nt h e a s y m m e t r i cc y a n o s i l y l a t i o no f a l d e h y d e o r g a n i cc h e m i s t r y n a m e ：y a n l i n gl i u d i r e c t o r ：p r o f x i a o m i n gf e n g s e v e n t e e nc h i r a la z al i g a n d sd e r i v e df r o md i f f e r e n tr e a d i l ya v a i l a b l e8 2 n i n o a c i d s ，d i a m i n e sa n da m i n oa l c o h o l sw c l es y n t h e s i z e d t h ec o m p l e x e sp r e p a r e d i ns i t uf r o mt h e s el i g a n d sa n dt i ( o i p r ) 4w e r ea p p l i e dt oc a t a l y z e a s y m m e t r i c a d d i t i o no f t r i m e t h y l s i l y l c y a n i d et oa l d e h y d e s f i r s t , w i t hb e n z a l d e h y d ea sas t a n d a r ds u b s t r a t e ，w ei n v e s t i g a t e ds e v e r a l f a c t o r si nd e t a i lt h a ta f f e c tt h ee n a t i o s e l e c t i v i t yo ft h er e a c t i o n , s u c ha st h e s t l a l c t u r eo f t h el i g a n d s , c e n t r a lm e t a l ，m o l a rr a t i oo f c l l i r a ll i g a n d st ot i ( 0 - 印0 4 , s o l v e n t , c o n c e n t r a t i o no fs u b s t r a t e s ，a d d i t i v e ，t h ea m o u n to fa d d i t i v e ，d i f f e r e n t a m o u n to fc a t a l y s t , r e a c t i o nt e m p e r a t u r ea n ds oo i lt h e nw eg o tt h eo p t i m i z e d r e a c t i o nc o n d i t i o n s ：0 。c o n c e n t r a t i o no fb e n z a l d e h y d e = 0 2 5 mi n c h 2 c 1 2 , 1 5m 0 1 8 3 d t i ( o - i p r ) 4 ( 1 ：2 ) ( i ns i t u ) ，i n t h e p r e s e n c e o f p - n i t r o b e n z i ca c i d ( t h em o l a r r a t i oo f a d d i t i v et o8 3 di s1 ：2 ) u n d e rt h eo p t i m a l c o n d i t i o n s ，b e n z a l d e h y d ew a sc o n v e n e d t ot h ec o r r e s p o n d i n gp r o d u c t , 2 - h y d r o x y - 2 一p h e n y l a e e t o n i t r i l ew i t h8 8 t h e n , t h ea s y m m e t r i ca d d i t i o no fi r i m e t h y l s i l y lc y a n i d et o ar a n g eo f d i f f e r e n ta r o m a t i c , a l i p h a t i c ，h e t e r o e y l i ca l d e h y d e sw e r ei n v e s t i g a t e du n d e rt h e o p t i m a lc o n d i t i o n s 1 1 l ec o r r e s p o n d i n gp r o d u c t sw e r eo b t a i n e di n2 4 9 8 y i e l d sa n d1 7 9 2 “ t h ea u t h o rf o u n dt h a tan e g a t i v en o n l i n e a re f f e c tb e t w e e nt h ee eo ft h e l i g a n da n dt h ee eo f t h ep r o d u c tw e r eo b s e r v e di nt h i ss y s t e m k e y w o r d s ：c h i r a l t e t r a , a z a l i g a n d ，a s y m m e t r i cc a t a l y s i s ，a l d e h y d e s ， c y a n o s i l y l t i o n ，e n a n t i o s e l e c t i v i t y , o r g a n o t i t a n i u m 第一章文献综述 第一章催化醛的不对称硅腈化反应研究进展 1 1 引言 手性是自然界最基本，也是最重要的属性之一。它广泛存在于物理和化学的 观察事实中，并伴随着、甚至可能影响着生命演化的整们立程。手性问题已经成 为目前科学研究的热点问题之一l 。 费们周围的世界是手性的，构成生命体系生物大分子的重要构件仅是以种 对映肜态存在。具有生物活性的手性化合物，例如药物，与它的受体部位以手性 的方式相互作用。因此，药物的两个对映体以不同的方式参与作用并导致不同的 效果就不足为奇了。个有趣的例子是用于治疗帕金森病的厶多巴( d o p a ) i ( f i g u r e1 ) 。由于i 不能跨越“血脑屏障”进入作用部位，活性药物形态是由i 通过体内多巴脱羧酶的脱羧作用形成的。而多巴脱羧酶是专性的，只对i 的 ( ) - 对映体发生脱羧作用。因此，必须服用纯的( ) 1 ，否则，“) i 不能被 人体酶代谢，危险地积聚在身体内。 i f i g u r e l 不同构型的手性药物表现出不同药理活性，还可以用上世纪6 0 年代发生在 欧洲的一个悲剧来说明：作为镇静剂和止吐药用的“反应停”沙利度胺 ( t h a l i d o m i d e ) 以外消旋体直接使用，不幸的是，有些服用过这种药的孕妇产下 了畸形婴儿。1 9 6 5 年科学家们发现( 2 j 反应停具有镇静作用，而 异构体 却有致畸作用以上两个例子说明获得光学纯化合物的必要性和重要性。 总之，自从发现了不同构型的对映异构体在生物功自上的巨大差异后，大大 提高了手性化合物在医药、农药及材料领域的研究价值。手性药物及其中间体的 四川大学硕士学位论文 巨大市场潜力，更加推动了化学工作者对光学纯化合物的制备及其独特功能的研 究2 。 当前制备光学纯活性物质的方法大概有：( 1 ) 天然产物提取法；( 2 ) 酶转化 法；( 3 ) 消旋化合物拆分法；( 4 ) 不对称合成法。2 0 世纪8 0 年代以后，不对称 合成法取得了快速的发展，而手陆配体加速的催化不对称反应成为最具有挑战性 的研究领域之一3 。 1 2 催化醛的不对称硅腈化反应 不对称合成已经成为当今有机合成化学的前沿领域，作为不对称合成反应 之一的不对称硅腈化反应是近二十几年才发展起来的1 瞧反应，目前，已经成为 广大有机化学家宽相研究的目标4 。该反应是用来合成手性腈醇的一种非常有效 的方法。手性腈醇是一类具有广泛用途的有机合成中间体，它的两个官能团经过 多步转化，可以合成一系列光学纯的手性化合物，如确基酸5 ，伽羟基醛6 ，洳 羟基酮卯，魄基胺砸郇，静氨基酸9 ，硝圣基酯t o , 硝圣基腈“等( s c h e r a c l ) 。 卫圈一辩 j 1 1 ) r m g b r 、 1 2 ) h 3 0 + t x 叫心x r 粼也 同时，腈醇也是合成许多药物的起始原料，如心血管扩张药物2 1 2 。另外， 腈醇还是一些天然产物和农药的重要组成片断，例如，糖苷杏仁营3 1 3 和杀蜊 杀灭菊酯4 1 4 ( f i g u r e2 ) 等。 因此，研究和发展合成光学活性腈醇的新方法是项既有理论意义又有应用 2 第一章文献综述 前景的工作，近二十年来关于这方面的研究取得了非常重要的进展。不对称合成 腈醇的方法很多，主要包括生物和化学两种方法。生物方法主要是酶催化醛与 h c n 或者k ( 瑚反应合成腈醇。化学方法主要包括肽和手性试剂催化醛的不对称 腈化反应。 h 呱饕7 0 h n - o 。- 盯p h h hf n 2 茹冬p o- 。囝1 一 陶i m 2 酌蚪砖3 3 4 8 o 篙 ， f 。、r 。 如。 矽以 四川大学硕士学位论文 酶催化醛与h c n 反应是目前比较成熟的制备光学活性腈醇的方法1 5 , 不但 产率和对映选择性高，而且可以规模制备，对一些药物分子的合成育一定的应用 前景。例如， 卜( 手f r o n t a l i n5 1 6 和n - a c e t y l - l - d a t n = 1 0 s a m i n e6 1 7 是通过酶催化过程 制备的。很多全合成中问体是通过化学催化腈化的方法了合成的，如 ( - ) - t e m b a m i d e7 ，( - ) - a e g e l l n e8 和( - y d e n o p a m i n e9 是通过肽催化过程合成的 f f i g m3 ) “；e p o t h i l o n e s l 0 ，1 1 ”以及用来治疗癌症的中间体( 2 0 s ) - c a m p t o t h e c - m 1 2 ”( f i g u r e4 ) 则是由手性试剂催化合成的。 到目前为止，催化醛的不对称腈化反应从另个角度又可大致分为无金属参 与和金属参与催化两大类，而无金属参与催化的主要是酶，肽以及小分子催化等， 但是已经报道的大部分工作都是由金属络合物，特别是由手性钛络合物催化的反 应。下面本文将对这两大类方法合成腈醇的进展作综述，重点将介绍以三甲基 硅腈( 1 m s c n ) 作为腈源，金属参与催化醛的不对称硅腈化反应研究进展。 1 2 i 无金属参与的催化反应进展 1 2 。1 1 ( r 固j 嘞n i 埘】a 催化 从自然界提取出来的苦杏仁酶能够固载到高分子聚合体以及其他载体上，从 而催化醛的月青化反应得到高选择性的腈醇4 d , 2 1 。般而言，( r ) - o x , y n i t r t t a s e 催化 得至l j ( r ) - c y a n o h y d r i n ( s c h e m e2 ) 。自然界存在的大多数都是( r ) - e m n d o m e r , 而且 ( r y o x